5-羥色胺受體對(duì)阿爾茨海默病的意義及相關(guān)藥物研發(fā)進(jìn)展

孫海濤， 巨淑慧， 莊建華， 李 澎， 馬天君， 毛 蕾， 趙忠新， 尹 又*

1. 海軍軍醫(yī)大學(xué)，上海 200433 2. 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200003

5-羥色胺受體對(duì)阿爾茨海默病的意義及相關(guān)藥物研發(fā)進(jìn)展

孫海濤1， 巨淑慧1， 莊建華2， 李 澎2， 馬天君2， 毛 蕾2， 趙忠新2， 尹 又2*

1. 海軍軍醫(yī)大學(xué)，上海 200433 2. 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200003

阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是最常見(jiàn)的癡呆類(lèi)型之一。5-羥色胺(5-HT)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路在A(yíng)D發(fā)病過(guò)程中扮演著重要的角色，可通過(guò)調(diào)節(jié)膽堿能和谷氨酸能神經(jīng)傳遞，改變認(rèn)知能力，調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶功能。AD患者常伴發(fā)抑郁、淡漠等情緒問(wèn)題和無(wú)節(jié)制飲食等臨床表現(xiàn)，上述癥狀均與5-HT受體介導(dǎo)的功能有關(guān)。增強(qiáng)5-HT受體介導(dǎo)的信號(hào)通路及研發(fā)增加突觸間5-HT濃度的藥物，已作為新的延緩AD疾病進(jìn)展的治療策略。本文以5-HT轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為目標(biāo)的AD治療策略作一綜述。

5-HT；受體；阿爾茨海默病；藥物

阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的不可逆性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。全球每3 s新發(fā)1例癡呆患者，2050年患病人數(shù)將增至1.3億[1]，而任何能夠延緩AD疾病5年發(fā)生的藥物至少可減少43%的患者[2]。目前美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的AchEI、NMDA受體拮抗劑僅延緩AD進(jìn)展，而近期針對(duì)Aβ蛋白相關(guān)病理改變的免疫制劑均宣告失敗。因此，以5-羥色胺(5-HT)、Tau、γ-分泌酶抑制劑β為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)再次成為研究熱點(diǎn)。目前，越來(lái)越多的證據(jù)表明，5-HT受體，特別是5-HT1A、5-HT4和5-HT6受體，與Aβ蛋白形成關(guān)系密切[3-5]。本文就5-HT受體與AD的關(guān)系及各5-HT受體作為靶點(diǎn)藥物的研發(fā)進(jìn)展作一綜述。

1 5-HT受體與AD

5-HT受體至少包含14種亞型(表1)，除5-HT3A/B受體為陽(yáng)離子門(mén)控通道外，其余受體均與不同的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)偶聯(lián)，分別為Gαi/o(5-HT1A～F和5-HT5A/B受體)、Gαq/11(5-HT2A-C受體)、Gαs(5-HT4、5-HT6、5-HT7受體)。大多數(shù)5-HT受體位于突觸后膜，5-HT1B/D受體位于突觸前膜，5-HT1A受體在突觸前/后膜均有分布[2]。分布在突觸間隙的5-HT受體是記憶形成過(guò)程的下游信號(hào)基礎(chǔ)，該類(lèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路產(chǎn)物(蛋白質(zhì)或mRNA)表達(dá)與記憶形成過(guò)程的信息傳遞密切相關(guān)，特別是海馬區(qū)和新皮質(zhì)的記憶環(huán)路。AD患者的主要改變?cè)谟谡J(rèn)知功能的下降，主要表現(xiàn)為記憶功能的逐漸喪失[6]。從記憶形成的基本環(huán)節(jié)分析，AD的發(fā)生與海馬、皮質(zhì)區(qū)的各類(lèi)5-HT受體緊密相關(guān)，特別是5-HT1A、5-HT4和5-HT6受體數(shù)量、親和力改變?cè)贏(yíng)D的病理改變中有重要意義。有研究報(bào)道，5-HT1A受體參與海馬區(qū)記憶形成重要環(huán)節(jié)，可影響學(xué)習(xí)和認(rèn)知功能的改變[2,5]；5-HT4受體介導(dǎo)海馬突觸間信息傳遞過(guò)程[5]，調(diào)節(jié)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。AD的發(fā)生與不同記憶形成區(qū)域、不同亞型5-HT受體數(shù)量或親和力改變緊密相關(guān)。

