運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌肉因子與久坐慢性病群

張麗芳，李文惠

(1河北省榮譽(yù)軍人康復(fù)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，邢臺(tái) 054000；2邢臺(tái)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校康復(fù)教研室，邢臺(tái) 054000)

慢性疾病嚴(yán)重威脅著人類的健康，同時(shí)也造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，人們的生活方式發(fā)生了巨大的變化，“久坐”逐步成為了多種慢性疾病的導(dǎo)火索。據(jù)估計(jì)，我國有>60%的成年人身體活動(dòng)過少或習(xí)慣久坐[1]，而全球每年約有200萬人死于久坐。身體活動(dòng)減少是誘發(fā)和加重老年癡呆癥以及認(rèn)知能力衰退等神經(jīng)退化性疾病的主要因素，也是2型糖尿病、心血管疾病、結(jié)腸癌、絕經(jīng)后乳腺癌等疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)因子，專家將這些與身體活動(dòng)減少相關(guān)的疾病稱為“久坐慢性病群”[2,3]。

1 久坐慢性病群的危害

目前，有關(guān)久坐行為尚無統(tǒng)一的定義，學(xué)者們將能量消耗在1.0～1.5 METs的長時(shí)間靜坐行為定義為久坐，如看電視、開車、乘車、使用電腦、玩手機(jī)、做作業(yè)、閱讀等[4]。

1.1 內(nèi)臟脂肪堆積

據(jù)研究，大部分皮下脂肪組織無損人體健康或只產(chǎn)生微小損傷，部分脂肪甚至有助于抵制慢性疾病，但是，內(nèi)臟脂肪和存在于肝臟或肌肉內(nèi)的脂肪則會(huì)對機(jī)體產(chǎn)生有害的影響。由此得出，產(chǎn)生疾病的根源不是脂肪本身，而關(guān)鍵是脂肪存在的部位，體內(nèi)異位脂肪的堆積可能是罪惡之源。腹壁多脂癥是脂肪組織在腹部的異常增多和堆積，與癡呆癥、心血管疾病、2型糖尿病、結(jié)腸癌、乳腺癌等疾病相關(guān)，與全身慢性炎癥相關(guān)[5]。

身體活動(dòng)減少與腹壁多脂癥有直接關(guān)系。Olsen等[5]對一組健康年輕男性受試者減少運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度至1500步/d(健康成人的推薦強(qiáng)度是10 000步/d)，控制2周，結(jié)果顯示，受試者對葡萄糖的耐受性明顯受損，餐后的脂類代謝也出現(xiàn)衰退；核磁共振掃描后發(fā)現(xiàn)，受試者腹腔內(nèi)的脂肪質(zhì)量增長了7%，但總脂肪量沒有變化，而總?cè)ブw質(zhì)量和體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)反而下降。

1.2 全身慢性炎癥

脂代謝障礙的動(dòng)物模型研究結(jié)果顯示[6]，若皮下脂肪發(fā)生炎癥，脂肪細(xì)胞就會(huì)凋亡或壞死，從而導(dǎo)致機(jī)體儲(chǔ)備脂肪的能力受損，出現(xiàn)較多的異位脂肪。內(nèi)臟脂肪堆積是引起全身慢性炎癥的重要原因，儲(chǔ)存在“錯(cuò)誤位置”的脂肪可能激發(fā)了炎癥反應(yīng)。也有學(xué)者認(rèn)為[7]，肥胖者脂肪組織中的交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，該交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)是單核細(xì)胞的趨化因子，從而導(dǎo)致了源于單核細(xì)胞的巨噬細(xì)胞在脂肪組織中蓄積。

慢性疾病的病理基礎(chǔ)是代謝紊亂，慢性炎癥環(huán)境會(huì)導(dǎo)致伴有高胰島素血癥的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，血液內(nèi)胰島素和游離胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)水平的升高會(huì)促進(jìn)正常細(xì)胞的增殖，同時(shí)也會(huì)促進(jìn)變異細(xì)胞的生長，從而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。許多神經(jīng)退行性疾病則與腦內(nèi)局部的炎癥反應(yīng)相關(guān)，全身慢性炎癥則可能進(jìn)一步加劇神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展[8-11]。因此，慢性炎癥促成和促進(jìn)了胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)退化和腫瘤的生長過程。

