輻射防護(hù)劑和治療劑的研究進(jìn)展

劉紅艷，劉建功，黨旭紅，張忠新，張慧芳，左雅慧，段志凱

中國輻射防護(hù)研究院，山西 太原 030006

輻射防護(hù)劑和治療劑的研究進(jìn)展

劉紅艷，劉建功，黨旭紅，張忠新，張慧芳，左雅慧，段志凱

中國輻射防護(hù)研究院，山西 太原 030006

隨著核能與核技術(shù)的迅速發(fā)展及廣泛應(yīng)用，人們接觸電離輻射的機(jī)會日益增多。輻射防護(hù)劑和治療劑的應(yīng)用倍受關(guān)注，但目前使用的許多輻射防護(hù)劑和治療劑都不太理想。研究人員一直致力于研究高效、低毒的天然輻射防護(hù)劑。本文主要關(guān)注了化學(xué)類、植物和天然中草藥的輻射防護(hù)劑以及細(xì)胞因子和干細(xì)胞輻射治療劑的應(yīng)用前景。氨磷汀(WR-2721)及相關(guān)化合物最具市場前景，但是嚴(yán)重的不良反應(yīng)限制其臨床應(yīng)用。植物提取物和天然中草藥具有毒性小、價(jià)格相對低廉、可以口服給藥，并且可以通過多種機(jī)制發(fā)揮作用的優(yōu)勢，因此成為國內(nèi)外研究關(guān)注的熱點(diǎn)。細(xì)胞因子治療能夠預(yù)防或減少急性輻射綜合癥(ARS)。間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)具有分泌造血生長因子、重建造血微環(huán)境、低免疫原性、易于外源基因轉(zhuǎn)染和表達(dá)等優(yōu)點(diǎn)，將其應(yīng)用于急性輻射損傷的臨床治療具有十分廣闊的前景。因此，植物和中草藥作為輻射防護(hù)劑和MSC作為放射治療劑的協(xié)同應(yīng)用可能是未來研究的趨勢。

電離輻射；輻射損傷；輻射防護(hù)劑；間充質(zhì)干細(xì)胞

隨著核能與核技術(shù)應(yīng)用的發(fā)展，人們遭受輻射損傷的潛在性風(fēng)險(xiǎn)大大增加，包括核輻射事故、宇宙空間探索、放射治療和輻射加工等領(lǐng)域。急性輻射綜合癥(acute radiation syndrome, ARS)是人的全身或者大部分受到大劑量輻射(通常短時(shí)間內(nèi))后出現(xiàn)的一種嚴(yán)重疾病。在核輻射事故以及癌癥治療、放射診斷的輻射劑量較高時(shí)，可能導(dǎo)致一些急性放射性疾病癥狀，涉及神經(jīng)與血管系統(tǒng)、造血系統(tǒng)及胃腸損傷的全身性疾病。

電離輻射對生物體的損傷，主要來自電離產(chǎn)生大量自由基后的間接作用和輻射能量傳遞直接作用導(dǎo)致DNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等生物大分子損傷。水在一定劑量的輻射反應(yīng)中產(chǎn)生的大量自由基會損傷細(xì)胞內(nèi)的膜系統(tǒng)，易造成人體免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)傷害，引起多種常見的疾病，甚至引發(fā)變異或癌癥的產(chǎn)生[1]。為了預(yù)防和減輕核輻射事故對身體健康的危害，研究輻射損傷防治手段，尋求有效的抗輻射損傷藥物已成為一個(gè)迫切需要解決的問題。輻射防護(hù)劑和治療劑在輻射防護(hù)中的主要作用機(jī)制示于圖1。數(shù)十年來，人們對多種化合物、天然產(chǎn)物和生物制劑進(jìn)行了抗輻射損傷研究，并取得一定成效。其中代表藥物含巰基化合物氨磷汀(amifostine, WR-2721)已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)上市，在臨床上已用于腫瘤患者放療前使用，但由于其藥物副作用較大限制了其在臨床中的應(yīng)用。