表1 5-HT受體各亞型的分布及功能作用

2 5-HT受體及其相關(guān)藥物研發(fā)進(jìn)展

5-HT信號(hào)通路激活有益于A(yíng)D癥狀的改善，但由哪些亞型發(fā)揮作用還有待研究。目前，市面上超過(guò)30%的藥物以GPCRs為靶點(diǎn)，部分藥物以5-HT受體為靶點(diǎn)。部分5-HT受體偶聯(lián)GPCRs可調(diào)節(jié)淀粉樣前體蛋白(APP)的分解過(guò)程，包括5-HT2A、5-HT2C、5-HT4受體。5-HT4受體可介導(dǎo)APP非淀粉樣蛋白源性分解，減少Aβ40/42蛋白分泌，增加sAPPα含量[7]。而抑制5-HT6受體的活力有助于A(yíng)D的改善，提高認(rèn)知水平。以下將從5-HT1A、5-HT4、5-HT6、5-HT再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體、多位點(diǎn)靶向治療等5個(gè)方面進(jìn)行介紹。

2.1 5-HT1A受體及其藥物研究 研究[8]表明，AD患者的記憶下降與海馬、顳葉和額葉的5-HT1A受體數(shù)量下降有關(guān)；但是不論海馬區(qū)突觸后5-HT1A受體上調(diào)或下調(diào)，清晰記憶都會(huì)受損；5-HT水平下降引起5-HT1A受體密度增加與認(rèn)知功能下降相關(guān)聯(lián)。健康人群中5-HT1A受體數(shù)量在人腦中處于波動(dòng)狀態(tài)，在不同的記憶任務(wù)中變化不同。模型研究顯示，缺乏5-HT1A受體會(huì)出現(xiàn)海馬區(qū)記憶功能受損。上述觀(guān)點(diǎn)提示，不同腦區(qū)的5-HT1A受體上調(diào)、下調(diào)或“靜默”參與記憶形成，影響認(rèn)知功能的改變。因此，5-HT1A受體可能作為認(rèn)知功能障礙新的治療靶點(diǎn)。

調(diào)節(jié)5-HT1A受體可提高癡呆患者的認(rèn)知能力。采用5-HT1A受體拮抗劑可治療AD患者的認(rèn)知缺陷[6]，這可能與降低5-HT的抑制作用，促進(jìn)谷氨酸能和膽堿能神經(jīng)傳遞有關(guān)。但是，迄今為止還沒(méi)有5-HT1A受體拮抗劑應(yīng)用于臨床治療。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，5-HT1A受體拮抗劑Lecozotan(SRR-333)可以提高動(dòng)物的記憶和認(rèn)知能力；在人體研究中，顯示單劑量5 mg Lecozotan可最大限度結(jié)合人腦中的5-HT1A受體。但是，AD患者使用該藥后會(huì)出現(xiàn)感覺(jué)異常、眩暈和視覺(jué)障礙等，Lecozotan的臨床二期試驗(yàn)失敗可能與其不良反應(yīng)有關(guān)[1]。5-HT1A受體部分激活劑坦度螺酮(Tandospirone)和丁螺環(huán)酮(Buspirone)對(duì)于癡呆的精神行為癥狀治療有效[8-10]，而以Tandospirone作為添加藥物配合哌羅匹隆可增強(qiáng)精神分裂癥患者的陳述記憶。Brexpiprazole作為一種5-HT1A受體部分激活劑，具備5-HT和多巴胺活性，可改善認(rèn)知缺陷[10]。5-HT1A/7雙受體激活劑8-OH-DPAT也可提高記憶功能[11]。關(guān)于5-HT1A受體拮抗劑/興奮劑的藥理作用、藥代動(dòng)力學(xué)研究、安全性、耐受性研究以及臨床試驗(yàn)都還有待于進(jìn)一步研究。5-HT1A受體藥物與作用詳見(jiàn)表2。

