西格列汀聯(lián)合二甲雙胍對(duì)2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的療效觀察

孟 瓊， 黃 昊， 傅曉東

1.上海市第三康復(fù)醫(yī)院內(nèi)科，上海 200436 2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，上海 200040

西格列汀聯(lián)合二甲雙胍對(duì)2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的療效觀察

孟 瓊1， 黃 昊1， 傅曉東2

1.上海市第三康復(fù)醫(yī)院內(nèi)科，上海 200436 2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，上海 200040

目的探討西格列汀與格列吡嗪治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的療效，分析2種藥物對(duì)患者血糖及肝功能的影響。方法選取2015年6月至2017年4月上海市第三康復(fù)醫(yī)院收治的112例2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者，采用數(shù)字表法隨機(jī)分為西格列汀組和格列吡嗪組，各56例。西格列汀組患者給予二甲雙胍聯(lián)合西格列汀治療，格列吡嗪組患者給予二甲雙胍聯(lián)合格列吡嗪治療。對(duì)比兩組患者的脂肪肝療效，并比較兩組患者治療前后的血糖、肝功能、血脂及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)等指標(biāo)。結(jié)果西格列汀組患者的總有效率為94.6%(53/56)，高于格列吡嗪組(75.0%，42/56；P<0.05)。兩組患者的血糖、血脂指標(biāo)較治療前均顯著改善，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者的肝功能(AST、ALT、GGT)及HOMA-IR較治療前顯著改善，西格列汀組改善程度顯著優(yōu)于格列吡嗪組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。西格列汀組總體不良反應(yīng)發(fā)生率為19.6%(11/56)，格列吡嗪組總體不良反應(yīng)發(fā)生率為17.9%(10/56)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝能夠提高脂肪肝的治療效果，與格列吡嗪相比能夠更有效地改善患者的肝功能及HOMA-IR，值得臨床推廣。

2型糖尿病；非酒精性脂肪肝；西格列??；格列吡嗪

隨著社會(huì)環(huán)境和飲食習(xí)慣的改變，營養(yǎng)過剩所致的肥胖人數(shù)逐漸增多，脂肪肝的患病率也隨之上升。脂肪肝可能導(dǎo)致肝臟功能異常，促進(jìn)肝纖維化發(fā)展，如果不及時(shí)控制甚至?xí)M(jìn)展為肝硬化及肝癌。非酒精性脂肪肝(NAFLD)對(duì)其他代謝性疾病的影響也逐漸引起臨床重視。有研究[1]顯示，胰島素抵抗可能是導(dǎo)致NAFLD發(fā)生的一個(gè)重要因素；Ohki等[2]的研究也證實(shí)，2型糖尿病患者并發(fā)NAFLD的概率高于其他人群。西格列汀與格列吡嗪均有治療胰島素抵抗及NAFLD的作用，但兩種藥物的療效對(duì)比目前尚存在爭議[3-4]。本研究就西格列汀與格列吡嗪對(duì)2型糖尿病合并NAFLD患者血糖及肝功能的影響進(jìn)行對(duì)比觀察，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月至2017年4月上海市第三康復(fù)醫(yī)院收治的112例2型糖尿病合并NAFLD患者，采用數(shù)字表法隨機(jī)分為西格列汀組和格列吡嗪組，每組56例。西格列汀組中，男性33例，女性23例；年齡36～65歲，平均(52.4±7.9)歲；體質(zhì)指數(shù)(BMI)平均(26.4±3.1) kg/m2。格列吡嗪組中，男性34例，女性22例；年齡35～64歲，平均(52.1±7.5)歲；BMI平均(26.7±3.2) kg/m2。兩組患者年齡、性別、BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≥18歲；(3)本次治療前未應(yīng)用保肝藥物；(4)血清轉(zhuǎn)氨酶不超過3倍正常上限(AST<111 U/L，ALT<120 U/L，GGT<150 U/L)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病、妊娠糖尿病患者；(2)病毒性肝炎、自身免疫性肝炎患者；(3)每周乙醇攝入量>40 g者；(4)合并其他代謝性疾病及糖尿病急性并發(fā)癥患者；(5)有西格列汀、格列吡嗪及二甲雙胍的使用禁忌證；(6)血清轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限(AST≥111 U/L，ALT≥120 U/L，GGT≥150 U/L)并持續(xù)2周以上。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 兩組患者均采用綜合治療，在醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)下進(jìn)行飲食、運(yùn)動(dòng)，二甲雙胍(上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H31020246)服用2周(0.5 g/次，3次/d)。西格列汀組患者在基礎(chǔ)治療上給予西格列汀(杭州默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20120057)，0.1 g/(次·d)，口服；格列吡嗪組患者在基礎(chǔ)治療上給予格列吡嗪(上海新黃河制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H10930211)，5 mg/次，3次/d，口服。治療期間如血糖控制不佳[空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L或糖化血紅蛋白(HbA1c)≥7%]可適當(dāng)增加二甲雙胍劑量，兩組患者均連續(xù)治療12周。

