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    氨基硫醇類(lèi)輻射防護(hù)劑的研究進(jìn)展

    2019-09-07 13:03李雪嬌田紅旗
    關(guān)鍵詞:輻射損傷電離輻射自由基

    李雪嬌 田紅旗

    [摘要] 隨著核技術(shù)的發(fā)展,人們受到電離輻射的風(fēng)險(xiǎn)日益增加。氨基硫醇類(lèi)化合物作為第一代輻射防護(hù)劑,可通過(guò)清除電離輻射產(chǎn)生的自由基等機(jī)制減少電離輻射對(duì)機(jī)體的損傷。其代表性化合物氨磷汀是目前唯一被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的小分子輻射防護(hù)劑,其藥效高但具有低血壓等副作用。PrC-210是新型的氨基硫醇類(lèi)輻射防護(hù)劑,具有副作用小、藥效高的特點(diǎn)。通過(guò)控制分子骨架氨基數(shù)量和分子量、對(duì)分子中的巰基進(jìn)行修飾等手段可獲得更優(yōu)的氨基硫醇類(lèi)輻射防護(hù)劑。

    [關(guān)鍵詞] 電離輻射;輻射損傷;輻射防護(hù)劑;氨基硫醇;自由基

    [中圖分類(lèi)號(hào)] R142? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210(2019)06(a)-0042-04

    Research progress in radioprotectors from the family of aminothiols

    LI Xuejiao? ?TIAN Hongqi

    Institute of Radiation Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Tianjin Key Laboratory of Radiation Medicine and Molecular Nuclear Medicine, Tianjin? ?300192, China

    [Abstract] With the development of nuclear technique, the threat of radiation exposure is increasing. As the first generation of radioprotectors, aminothiols can scavenge free radicals formed from ionizing radiation so that they can protect normal tissue from the harmful effects of ionizing radiation. Amifostine is the representative compound among aminothiols and the only small molecular radioprotective agent approved by FDA in clinical application at present, it has good radioprotective effects but many side effects such as hypotension. PrC-210 is a new aminothiol radioprotector, it has few side effects and high radioprotective efficacy. A better aminothiol radioprotectors can be obtained by controlling the number of amino groups in the molecular backbone and molecular weight, and modifying the sulfhydryl group in the molecule.

    [Key words] Ionizing radiation; Radiation damage; Radioprotectors; Aminothiols; Free radicals

    隨著核技術(shù)的迅速發(fā)展,人們接觸電離輻射的可能性日益增加,我們需要找到一種有效的輻射防護(hù)劑來(lái)減輕電離輻射對(duì)人體的損害[1]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者[2-4]開(kāi)發(fā)了很多輻射防護(hù)劑,包括氨基硫醇類(lèi)輻射防護(hù)劑、天然抗氧化劑、激素類(lèi)輻射防護(hù)劑等。其中氨基硫醇類(lèi)化合物可快速提高細(xì)胞對(duì)電離輻射的抵抗能力,抵御更高劑量的輻射,因此具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。氨基硫醇類(lèi)輻射防護(hù)劑包括半胱氨酸、半胱胺、氨磷?。╓R-2721,Amifostine)、WR-3689、WR-151327、WR-638、β-氨基乙基異硫脲(β-aminoethylisothiuronium,AET)、N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine,NAC)、N-2-巰基丙?;拾彼幔∟-2-mercaptopropionylglycine,MPG)、二乙基二硫代氨基甲酸酯(diethyldithiocarbamate,DDC)、2,2-二甲基噻唑烷、PrC-210等[5-7]。本文對(duì)現(xiàn)有氨基硫醇類(lèi)輻射防護(hù)劑的藥效、毒性和輻射防護(hù)機(jī)制進(jìn)行了綜述,并對(duì)此類(lèi)輻射防護(hù)劑的未來(lái)發(fā)展方向進(jìn)行了展望,旨在為其進(jìn)一步研究提供思路。

    1 氨基硫醇類(lèi)輻射防護(hù)劑

    1.1 氨磷汀及其類(lèi)似物

    氨磷汀是目前最有效的輻射防護(hù)劑,已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。它是一種線性五碳烷基胺,含有兩個(gè)氨基和一個(gè)被磷酸基團(tuán)修飾的末端巰基(圖1)。氨磷汀經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)組織細(xì)胞表面時(shí),可以被迅速地去磷酸化,形成其活性代謝物WR-1065。在低pH環(huán)境中,氨磷汀的去磷酸化主要依賴于水解作用;而在相對(duì)高pH環(huán)境中,氨磷汀的去磷酸化則主要依賴于堿性磷酸酶的作用[8]。因此,腫瘤組織與正常組織堿性磷酸酶濃度和pH值的差異可造成這兩種組織間WR-1065濃度的差異。WR-1065進(jìn)入細(xì)胞后,可清除氧自由基;同時(shí),WR-1065可提高細(xì)胞內(nèi)p53蛋白的水平,導(dǎo)致p53調(diào)控基因如p21基因等表達(dá)的上調(diào)。此外,WR-1065可在細(xì)胞內(nèi)形成二硫化物WR-33278。據(jù)報(bào)道[9],WR-1065與WR-33278都可以直接與核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)結(jié)合并使其激活,從而增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)含錳超氧化物歧化酶(Mn-SOD)的表達(dá)。目前,氨磷汀已被應(yīng)用于減輕接受放療或化療的某些腫瘤(包括頭頸部腫瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌等)患者的正常組織損傷[10]。