表2 5-HT1A受體藥物與作用

2.2 5-HT4受體及其藥物研究 5-HT4受體是G蛋白偶聯(lián)的跨膜蛋白，主要分布于邊緣系統(tǒng)，如海馬區(qū)、額葉等與學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的腦區(qū)，尤其是海馬區(qū)的突觸后膜[12]。5-HT4受體在記憶與學(xué)習(xí)過(guò)程中有非常重要的地位，5-HT4受體可刺激海馬區(qū)表達(dá)學(xué)習(xí)行為相關(guān)性蛋白的表達(dá)，如BDNF、AKT、CREB。激活5-HT4受體可降低CA1區(qū)錐體細(xì)胞的后超極化電流，從而增加神經(jīng)元興奮性。此外，5-HT4受體關(guān)聯(lián)的非受體型酪氨酸激酶Src的磷酸化作用可活化胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)，參與海馬區(qū)突觸可塑性調(diào)節(jié)，特別是長(zhǎng)時(shí)程突觸減弱(LTD)的調(diào)節(jié)。

5-HT4受體的缺失可能導(dǎo)致膽堿能系統(tǒng)出現(xiàn)適應(yīng)性改變，這一改變使長(zhǎng)期記憶低于基線(xiàn)水平。即使僅有5-HT4受體的缺失也會(huì)加重記憶損害[10]。這可能是使用AchEI類(lèi)藥物只能緩解癥狀的原因所在。不論是在體內(nèi)還是體外試驗(yàn)，刺激5-HT4受體都可以激活非淀粉樣蛋白通路產(chǎn)生sAPP，同時(shí)可以抑制胞外Aβ的沉積并增加神經(jīng)元存活率[13]。但是關(guān)于5-HT4受體與sAPP之間關(guān)系還需要更進(jìn)一步闡明，如5-HT4配體對(duì)于記憶的潛在效應(yīng)是否是因?yàn)榻档土薃β聚積還是通過(guò)其他方式影響記憶功能。

目前，臨床上已開(kāi)展多項(xiàng)針對(duì)5-HT4受體激動(dòng)劑的AD藥物試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PRX-3140可以促進(jìn)認(rèn)知和記憶功能，減緩AD患者的發(fā)病進(jìn)程[1]；cisapride和Tegaserod則由于嚴(yán)重的心血管不良反應(yīng)已被終止臨床試驗(yàn)；而高度選擇性受體激動(dòng)劑prucalopride因不增加患者QT間期，有可能成為新的治療藥物[14]。一期臨床試驗(yàn)證明，部分受體激活劑PF-04995274可提高認(rèn)知節(jié)點(diǎn)[1]；RQ-9已經(jīng)通過(guò)臨床一期試驗(yàn)，結(jié)果表明該分子可以改善認(rèn)知功能[1]。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[10]表明，SL65.0155可增強(qiáng)記憶功能，加強(qiáng)突觸生長(zhǎng)。上述結(jié)果表明，5-HT4受體是AD治療非常有前景的一個(gè)靶向分子。5-HT4受體藥物與作用詳見(jiàn)表3。

表3 5-HT4受體藥物與作用

2.3 5-HT6受體及其藥物研究 5-HT6受體屬于5-HT能受體超家族，分布于介導(dǎo)認(rèn)知的海馬區(qū)、皮質(zhì)、紋狀體[15]，與情感紊亂、認(rèn)知障礙都有關(guān)聯(lián)[2]。AD發(fā)病過(guò)程中伴有5-HT6受體和信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的改變，但5-HT6受體在A(yíng)D發(fā)病機(jī)制中的地位還不明確，雖然選擇性5-HT6受體拮抗劑idalopirdine已應(yīng)用于中度AD患者，但是實(shí)際效果還需進(jìn)一步觀(guān)察。