1.4 評(píng)價(jià)方法 對(duì)比兩組患者的脂肪肝療效，并對(duì)比兩組患者治療前后的血糖、肝功能、血脂及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)等指標(biāo)。脂肪肝療效判定參照指南[5]，顯效：治療后患者肝功能(AST、ALT、GGT)水平恢復(fù)正常，B超檢查顯示脂肪肝治愈；有效：治療后AST、ALT、GGT水平較治療前改善50%以上，B超檢查顯示肝回聲改善超過1個(gè)等級(jí)；無效：未能達(dá)到以上2種標(biāo)準(zhǔn)或加重?？傆行?顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 兩組脂肪肝療效比較 西格列汀組患者脂肪肝治療的總有效率為94.6%(53/56)，格列吡嗪組患者脂肪肝治療的總有效率為75.0%(42/56)；西格列汀組療效顯著高于格列吡嗪組(P<0.05，表1)。

表1 兩組患者臨床療效的比較 N=56, n(%)

*P<0.05與格列吡嗪組相比

2.2 兩組血糖、血脂、肝功能等指標(biāo)比較 兩組患者的血糖、血脂指標(biāo)較治療前均顯著改善，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者的AST、ALT、GGT及HOMA-IR較治療前顯著改善，西格列汀組改善程度優(yōu)于格列吡嗪組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組患者的血糖、血脂、肝功能等指標(biāo)的比較 n=56，

*P<0.05與治療前相比；△P<0.05與格列吡嗪組治療后相比

2.3 兩組安全性比較 兩組患者治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。西格列汀組9例患者表現(xiàn)輕度惡心嘔吐、腹脹等胃腸道反應(yīng)，2例一過性低熱，總體不良反應(yīng)發(fā)生率為19.6%；格列吡嗪組患者發(fā)生7例惡心嘔吐，2例皮疹，1例輕度低血糖，總體不良反應(yīng)發(fā)生率17.9%。兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

流行病學(xué)調(diào)查[6]顯示，近年來2型糖尿病合并NAFLD的患者逐漸增多。研究[7]表明，肥胖與胰島素抵抗對(duì)2型糖尿病合并NAFLD有重要影響，使肝臟游離脂肪酸應(yīng)用率下降，過氧化反應(yīng)增強(qiáng)是導(dǎo)致脂肪沉積的主要原因，導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生。胰島素抵抗時(shí)內(nèi)臟組織動(dòng)員脂肪酸明顯多于皮下脂肪，因此脂肪酸會(huì)從門靜脈進(jìn)入肝臟，而代謝異常時(shí)脂肪酸不能及時(shí)排出，在肝細(xì)胞內(nèi)過多堆積引發(fā)脂肪肝。此外，高胰島素血癥會(huì)加速糖代謝，這會(huì)加速脂肪酸的合成，脂肪酸的毒性會(huì)影響肝細(xì)胞線粒體功能，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞的凋亡[8]。因此，胰島素抵抗的調(diào)節(jié)也是治療脂肪肝的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。