2 運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌肉因子及其作用

2.1 肌肉因子的概念

適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)幾乎對所有的慢性病都有防治作用。學(xué)者們認(rèn)為運(yùn)動(dòng)可通過抗炎機(jī)制來發(fā)揮效用。骨骼肌纖維能夠產(chǎn)生、表達(dá)、釋放多種細(xì)胞因子和活性肽，產(chǎn)生內(nèi)分泌和旁分泌效應(yīng)，從而影響肝、腦、脂肪等器官或組織的功能或代謝。骨骼肌的內(nèi)分泌功能需要依靠收縮過程來激活，缺乏運(yùn)動(dòng)則會(huì)引起體內(nèi)多器官組織的功能障礙[12]，從而增加罹患心血管疾病、癌癥、癡呆等慢性病的風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者認(rèn)為，骨骼肌可能是統(tǒng)籌其他器官新陳代謝的中心器官[12]。

我們將骨骼肌所分泌的細(xì)胞因子稱為肌肉因子，這些肌肉因子包括糖蛋白受體白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、IL-8、IL-15、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurophic factor，BDNF)、肌聯(lián)素等[13-17]。

2.2 幾種肌肉因子及其作用

2.2.1 IL-6 IL-6是研究最多的肌肉因子，是人類脂肪代謝的強(qiáng)大調(diào)節(jié)器，能夠在不引起高甘油三酯癥的情況下增加脂解作用和脂肪氧化。運(yùn)動(dòng)時(shí)血液中的IL-6濃度急劇增加，可達(dá)安靜時(shí)的100倍。在運(yùn)動(dòng)鍛煉后即胰島素反應(yīng)最強(qiáng)的時(shí)候，IL-6大量產(chǎn)生和釋放，可見其與肥胖和胰島素反應(yīng)降低具有相關(guān)性[18]。Ⅰ型和Ⅱ型肌纖維均可在肌肉收縮時(shí)分泌IL-6，不僅可以激活腺苷酸活化蛋白激酶在肌肉局部發(fā)揮效用，也可進(jìn)入血液以激素的形式在體內(nèi)多個(gè)器官發(fā)揮作用。對受試者注射IL-6可抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)生成，并刺激抗炎細(xì)胞因子(如IL-1受體拮抗劑等)生成，因而IL-6的抗炎作用可能就是通過直接抑制TNF-α和IL-1的產(chǎn)生而實(shí)現(xiàn)的。

2.2.2 IL-15 IL-15是肌肉生長的合成因子，許多在體和離體實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了IL-15對骨骼肌的合成效用以及其在脂質(zhì)代謝中的作用[19,20]，因此，IL-15可能在肌肉-脂肪交互作用中發(fā)揮效用。

力量訓(xùn)練后，人體骨骼肌中IL-15的核糖核酸mRNA水平升高表明規(guī)律的鍛煉可提高肌肉中IL-15的水平。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，人類血漿IL-15水平與軀干脂肪量呈負(fù)相關(guān)，而與四肢脂肪量之間無相關(guān)性[20]。當(dāng)IL-15在實(shí)驗(yàn)鼠肌肉中過表達(dá)時(shí)，其內(nèi)臟脂肪量減少，皮下脂肪則不變[21]。Quinn等[22]發(fā)現(xiàn)，血液中的IL-15水平升高可導(dǎo)致體內(nèi)脂肪量明顯減少，骨礦物質(zhì)含量增加，但機(jī)體的瘦體質(zhì)量和其他細(xì)胞因子的水平卻沒有明顯變化，提示骨骼肌組織分泌的IL-15可能通過內(nèi)分泌機(jī)制來調(diào)節(jié)內(nèi)臟脂肪量。

2.2.3 BDNF BDNF對神經(jīng)元的生長發(fā)育和穩(wěn)定性維持發(fā)揮重要作用，并對學(xué)習(xí)和記憶能力也起一定作用。研究發(fā)現(xiàn)，老年癡呆癥患者血漿中的BDNF水平較低，且海馬樣本中的BDNF表達(dá)也低于健康人[23]。血漿BDNF水平可反映老年女性的記憶力和一般認(rèn)知功能的受損情況，血液中的BDNF還被看作是評估老年女性死亡風(fēng)險(xiǎn)的唯一的有力指標(biāo)。重度抑郁癥、急性冠脈綜合征、肥胖、2型糖尿病患者血液中的BDNF水平都較低[23]。