經(jīng)莨菪堿處理的大鼠，海馬CA3區(qū)5-HT6受體顯著增加；選擇性5-HT6受體拮抗劑SB-399885可促進(jìn)記憶鞏固、降低15個(gè)腦區(qū)5-HT6受體表達(dá)以及促進(jìn)伏隔核、尾狀核和紋狀體的5-HT6受體數(shù)量上調(diào)/下調(diào)；SB-258585作用類(lèi)似[1]。SB-271046用于阻斷5-HT6受體評(píng)估大鼠認(rèn)知功能和工作記憶[2]。

選擇性5-HT6受體興奮劑WAY-18117可損傷社會(huì)認(rèn)知記憶功能；EMD 386088損害記憶鞏固和短期記憶但對(duì)長(zhǎng)期記憶沒(méi)有影響[11]。而5-HT6受體拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)非空間認(rèn)知記憶和工作記憶鞏固的缺陷[2]。在A(yíng)D的藥物治療研究方面，一些5-HT6受體拮抗劑已經(jīng)成功開(kāi)展一期臨床實(shí)驗(yàn)，甚至是二期/三期臨床試驗(yàn)。SB-742457已經(jīng)在輕中度AD患者人群中完成4項(xiàng)二期試驗(yàn)，包括劑量范圍試驗(yàn)及SB-742457和多奈哌齊聯(lián)合使用的探索性研究[1]。結(jié)果顯示，SB-742457能夠中度提高輕中度AD患者認(rèn)知記憶功能。Lu-AE-58054(SGS-518)或Idalopirdine聯(lián)合多奈哌齊的療效[1,10-11]均優(yōu)于單一使用多奈哌齊[14]。而其他的5-HT6受體拮抗劑PF-05212377/SAM-760，SUVN-502、AVN-322、PRX-07034等尚處于不同時(shí)期臨床試驗(yàn)階段。此外，丹吡芙蓉(dimebolin)在二期試驗(yàn)中表現(xiàn)出非常好的結(jié)果，但在三期試驗(yàn)中無(wú)預(yù)期效果。非活化劑量的5-HT6受體興奮劑E-6801可協(xié)同提高非活性劑量的多奈哌齊效果[1]。關(guān)于5-HT6受體的藥物研究仍需進(jìn)一步展開(kāi)。5-HT6受體藥物與作用具體見(jiàn)表4。

表4 5-HT6受體藥物與作用

2.4 5-HT再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體及其藥物研究 AD患者不僅有認(rèn)知功能損害，還伴有情緒功能的紊亂，5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)氟西汀和AchEI類(lèi)藥物卡巴拉汀聯(lián)合使用極大改善了患者的日常活動(dòng)和整體功能。短效SSRIs可減少AD大鼠模型中Aβ蛋白的產(chǎn)生；而長(zhǎng)效SSRIs也可降低APP/PS1大鼠的Aβ蛋白。人體研究中，長(zhǎng)效SSRIs舍曲林也可降低Aβ蛋白的產(chǎn)生及其健康人群腦脊液中的濃度[14]。在未來(lái)的AD治療中，SSRIs的作用在臨床試驗(yàn)會(huì)得到更多的關(guān)注。

2.5 多位點(diǎn)靶向治療 聯(lián)合5-HT受體調(diào)節(jié)和抑制乙酰膽堿降解的多位點(diǎn)靶向治療策略應(yīng)用于A(yíng)D可能是未來(lái)有意義的研究方向。Donecopride是結(jié)合了5-HT4受體興奮作用和膽堿酯酶抑制作用的新式分子，通過(guò)抑制膽堿酯酶的催化位點(diǎn)(CAS)抑制乙酰膽堿降解，活化5-HT4受體促進(jìn)乙酰膽堿的釋放從而保留膽堿能效應(yīng)。而且Donecopride可通過(guò)阻斷AchE的外周陰離子位點(diǎn)(PAS)抑制Aβ蛋白的聚積，活化5-HT4受體促進(jìn)sAPP的生成，從而減緩AD的發(fā)展進(jìn)程。Donecopride在多個(gè)位點(diǎn)具有多種效應(yīng)，減少了藥物相互作用，減少治療劑量以及并發(fā)癥[11]。但是臨床前隨訪(fǎng)調(diào)查需要確認(rèn)Donecopride同時(shí)作用于2個(gè)位點(diǎn)產(chǎn)生的治療作用是否優(yōu)于同時(shí)服用分別針對(duì)2個(gè)靶點(diǎn)藥物組合。以5-HT4受體和5-HT6受體為靶點(diǎn)的MTDLs治療策略也在研發(fā)之中。