    作為一種輻射防護(hù)劑,氨磷汀在臨床應(yīng)用上具有以下優(yōu)勢(shì):①氨磷汀可在不影響電離輻射對(duì)腫瘤殺傷作用的前提下保護(hù)正常組織細(xì)胞。②氨磷汀具有廣譜輻射防護(hù)特性[11]。然而,在某些情況下,氨磷汀的臨床使用也會(huì)受到限制,原因包括:①藥物作用時(shí)間短;②只能通過(guò)靜脈注射的方式給藥;③氨磷汀具有較多副作用,包括:惡心、嘔吐、低血壓、昏厥、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、過(guò)敏反應(yīng)、短暫性低鈣血癥等;④氨磷汀難以跨越血腦屏障,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用較小[12]。

    氨磷汀的類(lèi)似物,包括WR-3689、WR-151327和WR-638等,也具有良好的輻射防護(hù)性能(圖1)。其中,WR-151327口服給藥毒性明顯小于氨磷汀,然而其必須給予較大劑量才能產(chǎn)生相同水平的輻射防護(hù)作用,故其仍然無(wú)法作為有效的口服輻射防護(hù)劑[13]。

    1.2 PrC-210及其類(lèi)似物

    近年來(lái),研究者合成出了一類(lèi)新型的氨基硫醇類(lèi)化合物,其代表化合物為PrC-210,它的結(jié)構(gòu)特征包括:①分子量小;②主鏈短而靈活,為有兩個(gè)氨基的烷基鏈;③側(cè)鏈末端巰基與主鏈及DNA分子相距較遠(yuǎn)。PrC-210分子量較小,這利于它的跨膜擴(kuò)散。PrC-210分子中的巰基遠(yuǎn)離DNA分子,可以使自由基在攻擊DNA分子前就被清除。PrC-210可抑制人成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng),在照射前,局部應(yīng)用PrC-210可預(yù)防2~3級(jí)放射性皮炎[14]。更重要的是,Peebles等[15]研究發(fā)現(xiàn),在異種移植瘤上的皮膚局部應(yīng)用PrC-210不會(huì)影響電離輻射對(duì)腫瘤細(xì)胞的損傷。作為一種新型的輻射防護(hù)劑,PrC-210具有如下優(yōu)勢(shì):①PrC-210局部應(yīng)用于皮膚,對(duì)放射性皮炎有很好的預(yù)防效果。②PrC-210口服應(yīng)用效果良好,便于臨床使用。③藥物作用時(shí)間較長(zhǎng)。④PrC-210應(yīng)用于全身時(shí),沒(méi)有引起任何副作用,包括惡心、嘔吐、低血壓、昏厥等[16]。

    PrC-100系列化合物輻射防護(hù)效果較差,這可能是因?yàn)榉肿庸羌苤邪被脑黾涌梢栽鰪?qiáng)氨基硫醇分子與DNA分子間的離子相互作用,從而導(dǎo)致正常細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制[17]。PrC-200系列化合物為含有1~2個(gè)氨基和1個(gè)巰基的4~6碳氨基硫醇分子,其巰基位于垂直的烷基側(cè)鏈末端。在這一系列化合物中,除PrC-210外,PrC-211和PrC-252也具有較高的輻射防護(hù)活性(圖2)。其中,PrC-252是最小的分子,而PrC-210是最有效的輻射防護(hù)劑。研究[18]表明,在照射前,局部應(yīng)用PrC-211也可以預(yù)防2~3級(jí)放射性皮炎,但PrC-211分子烷基胺骨架上裸露的末端氨基容易被乙?;?,而PrC-210分子具有相對(duì)穩(wěn)定的結(jié)構(gòu),因此PrC-210輻射防護(hù)效果更好。