在研究運(yùn)動(dòng)鍛煉是否刺激骨骼肌分泌BDNF時(shí)發(fā)現(xiàn)，BDNF的mRNA及蛋白在骨骼肌中有小幅度的增長，但骨骼肌分泌的BDNF可能不釋放入血。研究者還發(fā)現(xiàn)，通過電刺激也能增加骨骼肌中BDNF的mRNA和蛋白表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，BDNF能夠增加活性碳酸鈣(activated calcium carbonate，ACC)和腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)的磷酸化作用，增強(qiáng)脂肪氧化[23,24]。因此，BDNF是由肌肉收縮誘導(dǎo)骨骼肌產(chǎn)生的新的肌肉因子，可以自分泌或旁分泌的形式通過AMPK途徑增加骨骼肌內(nèi)的脂肪氧化，并對外周代謝有重要影響，包括對脂肪氧化以及對脂肪量的影響。

3 運(yùn)動(dòng)鍛煉

研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后的嚙齒動(dòng)物的記憶力參數(shù)如突觸密度、神經(jīng)元的復(fù)雜性和海馬神經(jīng)的新生程度等均顯著提高[25]。無論是否伴有飲食控制，中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)均可以有效降低糖化血紅蛋白，其降低幅度接近常規(guī)藥物治療和胰島素強(qiáng)化治療的效果[26]。短時(shí)間缺乏運(yùn)動(dòng)會(huì)打破機(jī)體的代謝平衡，表現(xiàn)為餐后脂肪酸的氧化水平降低、胰島素的敏感性下降、內(nèi)臟脂肪堆積等[27]。Ross等[28]研究發(fā)現(xiàn)，一定強(qiáng)度(40～60 min/d，12～16周)的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后，受試者的體質(zhì)量無顯著變化，但內(nèi)臟脂肪減少了12%～18%。

一般情況下，IL-6是運(yùn)動(dòng)期間第1個(gè)被釋放入血的細(xì)胞因子，血液中IL-6的水平在運(yùn)動(dòng)時(shí)呈指數(shù)式升高(可達(dá)100倍)，且在運(yùn)動(dòng)后迅速降低。血液中抗炎細(xì)胞因子如IL-1、IL-10等也在運(yùn)動(dòng)后升高[29]。運(yùn)動(dòng)時(shí)增加的IL-6大部分是由骨骼肌分泌的。運(yùn)動(dòng)者血漿中的IL-6、TNF-α、C-反應(yīng)蛋白等炎性介質(zhì)顯著低于久坐者。趙影等[30]將健康受試者隨機(jī)分為休息組和運(yùn)動(dòng)組，并給予所有受試者小劑量的大腸桿菌內(nèi)毒素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)休息組受試者血液中的TNF-α增長了2～3倍；而運(yùn)動(dòng)組(給予內(nèi)毒素前3 h進(jìn)行腳踏車鍛煉)和前3 h給予人重組IL-6輸液的受試者體內(nèi)TNF-α則無明顯增長。表明運(yùn)動(dòng)鍛煉和IL-6均能抑制TNF-α的生成，產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。因而可推測，收縮的肌肉釋放出肌肉因子，一些肌肉因子具有激素樣內(nèi)分泌作用，各自通過不同的途徑刺激內(nèi)臟脂肪和其他異位脂肪氧化分解，并介導(dǎo)抗炎反應(yīng)；另一些肌肉因子則通過旁分泌機(jī)制只在肌肉局部對脂肪氧化的信號(hào)傳導(dǎo)施加影響[29]。

4 結(jié) 論

綜上所述，久坐導(dǎo)致皮下脂肪組織的炎癥，損傷機(jī)體儲(chǔ)備脂肪的能力，使更多的脂肪以異位脂肪的形式儲(chǔ)存，造成了神經(jīng)退化、胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化和腫瘤的生長和惡化等慢性疾病。規(guī)律性的運(yùn)動(dòng)可預(yù)防和治療慢性疾病，可能是由于骨骼肌具有內(nèi)分泌和旁分泌功能。長期規(guī)律性地肌肉收縮刺激可產(chǎn)生IL-6、IL-15、BDNF等具有抗炎效應(yīng)的肌肉因子，調(diào)節(jié)脂類代謝，并減少內(nèi)臟脂肪堆積。盡管有規(guī)律地運(yùn)動(dòng)鍛煉可能具有抗炎效應(yīng)，有利于預(yù)防和治療慢性全身炎癥，但仍需后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)，并期待有關(guān)運(yùn)動(dòng)方式、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度等更為深入的研究。

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