植物和中草藥等天然化合物廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)中，具有毒性小，價(jià)格低，可以口服給藥，并且可以通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等多種機(jī)制發(fā)揮作用的優(yōu)勢，研究發(fā)現(xiàn)，它們是較好的輻射防護(hù)劑。間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells, MSC)，是一種具有自我復(fù)制能力和多向分化潛能的成體干細(xì)胞，因其具有多向分化潛能、造血支持和促進(jìn)干細(xì)胞植入、免疫調(diào)控和自我復(fù)制等特點(diǎn)而日益受到人們的關(guān)注。目前急性放射病的治療，臨床主要使用一些支持療法(包括輸血、補(bǔ)液、電解質(zhì)、抗生素)。細(xì)胞因子、生長因子和MSC等生物制劑治療可通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、分泌造血生長因子、重建造血微環(huán)境，具有低免疫原性、易與外源基因轉(zhuǎn)染和表達(dá)等優(yōu)點(diǎn)在輻射損傷的臨床治療中備受關(guān)注，MSC應(yīng)用于急性輻射損傷的臨床治療具有十分廣闊的前景[2-4]。本文將對近年來發(fā)展迅速的天然化合物輻射保護(hù)劑和生物制品類輻射治療劑，以及可能的防護(hù)機(jī)制進(jìn)行簡要綜述。

圖1 輻射防護(hù)劑和治療劑在輻射防護(hù)中的主要作用機(jī)制Fig.1 Main mechanism of radioprotector and radiation treatment agents

1 輻射防護(hù)劑

1.1 化學(xué)類輻射防護(hù)劑

由于廣島和長崎遭受原子彈爆炸的影響，大量人員死于急性放射病，幸存者也患了不同深度的慢性放射病。研究人員便開始致力于緩解核武器爆炸引發(fā)的巨大輻射危害。Patt等[5]最早報(bào)道在哺乳動(dòng)物上半胱氨酸能預(yù)防急性放射損傷。此后，研究人員便開始關(guān)注此類化學(xué)成分及其衍生物。1.1.1 含硫化合物 在核軍備競賽期間，Walter-Reed陸軍研究所研究人員從4 400多個(gè)化合物中篩選出的S-2(3-氨基丙基氨基)乙基硫代磷酸酯(WR-2721)，也就是后來被稱為分子防護(hù)劑的氨磷汀，是迄今為止最具市場前景的防護(hù)劑。1994年被批準(zhǔn)為美國宇航員空間輻射防護(hù)藥物，后于1996年獲FDA批準(zhǔn)上市，在臨床上用于保護(hù)接受大劑量頭頸部放射治療患者的唾液腺，減輕急性口腔綜合癥，另外，在歐洲聯(lián)盟，氨磷汀已被批準(zhǔn)用于該適應(yīng)癥，但其副作用較大，包括低血壓、惡心、嘔吐、嗜睡、過敏性皮疹、發(fā)熱、休克等缺點(diǎn)限制了其開發(fā)和使用。除含硫化合物和氨類化合物外，科研工作者把研究的化合物類別擴(kuò)大到激素、植物和中草藥，并發(fā)現(xiàn)這些化合物也有一定的輻射防護(hù)作用。

1.1.2 激素類 天然甾體激素或人工合成的非甾體激素在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出輻射防護(hù)的作用，且在照射前后給藥都有效果，腫瘤放療臨床治療中已將其用來減輕因放療引起的白細(xì)胞降低的癥狀，并作為輻射事故應(yīng)急醫(yī)學(xué)處理急救藥物進(jìn)行儲備。研究證實(shí)，異黃酮類化合物主要來源于豆類植物，生物活性強(qiáng)，且無毒，通過與雌激素受體結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)活性[6]。這種異黃酮本身也是一種有效的抗氧化劑，可以減少微核形成，增加致死劑量照射的小鼠的存活率，從而發(fā)揮輻射防護(hù)作用[7]。河南“4·26”60Co源輻射事故導(dǎo)致1例重度、2例中度骨髓型急性放射病人，被照射后5 d給予苯甲酸雌二醇治療，患者于照后91 d康復(fù)出院。

1.1.3 烏司他丁 烏司他丁是一種胰蛋白酶抑制劑，分子量67 kDa，最初從人尿中分離純化，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于急性腮腺炎和循環(huán)衰竭的治療研究中。由于烏司他丁能夠抑制釋放炎性介質(zhì)，改善血液微循環(huán)、介信號途徑，放療前給予烏司他丁可以阻止轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)的信號傳導(dǎo)途徑，從而降低放療引起的肺部損害[8]。同時(shí)，接受放療前給予高劑量的烏司他丁可使炎癥反應(yīng)減少，抑制肺纖維化。這主要由于 TGF-β可以作用于成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及肺泡上皮，調(diào)控細(xì)胞增殖、抗炎作用及控制細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)定性[9]。然而，烏司他丁最佳適用劑量具有較高的毒性從而限制其廣泛使用。