    1.3 其他氨基硫醇類(lèi)化合物

    除了氨磷汀、PrC-210及它們的類(lèi)似物,還有很多氨基硫醇類(lèi)化合物可作為輻射防護(hù)劑,包括β-氨基乙基異硫脲(AET)、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、N-2-巰基丙?;拾彼幔∕PG)、二乙基二硫代氨基甲酸酯(DDC)、2,2-二甲基噻唑烷等(圖3)。AET是一種有效的輻射防護(hù)劑,它在中性或堿性的條件下可發(fā)生分子重排,形成其活性產(chǎn)物巰基乙胍(mercaptoethylguanidine,MEG),研究證明AET能夠降低受γ射線照射小鼠骨髓細(xì)胞的微核率[19]。NAC能夠促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽(GSH)的生物合成[20]。據(jù)報(bào)道[21],在照射前使用NAC可使雙鏈DNA斷裂(double strand breaks,DSBs)降低43%。MPG是一種含游離巰基的甘氨酸衍生物,可減輕電離輻射對(duì)淋巴細(xì)胞染色體的損傷;DDC是雙硫侖代謝物,可作為抗氧化酶活性調(diào)節(jié)劑;2,2-二甲基噻唑烷是半胱胺的前藥,進(jìn)入體內(nèi)可逐漸釋放出半胱胺,發(fā)揮輻射防護(hù)作用[22]。相較于氨磷汀,AET、NAC、MPG、DDC、2,2-二甲基噻唑烷這五種化合物的劑量減低系數(shù)(dose-reduction factor,DRF)值較低,但副作用較少[23]。

    2 氨基硫醇類(lèi)化合物的輻射防護(hù)機(jī)制

    氨基硫醇類(lèi)化合物的輻射防護(hù)機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面:①其基本化學(xué)結(jié)構(gòu)為含有氨基和巰基或經(jīng)修飾的巰基的靈活烷基鏈。氨基的存在使這類(lèi)分子帶正電荷,可以與帶負(fù)電荷的DNA分子通過(guò)靜電吸引方式發(fā)生緊密的相互作用;巰基的存在使此種化合物可以清除電離輻射作用下產(chǎn)生的氧自由基[24]。②其直接與生物大分子輻解產(chǎn)物發(fā)生相互作用,巰基上的氫原子可以轉(zhuǎn)移到生物大分子自由基上,從而導(dǎo)致生物大分子的化學(xué)修復(fù):М·+RSH→MH+RS·[24]。③RS·可通過(guò)重組形成二硫化物RS-SR,因而易于衰減,以此來(lái)保持機(jī)體內(nèi)部環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定[25]。④氨基硫醇類(lèi)化合物可提高細(xì)胞內(nèi)GSH的水平[26]。⑤在氨基硫醇化合物的作用下,DNA分子的構(gòu)象可發(fā)生變化,從而促進(jìn)一些轉(zhuǎn)錄因子(包括NF-κB、p53蛋白等)與其發(fā)生相互作用。NF-κB的激活可以促進(jìn)Mn-SOD的表達(dá);p53蛋白的激活可以上調(diào)p21基因等的表達(dá),從而將細(xì)胞阻滯在G1期,為電離輻射誘導(dǎo)的DNA損傷的修復(fù)提供有利條件[26]。

    3 討論與展望

    現(xiàn)有的氨基硫醇類(lèi)化合物中,氨磷汀是唯一被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的輻射防護(hù)劑。然而,氨磷汀只能通過(guò)靜脈注射的方式給藥,且作用時(shí)間短,副作用較多,其臨床應(yīng)用受到了極大限制。AET、NAC、MPG、DDC、2,2-二甲基噻唑烷等氨基硫醇類(lèi)化合物雖然不良反應(yīng)較少,但它們的DRF值均低于氨磷汀,因此其輻射防護(hù)性能仍有待提高。PrC-200系列氨基硫醇類(lèi)化合物可作為有效的輻射防護(hù)劑,其代表化合物PrC-210作用時(shí)間較長(zhǎng)、副作用較少,既可以口服應(yīng)用顯示出全身輻射防護(hù)活性,也可以局部應(yīng)用以預(yù)防放射性皮炎。

    通過(guò)對(duì)現(xiàn)有氨基硫醇類(lèi)輻射防護(hù)劑的優(yōu)勢(shì)和局限性進(jìn)行分析,認(rèn)為設(shè)計(jì)新型的氨基硫醇類(lèi)輻射防護(hù)劑可考慮以下幾個(gè)方面:①分子中過(guò)量的氨基會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)抑制,因此分子骨架中的氨基基團(tuán)不宜過(guò)多;②分子骨架上的末端氨基不穩(wěn)定,容易被乙酰化,因此分子中裸露的末端氨基應(yīng)盡可能少;③為了提高口服吸收率,設(shè)計(jì)的化合物分子量不宜過(guò)大,使其更易于跨膜擴(kuò)散;④為增加分子脂溶性、提高其穩(wěn)定性、降低毒性,可用保護(hù)基團(tuán)對(duì)分子中的巰基進(jìn)行修飾??傊?,氨基硫醇類(lèi)化合物仍然具有廣闊的發(fā)展前景,值得進(jìn)一步研究。

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    (收稿日期:2018-12-03? 本文編輯:王? ?蕾)

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