3 5-HT受體波動(dòng)的病理意義及SSRIs類(lèi)藥物應(yīng)用前景

不同亞型的5-HT受體的波動(dòng)是促進(jìn)AD病情演變的重要因素。Cavallaro[16]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，記憶訓(xùn)練的開(kāi)展可以明顯改變部分亞型5-HT受體(Htr2c、Htr3a和Htr6)的表達(dá)水平，這種分子水平的改變具有時(shí)效性[16]。換言之，5-HT受體參與記憶訓(xùn)練導(dǎo)致的記憶編碼，隨著記憶訓(xùn)練的結(jié)束，局部5-HT受體的表達(dá)水平也會(huì)恢復(fù)基線(xiàn)水平。如果進(jìn)行長(zhǎng)期的記憶訓(xùn)練，可以保持局部5-HT受體高水平表達(dá)狀態(tài)。而Haahr等[17]開(kāi)展的研究表明，5-HT4受體參與人類(lèi)記憶編碼與強(qiáng)化的過(guò)程，并提出海馬區(qū)越低水平的5-HT4受體代表了越完善的事件記憶功能。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)記憶功能的變化與受體水平波動(dòng)相互影響。隨著記憶訓(xùn)練的開(kāi)展，大鼠記憶功能的改變伴隨著5-HT4受體表達(dá)的上調(diào)；而改變刺激受體也能夠促進(jìn)記憶功能的改善[17]。盡管Lai[18]提出位于A(yíng)D患者額葉顳葉的5-HT4受體的親和力及表達(dá)水平在病程進(jìn)展中不發(fā)生變化，但是并未提及其他類(lèi)型受體的改變，也并未提及其他腦區(qū)的受體改變。5-HT受體時(shí)空分布規(guī)律與AD的病情進(jìn)展存在密切聯(lián)系；同時(shí)通過(guò)外部干預(yù)方式影響記憶功能可以調(diào)節(jié)5-HT受體水平，進(jìn)一步延緩AD病情轉(zhuǎn)變。因此，明確5-HT受體時(shí)空分布及其上游調(diào)控信號(hào)以及下游調(diào)控通路對(duì)于控制AD病情發(fā)展具有重要意義。盡管已有報(bào)道提出5-HT受體可以直接調(diào)節(jié)膽堿能、谷氨酸能神經(jīng)信號(hào)傳遞，間接控制AD病情發(fā)展，但是該結(jié)論還需要進(jìn)一步的研究支持[6]。另一方面，5-HT受體表達(dá)水平直接影響AD的病情進(jìn)展。長(zhǎng)期應(yīng)用5-HT4受體激活劑可以直接減少AD模型大鼠，特別是海馬區(qū)Aβ蛋白以及神經(jīng)纖維結(jié)的形成。5-HT受體也可以間接通過(guò)激活改變M1受體介導(dǎo)的信號(hào)通路，進(jìn)而減少Aβ蛋白沉積[13,15]。值得思考的是，5-HT受體介導(dǎo)的直接還是間接作用對(duì)于減少Aβ蛋白更有意義以及5-HT受體激活劑/拮抗劑在人體是否可以產(chǎn)生與AD模型大鼠相同的結(jié)果，不同5-HT受體偶聯(lián)的信號(hào)通路產(chǎn)生對(duì)于A(yíng)D患者的認(rèn)知功能下降有何作用[11]。盡管針對(duì)5-HT受體為靶點(diǎn)的臨床藥物研究并沒(méi)有完全展開(kāi)，但從現(xiàn)有的相關(guān)藥物試驗(yàn)以及針對(duì)AD患者焦慮、抑郁等情緒改變采用SSRIs治療的結(jié)果來(lái)看，SSRIs減少人Aβ蛋白為治療策略的臨床試驗(yàn)具有較好的研究前景。該試驗(yàn)安全性高，耐受程度高，可以開(kāi)展長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究，有助于進(jìn)一步明確5-HT受體對(duì)AD意義以及其治療價(jià)值。