迄今為止似乎還沒有發(fā)現(xiàn)較為理想的化學(xué)類輻射防護(hù)劑，現(xiàn)在研究的熱點(diǎn)轉(zhuǎn)向天然植物和中草藥的防護(hù)效果。

1.2 植物和中草藥輻射防護(hù)劑

理想的輻射防護(hù)劑應(yīng)該是對人體安全、價(jià)格低廉、方便口服、能被迅速吸收，通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、DNA損傷修復(fù)和清除自由基能力等方面發(fā)揮作用[4]。植物和天然中草藥對輻射損傷的主要防護(hù)機(jī)制示于圖2。植物和天然中草藥具有上述優(yōu)點(diǎn)，通常被認(rèn)為是無毒，易于接受。因此，從植物和天然中草藥中篩選理想的輻射防護(hù)劑成為目前研究的熱點(diǎn)。

圖2 植物及中草藥在輻射防護(hù)中的機(jī)制Fig.2 Mechanism of plant and herbal medicine in radiation protection

1.2.1 沙棘 由于沙棘的營養(yǎng)、食用和藥用價(jià)值都較高，已引起國內(nèi)外營養(yǎng)學(xué)、細(xì)胞學(xué)、醫(yī)藥學(xué)、遺傳學(xué)、防護(hù)學(xué)、生物化學(xué)等專家學(xué)者的極大關(guān)注。除用于制備飲料、化妝品、紫外線護(hù)膚產(chǎn)品，其藥用功效主要集中在胃潰瘍、心血管、肝臟疾病和癌癥等方面[10]。沙棘富含200多種活性物質(zhì)，主要包括維生素、胡蘿卜素、類黃酮，必需的氨基酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸和亞油酸甘油酯，微量元素和超氧化物等。沙棘抗輻射機(jī)理可歸因于自由基清除、促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖和免疫增強(qiáng)作用[11-12]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，漿果的乙醇提取物對致命60Co γ射線輻射誘發(fā)的體內(nèi)和體外模型均有顯著的防護(hù)作用[13]。此外，除了沙棘果漿活性成分，其種子油和葉提取物表現(xiàn)顯著的抗氧化和免疫調(diào)節(jié)活性[14]。

1.2.2 白藜蘆醇 白藜蘆醇(反式3,5,4′-三羥基茋烯)是一種天然存在的多酚類化合物，主要來源于葡萄、花生、桑葚等植物。白藜蘆醇在體外具有很強(qiáng)的抗氧化能力，能顯著增加抗氧化酶超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、過氧化氫酶(catalase, CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-PX)等和非酶類抗氧化物質(zhì)，如還原型谷胱甘肽、維生素C、維生素E和β-胡蘿卜素等的抗氧化作用，并降低脂質(zhì)過氧化水平，清除和抑制自由基的產(chǎn)生，具有抗炎和抗腫瘤作用[15]。白藜蘆醇可以調(diào)節(jié)脂類代謝，抑制氧化脂蛋白合成和減緩血小板聚集，在預(yù)防人類心血管疾病方面發(fā)揮著重要作用。它通過誘導(dǎo)激活半胱天冬酶和其他分子信號，包括CD95、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和Bcl-2促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，具體機(jī)制可能與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、抑制血管生成、抑制核因子NF-kB和環(huán)氧合酶信號途徑等有關(guān)。Carsten等[16]首次報(bào)道了白藜蘆醇的抗輻射作用，主要能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，清除輻射誘發(fā)的自由基，抑制脂質(zhì)過氧化物和細(xì)胞周期阻滯等途徑達(dá)到抗氧化作用，同時(shí)其顯著的抗氧化作用在許多疾病防治方面得到廣泛應(yīng)用。然而，白藜蘆醇毒性較大，不能通過口服途徑吸收，且在腸和肝臟中快速代謝，阻止白藜蘆醇發(fā)揮生物活性，限制其應(yīng)用[17]。

