阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與哮喘

陳佳娣，張希龍，孫培莉

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，南京 210029)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)與支氣管哮喘都是呼吸內(nèi)科常見疾病。目前全球至少有3億哮喘患者，支氣管哮喘全球防治倡議(Global Initiative for Asthma, GINA)指南中強(qiáng)調(diào)哮喘控制，重視改善哮喘患者的生活質(zhì)量。目前哮喘控制現(xiàn)狀并不樂觀，亞太地區(qū)的調(diào)查結(jié)果顯示我國(guó)哮喘的控制率僅達(dá)3%。而難治性哮喘占哮喘患者的5%～10%[1]。近年已有許多相關(guān)性研究表明OSAHS是哮喘控制不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，哮喘患者易出現(xiàn)OSAHS，而合并OSAHS的哮喘患者更易出現(xiàn)夜間哮喘癥狀，發(fā)作頻率及藥物使用增加。

1 OSAHS與哮喘的概念

OSAHS是指睡時(shí)上氣道塌陷阻塞而引起的呼吸暫停和通氣不足，其臨床特點(diǎn)主要包括睡眠時(shí)打鼾、日間嗜睡，患者多伴發(fā)不同器官損害，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。哮喘是最常見的慢性疾病之一，是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等。2006年GINA指南中采用第4級(jí)治療方案(≥2種控制性藥物)尚不能達(dá)到理想控制的哮喘患者則稱為難治性哮喘。

2 哮喘和OSAHS的相關(guān)性

哮喘患者易出現(xiàn)打鼾、呼吸暫停、日間嗜睡等癥狀。瑞典的研究表明，經(jīng)校正年齡、性別、吸煙習(xí)慣后，普通人群的打鼾發(fā)病率為10.7%，反復(fù)喘息者的發(fā)病率為21.3%，確診哮喘者則為17.0%；呼吸暫停的發(fā)病率在普通人群中為6.8%，反復(fù)喘息者為17.1%，確診哮喘者為14.3%[2]。應(yīng)用Berlin問卷對(duì)哮喘患者的調(diào)查結(jié)果表明，OSAHS癥狀在哮喘患者中出現(xiàn)的概率明顯高于普通人群[3]。

哮喘患者易發(fā)展為OSAHS。Wisconsin睡眠研究中心一項(xiàng)始于1988年、為期8年的睡眠隨訪研究表明，205例哮喘患者中有84例出現(xiàn)OSAHS(41%)，1287例沒有哮喘病史的隨訪者中只有369例出現(xiàn)OSAHS(29%)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，但OSAHS的嚴(yán)重程度無差異。該研究還提示有哮喘病史患者8年后出現(xiàn)OSAHS的風(fēng)險(xiǎn)較無哮喘病史患者增加76%，而且這種風(fēng)險(xiǎn)的增加在兒童患者中更明顯[4]。

OSAHS患者更易出現(xiàn)哮喘控制不佳。Turner-Warwick調(diào)查了7729例哮喘患者，其中74%患者存在至少一周一次的夜間咳嗽和喘息，64%患者每周至少三次因夜間哮喘發(fā)作而反復(fù)覺醒，40%患者在夜間醒來[5]。Teodorescu等[6]應(yīng)用睡眠呼吸紊亂評(píng)分和哮喘控制問卷評(píng)估了472例哮喘患者，結(jié)果表明OSAHS是哮喘控制不佳的高危因素，且獨(dú)立于肥胖和其他已知的急性加重因素(如胃食管反流、鼻部疾病等)。此外，對(duì)752例哮喘患者進(jìn)行睡眠呼吸暫停問卷和哮喘控制問卷調(diào)查結(jié)果表明白日癥狀持續(xù)與夜間反復(fù)發(fā)作的哮喘患者均存在OSAHS高發(fā)。Yigla等[7]報(bào)道不穩(wěn)定哮喘患者中OSAHS的發(fā)病率達(dá)95.5%。這些研究結(jié)果均提示OSAHS與哮喘控制不佳有關(guān)。

3 OSAHS引起哮喘反復(fù)發(fā)作的可能機(jī)制

3.1 神經(jīng)反射因素

哮喘患者氣道敏感性增高，反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫?？墒顾咧袣獾雷枇ι摺⒏苯桓猩窠?jīng)張力增高，后者可刺激大氣道黏膜受體，進(jìn)而引起氣道痙攣和夜間哮喘發(fā)作[8]。嚴(yán)重打鼾和呼吸暫停會(huì)刺激聲門和喉部的神經(jīng)受體，導(dǎo)致哮喘發(fā)作。呼吸暫停時(shí)胸腔內(nèi)負(fù)壓增高使肺毛細(xì)血管容量增加，易引起哮喘夜間發(fā)作[9]。OSAHS導(dǎo)致的缺氧常可刺激頸動(dòng)脈體，引起支氣管收縮，此外，缺氧可致氣道高反應(yīng)，出現(xiàn)哮喘發(fā)作。

3.2 胃食管反流

睡眠中發(fā)生的胃食管反流是夜間哮喘的發(fā)作誘因。食管暴露于酸性環(huán)境，一方面可增加氣道阻力，另一方面可通過副交感神經(jīng)反射誘發(fā)哮喘，治療胃食管反流可降低夜間哮喘發(fā)作、減少哮喘急性加重、改善哮喘相關(guān)的生活質(zhì)量。與肥胖者和酗酒者相比，OSAHS患者容易出現(xiàn)胃食管反流，發(fā)生率為58%～62%[10，11]，兩者并存可協(xié)同作用導(dǎo)致夜間哮喘加重。