西格列汀與格列吡嗪都是治療2型糖尿病合并NAFLD的常用藥物。2種藥物都能夠調(diào)節(jié)胰島細(xì)胞功能，改善體質(zhì)量，但在作用途徑上有所差異。西格列汀屬于二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑，能夠通過減少硬酯酰輔酶A去飽和酶1(SCD-1)的表達(dá)，從而減輕肝臟脂肪堆積。SCD-1是三酰甘油(TG)合成的關(guān)鍵酶，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[9]表明，敲除SCD-1基因的小鼠不會(huì)發(fā)生脂肪肝。西格列汀還能促進(jìn)脂肪酸在線粒體內(nèi)進(jìn)行氧化，同時(shí)增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及過氧化物酶體對(duì)脂肪酸的氧化作用，從而改善肝臟脂肪酸堆積。格列吡嗪則主要通過促進(jìn)胰島素分泌和合成來實(shí)現(xiàn)血糖調(diào)控。有研究[10]表明，格列吡嗪能夠通過刺激胰島素分泌來實(shí)現(xiàn)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)調(diào)控，不但能減輕胰島素抵抗，還可減輕體質(zhì)量，逆轉(zhuǎn)脂肪肝病變。Williams等[11]的研究顯示，GLP-1能夠調(diào)節(jié)肝細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)通路來抑制脂肪酸的合成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[12]表明，格列吡嗪能夠下調(diào)脂肪肝大鼠促纖維因子和炎癥因子表達(dá)，從而改善脂肪肝大鼠的胰島素抵抗，減少脂肪在肝臟的沉積，逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化進(jìn)程。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者的AST、ALT、GGT及HOMA-IR改善差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明西格列汀組患者的肝功能得到了更好的改善，從而更有效地解除了脂肪肝癥狀，或因脂肪肝癥狀的解除而更好地改善了肝功能；西格列汀組患者的脂肪肝總有效率高于格列吡嗪組(P<0.05)，說明西格列汀能夠更有效地改善患者的脂肪肝進(jìn)程，提高療效。西格列汀與格列吡嗪雖然都能夠通過調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝紊亂、解除糖毒性來改善肝臟病理進(jìn)程，但前者能夠更好地逆轉(zhuǎn)肝臟病變，與機(jī)體自調(diào)機(jī)制相輔相成，最終形成良性循環(huán)。

本研究，兩組患者不良反應(yīng)均輕微，且總體發(fā)生率相當(dāng)。需要指出的是，西格列汀組未出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象，格列吡嗪組患者則有1例低血糖現(xiàn)象出現(xiàn)。雖然兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但本次樣本量較小，結(jié)果可能有偏倚，因此尚需進(jìn)一步對(duì)比觀察。此外，二甲雙胍本身就有改善胰島素抵抗的作用，能降糖調(diào)脂，西格列汀或格列吡嗪與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用可能起到了協(xié)同增效的作用。

綜上所述，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病合并NAFLD能夠提高脂肪肝的治療效果，較格列吡嗪能夠更有效地改善患者的肝臟功能及HOMA-IR，值得在臨床上推廣和應(yīng)用。

[ 1 ] PROMRAT K, KLEINER D E, NIEMEIER H M, et al. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis[J]. Hepatology,2010,51(1):121-129.

[ 2 ] OHKI T, ISOGAWA A, IWAMOTO M, et al. The effectiveness of liralutide in nonalcoholic fatty liver disease patients with type 2 diabetes mellitus compared to sitagliptin and pioglitazone[J]. Sci World J,2012,46(1):446-453.

[ 3 ] SATHYANARAYANA P, JOGI M, MUTHUPILLAI R, et al. Effects of combined exenatide and pioglitazone therapy on hepatic fat content in type 2 diabetes[J]. Obesity,2011,19 (12):2310-2315.