1.2.3 螺旋藻 螺旋藻是一種營養(yǎng)價(jià)值較高的藍(lán)藻類低等生物，屬于藍(lán)藻門顫藻科，通常生長在非洲、亞洲、北美洲和南美洲的堿性環(huán)境中。由于其極高的營養(yǎng)價(jià)值而備受關(guān)注。螺旋藻富含多種維生素、礦物質(zhì)、β-胡蘿卜素、葉綠素和不飽和脂肪酸[18]。切爾諾貝利核事故后，研究發(fā)現(xiàn)每天服用5 g螺旋藻，一定時(shí)期后尿液中137Cs減少了近50%，表明該螺旋藻具有防輻射作用，促排作用可能與螺旋藻中金屬硫蛋白有關(guān)[19]。此外用螺旋藻提取物C-藻藍(lán)蛋白和多糖對正常組、γ射線照射組和貧血小鼠的外周血和骨髓造血細(xì)胞進(jìn)行研究實(shí)驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)C-藻藍(lán)蛋白和螺旋藻多糖可刺激白血細(xì)胞和骨髓細(xì)胞[20]。Hayashi等[21]研究表明，螺旋藻能增強(qiáng)骨髓細(xì)胞增殖活力。動(dòng)物研究和臨床研究表明，螺旋藻具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，具有抗氧化、抗炎及抗腫瘤作用[22]。植物中的天然活性成分可通過止吐、抗炎、抗氧化、細(xì)胞增殖、傷口愈合、造血細(xì)胞刺激因子等多方面作用，對輻射損傷起到防護(hù)或修復(fù)的效果。

植物和天然中草藥對輻射損傷的防護(hù)機(jī)制，主要是通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生周期阻滯，調(diào)節(jié)細(xì)胞DNA等損傷修復(fù)能力，誘導(dǎo)損傷嚴(yán)重或者修復(fù)失敗的細(xì)胞發(fā)生凋亡。

2 輻射治療劑

2.1 細(xì)胞因子

電離輻射能夠引起造血系統(tǒng)損傷，減少血中中性粒細(xì)胞和血小板的數(shù)量，最終可導(dǎo)致敗血癥、出血、貧血和死亡[22]。研究發(fā)現(xiàn)，大劑量電離輻射損傷誘發(fā)的ARS 是一個(gè)涉及神經(jīng)、血管、胃腸及造血系統(tǒng)的全身損傷性疾病。目前對于急性放射病治療，除常規(guī)使用一些支持療法之外，細(xì)胞因子對于預(yù)防和減輕ARS 有一定的效果[23-25]。造血生長因子(hematopoietic growth factors, HGF)對于緩解骨髓功能衰竭以及刺激造血功能恢復(fù)有一定效果，臨床上使用最多的是粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和白細(xì)胞介素(IL)等[26]，因?yàn)槠淠軌蛞种萍?xì)胞凋亡，加速造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞(hematopoietic stem cell and progenitor cells, HSPC)增殖和分化。IL-11于1997年被美國FDA批準(zhǔn)用于輻射損傷的治療[27]。研究表明，輻射損傷可以引起造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞凋亡，在3～7 Gy劑量范圍的全身照射時(shí)，由于HSPC 的大量死亡，細(xì)胞因子的應(yīng)用受到一定限制，使得血細(xì)胞生成夭折于起始階段。聯(lián)合使用多種細(xì)胞因子對輻射損傷后HSPC的生長增殖起到重要作用。Drouet等[28]研究表明，多種細(xì)胞因子聯(lián)合使用，能有效減少輻射誘發(fā)的HSPC 凋亡，改善殘存HSPC 的造血功能。研究發(fā)現(xiàn)，給予混合細(xì)胞因子治療受照射的獼猴，可以有效緩解HSPC 死亡，刺激造血功能恢復(fù)[29]。

2.2 間充質(zhì)干細(xì)胞

間充質(zhì)干細(xì)胞是干細(xì)胞的一種，具有多向分化潛能，體外誘導(dǎo)可以分化成外胚層、中胚層和內(nèi)胚層細(xì)胞。最早見于骨髓，隨后還發(fā)現(xiàn)其存在于多種組織中。由于MSC 的骨髓來源存在諸多問題，迫切需要尋找其他來源的MSC。Erices等[30]發(fā)現(xiàn)臍帶血可以分離出一種細(xì)胞，表達(dá)MSC 相關(guān)的一些表面分子。后來發(fā)現(xiàn)臍帶血中MSC 的含量較低，且臍血MSC 的分離過程會損失臍血造血干細(xì)胞，影響新生兒臍血凍存[31]。最近研究表明，臍帶中存在大量的MSC，并以其來源廣泛、無創(chuàng)傷、增殖能力強(qiáng)等特點(diǎn)明顯優(yōu)于骨髓[32]。