3.3 炎癥

OSAHS患者存在氣道炎癥(如一氧化氮、白介素-6)[12，13]，后者不僅影響氣道口徑、氣流速率，還會(huì)促進(jìn)氣道反應(yīng)性增高，進(jìn)而誘發(fā)哮喘。OSAHS患者誘導(dǎo)痰檢查結(jié)果中中性粒細(xì)胞數(shù)增多，后者將參與難治性哮喘患者非嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥[14]。OSAHS可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)(如C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α水平升高)，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，進(jìn)而能促進(jìn)氣道炎癥反應(yīng)或直接引起氣道平滑肌收縮[15]。

3.4 睡眠結(jié)構(gòu)紊亂

哮喘患者睡眠質(zhì)量下降，尤其是夜間哮喘反復(fù)發(fā)作患者，其多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示自發(fā)覺醒增多、睡眠效率下降、 睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，睡眠結(jié)構(gòu)紊亂進(jìn)一步使哮喘患者出現(xiàn)OSAHS。與睡眠剝奪相比，睡眠片段化更易引起上氣道阻力增加，導(dǎo)致氣道閉合。哮喘引起的睡眠片段化會(huì)通過增加氣道塌陷性而掩蓋或加重并存的OSAHS，從而使哮喘難以控制[16]。

3.5 肥胖

相關(guān)研究表明肥胖可誘發(fā)氣道高反應(yīng)，且肥胖可導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)的機(jī)械特性改變，加重氣道炎癥[17]，引起睡眠呼吸暫停。脂肪組織可分泌相關(guān)炎癥因子如白介素-6、腫瘤壞死因子-α等，可誘發(fā)或加重哮喘癥狀。

3.6 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平升高

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在哮喘的發(fā)生中起重要作用，它可誘發(fā)氣道炎癥和高反應(yīng)，并參與血管重塑，哮喘患者的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平與氣道阻塞程度相關(guān)。近年研究表明，OSAHS患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平升高，且與呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index, AHI)、夜間血氧下降相關(guān)，如果不治療OSAHS，通過這一途徑也會(huì)促使哮喘反復(fù)發(fā)作[18]。

3.7 心功能異常

OSAHS可引起充血性心力衰竭、缺血性心臟病等心臟并發(fā)癥，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。OSAHS患者出現(xiàn)的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、間歇性缺氧及高碳酸血癥可致血管內(nèi)皮細(xì)胞損害，進(jìn)而使心肌缺氧、心肌重塑及心力衰竭加重。研究表明心力衰竭可致氣道平滑肌對(duì)乙酰膽堿刺激的反應(yīng)性增高，引起支氣管收縮及氣道高反應(yīng)，從而出現(xiàn)夜間哮喘發(fā)作[20]。

3.8 激素治療

難治性哮喘患者會(huì)通過吸入糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，重癥患者甚至?xí)诜に?。Teodorescu等[21]研究表明，相對(duì)于未使用吸入性激素哮喘患者，使用小劑量、中等劑量及大劑量吸入性糖皮質(zhì)激素的哮喘患者，其發(fā)展為OSAHS的風(fēng)險(xiǎn)分別為2.29倍、3.67倍、5.43倍。其發(fā)生機(jī)制為長(zhǎng)期應(yīng)用激素可使患者出現(xiàn)向心性肥胖和頸圍增粗，口服激素還會(huì)影響上氣道肌肉功能進(jìn)而增加上氣道的可塌陷性，易誘發(fā)和加重OSAHS。

3.9 鼻部疾病

哮喘患者常并發(fā)慢性鼻竇炎和鼻炎，100%的重癥哮喘和82.8%的輕中度哮喘患者CT檢查發(fā)現(xiàn)有鼻竇炎[22]。過敏或鼻竇炎引起的夜間鼻充血是一些患者打鼾的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，易引起OSAHS，使哮喘惡化[23]，鼻炎及鼻塞可導(dǎo)致氣道阻力及流速發(fā)生變化，在吸氣時(shí)使上氣道負(fù)壓升高，進(jìn)而使氣道塌陷造成打鼾及呼吸暫停[24]。OSAHS患者通過對(duì)鼻炎及鼻竇炎的治療，可顯著減小AHI，從而增加哮喘的控制率。

4 治 療

持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP) 1981年由Sullivan首先提出，已作為OSAHS主要治療方法，同時(shí)能夠改善哮喘合并OSAHS患者的癥狀。CPAP治療通過提供氣道正壓可減少外周氣道塌陷，降低氣道的高反應(yīng)性及炎癥，可改善缺氧，降低全身炎癥指標(biāo)水平。此外，CPAP可通過降低胸腹壓力差而減少胃食管反流的發(fā)生，從而進(jìn)一步改善哮喘癥狀。相關(guān)研究表明哮喘合并OSAHS患者使用CPAP治療可改善夜間哮喘發(fā)作，減少支氣管擴(kuò)張劑的使用[25]，但由于人機(jī)配合等原因，CPAP并不推薦用于哮喘合并OSAHS的所有患者。

5 小 結(jié)

哮喘患者常出現(xiàn)OSAHS癥狀，而OSAHS是難治性哮喘反復(fù)加重的獨(dú)立因素。由于OSAHS可使哮喘惡化，成為難治性哮喘，反之亦然。美國(guó)國(guó)家哮喘教育和預(yù)防指南已推薦篩查難治性哮喘患者是否存在OSAHS。GINA指南2010年提出5年內(nèi)減少全球范圍內(nèi)50%因哮喘住院的患者。進(jìn)一步的研究應(yīng)著重探討OSAHS和哮喘的因果關(guān)系和最佳治療。對(duì)于難治性哮喘患者OSAHS的及時(shí)發(fā)現(xiàn)和有效治療可望使難治性哮喘成為可控制的哮喘。

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