4 小結(jié)及展望

綜上所述，AD的發(fā)生與5-HT受體存在廣泛的聯(lián)系。特別是以5-HT1A、5-HT4和5-HT6受體為靶點(diǎn)的治療藥物正逐漸受到關(guān)注。在A(yíng)chEI、NMDA受體拮抗劑基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用以5-HT受體為靶點(diǎn)的治療策略有可能成為未來(lái)的研究熱點(diǎn)。既往AD藥物研發(fā)失敗的經(jīng)驗(yàn)表明，對(duì)已表現(xiàn)臨床癥狀的輕中度、甚至重度AD患者進(jìn)行干預(yù)，即使有效改善部分病理改變，仍不能獲得顯著的臨床獲益，提示失敗原因可能為干預(yù)時(shí)機(jī)過(guò)晚，或因缺乏明確的生物學(xué)標(biāo)志物而存在診斷的不準(zhǔn)確性等。因此，在未來(lái)的研究中，要聚焦以生物標(biāo)志物為診斷導(dǎo)向的Preclinical AD(臨床前AD)、更早期遺忘型輕度認(rèn)知障礙(aMCI)的干預(yù)?？傊?，雖然AD藥物研發(fā)目前進(jìn)入困惑與低谷期，但包含5-HT受體靶點(diǎn)的多靶點(diǎn)聯(lián)合治療極有可能成為未來(lái)的AD臨床藥物研發(fā)的熱點(diǎn)方向之一。

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Significances of 5-HT receptors in Alzheimer disease and related drug research progress

SUN Hai-tao1, JU Shu-hui1, ZHUANG Jian-hua2, LI Peng2, MA Tian-jun2, MAO Lei2, ZHAO Zhong-xin2, YIN You2*

1.Navy Military Medical University, Shanghai 200433, China 2.Department of Neurology, Changzheng Hospital, Navy Military Medical University, Shanghai 200003, China

Alzheimer disease (AD) is one of the most common types of dementia. Serotonin (5-HT) plays an important role in the pathogenesis of AD, causing alterations in patients’ cognitive abilities, as well as learning and memory capabilities, by regulating the cholinergic and glutamatergic neurotransmission through the signal transduction pathway. Patients suffer from emotional disorders including depression and apathy and clinical manifestations such as unrestrained diet, which are all related to the signaling function of 5-HT receptors. Strengthening the 5-HT receptor-mediated transduction pathway and increasing the concentration of synaptic 5-HT have been used as a novel therapy for delaying the progression of AD. This articles reviews the AD therapies targeting 5-HT transduction pathway.

5-HT; receptors; Alzheimer disease; drugs

2017-01-18接受日期2017-09-07

國(guó)家自然科學(xué)基金(81171252，81070070，81371459，30900473)，國(guó)家科技部十二五重大專(zhuān)項(xiàng)(2011ZXJ09202-015),國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2015BAI13B01),上海市自然科學(xué)基金(15ZR1414600),上海市科委“科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃”(17411950104). Supported by National Natural Science Foundation of China (81171252, 81070070, 81371459, 30900473), the Twelfth Five-year Major Project of National Science and Technology (2011ZXJ09202-015), the National Science and Technology Support Program (2015BAI13B01)， Natural Science Foundation of Shanghai (15ZR1414600)， and Innovation Action Project of Shanghai Science and Technology Committee (17411950104).

孫海濤，海軍軍醫(yī)大學(xué)海軍臨床醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)2013級(jí)本科學(xué)員. E-mail: typhoid_mary920126@163.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-81885463, E-mail: yinyou179@163.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170050

R 749.1+6

A

[本文編輯] 廖曉瑜，賈澤軍