急性放射損傷患者最主要的表現(xiàn)是骨髓造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞的缺乏和造血微環(huán)境的破壞，這種造血功能抑制貫穿于放射損傷的始終。因此，保存并促進(jìn)殘存干細(xì)胞的增殖、 改善造血微環(huán)境是減輕輻射引起造血功能損傷的關(guān)鍵因素。MSC 可以分泌多種造血相關(guān)因子，如IL-6、Flt-3L、SCF、G-CSF 和GM-CSF 等，輸入MSC 后可以補(bǔ)充輻射所致的體內(nèi)細(xì)胞因子相對不足。因此MSC 可能會改善和修復(fù)輻射引發(fā)的骨髓基質(zhì)細(xì)胞和造血微環(huán)境的損傷，利于造血重建。Shi等[33]將MSC 移植到致死劑量照射的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其可以改善造血功能恢復(fù)，雖然其機(jī)制仍不清楚，但是表明植入的MSC可以參與骨髓的造血。造血干細(xì)胞對于急性輻射骨髓損傷的治療效果顯而易見，但是嚴(yán)格的骨髓配型及嚴(yán)重的移植抗宿主病限制造血干細(xì)胞的應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，MSC 可以通過一些細(xì)胞因子、生長因子或某些受體有效抑制T 細(xì)胞活化及增殖，而同時(shí)MSC還可以分化成造血干細(xì)胞，直接參與骨髓造血。因此，MSC對于輻射誘發(fā)ARS更加有效[34]。

3 總結(jié)及展望

電離輻射易影響人體造血和免疫系統(tǒng)，0.5 Gy以上的劑量照射會造成免疫系統(tǒng)抑制。大劑量電離輻射損傷誘發(fā)的ARS 是一個(gè)涉及血液、心血管、神經(jīng)和胃腸系統(tǒng)的綜合癥。ARS的支持治療主要為藥物止吐、止痛，輸血、輸體液等營養(yǎng)補(bǔ)充和感染防治。目前臨床上仍然缺乏理想的抗輻射藥物[35]，因此，尋找廣譜性、高效性、低毒性的新型輻射防護(hù)和輻射治療藥物，將植物和中草藥作為放射保護(hù)劑、細(xì)胞因子和干細(xì)胞作為治療劑的聯(lián)合治療策略將在研究和應(yīng)用中顯示出巨大的優(yōu)勢和潛力[36-37]。

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Recent Advances in Radioprotector and Radiation Treatment Agents Research

LIU Hong-yan, LIU Jian-gong, DANG Xu-hong, ZHANG Zhong-xin,ZHANG Hui-fang, ZUO Ya-hui, DUAN Zhi-kai

China Institute for Radiation Protection, Taiyuan 030006, China

With the rapid development of the nuclear industry widespread application of nuclear technology, the opportunity of person exposure to ionizing radiation is increasing. So much focus on radioprotector and radiation treatment agents. However, no ideal radioprotector and radiation treatment agents are available at present. Researchers attempted to find some effective approaches to protect and treat humans against such effects of ionizing radiation. This review mainly dwell on the radioprotective potential of chemicals, plant and herbs as well as cytokine, stem cell and their application prospects in radiation protection. Several chemical compounds and their analogues have been screened for their radioprotective ability, however, their high toxicity at optimum protective doses precluds their clinical use. The plant and natural products are usually less toxic, relatively cheap, can be orally administered and can act through multiple mechanisms due to the presence of many activated chemicals. Cytokine therapy is the main strategy capable of preventing or reducing the acute radiation syndrome (ARS), however, use of cytokines should be restricted, because ARS is a global illness that requires treatment of damages to all damage tissues. MSC is a promising approach developed in the laboratory, which is of great therapeutic potential due to their capacity, including secretion of hematopoietic cytokine, reconstruction hemopoietic microenvironment, poor-immunogenicity, ease of reception ectogenic gene transfection and expression. Concerted application of plant and herbs as radioprotectors and MSC as radiation treatment agents may be a promising approach in the future.

ionizing radiation; radiation injury; radioprotector; radiation treatment agents

2015-05-29；

2015-12-03

劉紅艷(1985—)，女，湖南常德人，助理研究員，從事放射醫(yī)學(xué)與環(huán)境研究

TL752

A

0253-9950(2016)06-0321-06

10.7538/hhx.2016.YX.2015044