[ 4 ] GUPTA NA, MELLS J, DUNHAM R M, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor is present on human hepatocytes and has a direct role in decreasing hepatic steatosisinvitroby modulating elements of the insulin signaling pathway[J]. Hepatology,2010,51(5):1584-1592.

[ 5 ] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組. 非酒精性脂肪性肝病診療指南[J]. 中華肝臟病雜志, 2010,18(3):163-166.

[ 6 ] YILMAZ Y, ATUG O, YONAL O, et al. Dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitors: therapeutic potential in nonalcoholic fattyliver disease[J]. Med Sci Monit,2009,15(4):1-5.

[ 7 ] ITOU M, KAWAGUCHI T, TANIGUCHI E, et al. Dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor improves insulin resistance and steatosis in a refractory nonalcoholic fatty liver disease patient: a case report[J].Gastroenterology,2012,6(2):538-544.

[ 8 ] VIOLLET B, GUIGAS B, LECLERC J, et al. AMP-activated protein kinase in the regulation of hepatic energy metabolism: from physiology to therapeutic perspectives[J]. Acta Physiol,2009,196(1):81-98.

[ 9 ] GRAIF M, YANUKA M, BARAZ M, et al. Quantitative estimation of attenuation in ultrasound video images: correlation with histology in diffuse liver disease[J]. Invest Radiol,2000,35(5):319-324.

[10] NEUSCHWANDER-TETRI B A, CALDWELL S H. Nonalcoholic steatohepatitis: summary of an AASLD single topic conference[J]. Hepatology,2003,37(5):1202-1219.

[11] WILLIAMS C D, STENGEL J, ASIKE M I, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study[J]. Gastroenterology,2011,140(1):124-131.

[12] IBRAHIM M A, KELLENI M, GEDDAWY A. Nonalcoholic fatty liver disease: current and potential therapies[J]. Life Sci,2013,92(2):114-118.

Curative effects of sitagliptin combined with metformin on type 2 diabetic patients complicated with nonalcoholic fatty liver disease

MENG Qiong1, HUANG Hao1, FU Xiao-dong2

1. Department of Internal Medicine, the Third Rehabilitation Hospital in Shanghai, Shanghai 200436, China 2. Department of Integrated TCM and Western Medicine, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China

Objective： To compare the curative effects of sitagliptin and glipizide on patients of type 2 diabetes mellitus complicated with nonalcoholic fatty liver disease, and to analyze their effects on blood glucose and liver function.MethodsA total of 112 patients of type 2 diabetes mellitus complicated with nonalcoholic fatty liver in the Third Rehabilitation Hospital in Shanghai from June 2015 to April 2017 were randomized into sitagliptin group (n=56) treated with metformin combined with sitagliptin and glipizide group (n=56) treated with metformin combined with glipizide. The efficacy on fatty liver was compared between two groups, the blood glucose, liver function, blood lipid and insulin resistance index (HOMA-IR) were compared between two groups before and after treatment.ResultsThe total effective rate was 94.6% (53/56) in sitagliptin group, significantly higher than that in glipizide group (75.0%, 42/56,P<0.05). The blood glucose and blood lipid were significantly improved after treatment in both group, with no significantly difference between two groups . The liver function indexes (AST, ALT, GGT) and HOMA-IR were all significantly improved after treatment in both groups, being significantly better in sitagliptin group compared with those in glipizide group (P<0.05). The overall adverse reaction rate was 19.6% (11/56) in sitagliptin group and 17.9% (10/56) in glipizide group, with no statistical difference.ConclusionsSitagliptin combined with metformin can improve the therapeutic effect on fatty liver in patients of type 2 diabetes complicated with nonalcoholic fatty liver. Compared with glipizide, sitagliptin can more effectively improve the liver function and HOMA-IR, worthy to be popularized.

type 2 diabetes; nonalcoholic fatty liver disease; sitagliptin; glipizide

2017-08-22接受日期2017-11-24

孟 瓊，主治醫(yī)師. E-mail: 13701928697@163.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170713

R 587.1

A

[本文編輯] 葉 婷