自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞肝移植治療慢性乙型肝炎加急性肝衰竭的療效觀察

焦煜全李雪麗劉天民焦文舉（ 黑龍江東北肝膽醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 5000； 哈爾濱市紅十字中心醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 50076）

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自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞肝移植治療慢性乙型肝炎加急性肝衰竭的療效觀察

焦煜全1李雪麗2劉天民1焦文舉1
（1 黑龍江東北肝膽醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001；2 哈爾濱市紅十字中心醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150076）

【摘要】目的 探討自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞肝移植治療慢加急性肝衰竭臨床療效。方法 在患者同意的情況下，將慢性乙型肝炎加急性肝衰竭患者隨機(jī)分為治療組34例，對(duì)照組30例，所有患者均同樣用促干細(xì)胞生長(zhǎng)素、復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、氨基酸、血漿及人血白蛋白常規(guī)治療1個(gè)月。治療組患者同時(shí)采用自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞肝移植治療。分別對(duì)每組患者于治療前，治療1個(gè)月療程結(jié)束時(shí)及其后1個(gè)月各做血清ALT、AST、ALP、GGT、TBiI、DBiI、ALB、GLB、BUN、Cr、PT、PTA檢測(cè)，比較臨床療效。結(jié)果 檢測(cè)結(jié)果顯示：治療組好轉(zhuǎn)顯著優(yōu)于對(duì)照組，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞肝移植治療慢性乙型肝炎加急性肝衰竭效果顯著。

【關(guān)鍵詞】慢性乙型肝炎；肝衰竭；間充質(zhì)干細(xì)胞；骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；肝纖維化

慢性乙型肝炎加急性肝衰竭是指在慢性乙型肝炎的基礎(chǔ)上發(fā)生的急性肝功能衰竭［1］。此時(shí)，患者的病情往往急劇加重，十分危險(xiǎn)。以往多采用傳統(tǒng)藥物聯(lián)合治療方法。近來(lái)有些醫(yī)院開展了“人工肝"支持療法，效果均不理想，難以從根本上阻止和逆轉(zhuǎn)肝壞死，患者的病死率仍居高不下。自2011年起至今，我們采用自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞肝移植治療慢性乙型肝炎加急性肝衰竭取得了可喜的臨床療效，茲總結(jié)如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象：自2011年1月至2014年12月在我們醫(yī)院住院的慢性乙型肝炎加急性肝衰竭的患者為研究對(duì)象。

1.2 研究方法：①常規(guī)方法：將住院的慢性乙型肝炎加急性肝衰竭的患者隨機(jī)分為治療組34例，對(duì)照組30例。兩組均符合我國(guó)2006年制定的《肝衰竭診療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。兩組基本條件相近，無(wú)差異（P ＞0.05）。治療組與對(duì)照組均同樣接受促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、復(fù)方甘草酸苷、還原性谷胱甘肽、氨基酸、血漿、人血白蛋白等常規(guī)保肝、促進(jìn)肝細(xì)胞再生和支持療法治療。②自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞肝移植治療：將住院細(xì)胞室制備的肝素抗凝血100 mL中自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)股動(dòng)脈-肝動(dòng)脈介入的方法移植入肝內(nèi)。③檢查項(xiàng)目：每組患者均連續(xù)治療1個(gè)月，治療前及療程結(jié)束時(shí)均檢查血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBiL）、直接膽紅色（DBiL）、血清白蛋白（ALB）、血清球蛋白（GLB）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（GGT）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）。療程結(jié)束后1個(gè)月、再分別檢查以上逐項(xiàng)以比較臨床療效。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用STATA8.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；組間比較應(yīng)用t檢驗(yàn)；率比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

本研究分治療組患者34例，對(duì)照組患者30例，其性別、年齡，治療前肝功能（ALT、AST、GGT、TBiL、DBiL、ALB、GLB）、腎功能（BUN、Cr）、凝血指標(biāo)（PT、PTA）兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組與對(duì)照組患者于治療1個(gè)月結(jié)束時(shí)，前述各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查，其結(jié)果各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)比較，治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 治療組與對(duì)照組患者治療1個(gè)月療效比較（±s）

表1 治療組與對(duì)照組患者治療1個(gè)月療效比較（±s）

注：治療1個(gè)月對(duì)照組存活14例，治療組死亡0例，1個(gè)月復(fù)查，治療組存活28例，對(duì)照組存活5例。

組別　　例數(shù)　ALT （U/L）　AST （U/L）　TBiL （μmol/L）DBiL （μmol/L） ALB （g/L） 　GLB （g/L）　ALP （U/L）治療組　34　36.16±8.23　43.67±26.39 62.58±16.72　53.35±11.16　37.15±4.48　19.25±2.73　105.26±4.87對(duì)照組　16　79±30.01　91.08±33.60　138.98±47.23　67.75±31.25　25.15±2.02　35.98±3.53　155.01±5.01 t值　2.210　2.208　2.040　2.035　2.043　 2.041　2.042 P值　0.031　0.032　0.048　0.046　0.047　0.048　 0.048組別　　例數(shù)　GGT （U/L）　BUN （μmol/L）　Cr （μmol/L）　PT （sec）　PTA （%）治療組　34　72.20±3.28　3.23±1.28　56.52±26.17　13.00±3.14　85.74±5.62對(duì)照組　16　110.13±4.22　9.50±2.68 　120.21±43.61　32.16±4.28　31.23±4.40 t值　2.32　2.45　2.43　2.031　2.043 P值　0.031　0.030　0.030　0.048　0.047

3 結(jié) 論

肝移植價(jià)格昂貴得讓人望而生畏，故探索有效而且為國(guó)人普通可以接受的新的方法迫在眉睫。為此，我院嘗試用自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞肝移植治療慢性乙型肝炎加急性肝衰竭。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stemcell，BMSC）是指存在于骨髓中的間充質(zhì)干細(xì)胞。這些細(xì)胞通常處于靜息狀態(tài)，其數(shù)量約占骨髓細(xì)胞的1/10萬(wàn)至1/1萬(wàn)［1］。BMSC有很強(qiáng)的趨化性和再生性，可趨化到周圍間質(zhì)組織，并作為功能活化細(xì)胞參與組織修復(fù)再生等過(guò)程。臨床上通過(guò)股動(dòng)脈—肝動(dòng)脈介入的方法將BMSC移植到中、重度肝纖維化、肝硬化及肝衰竭患者肝臟之中即可發(fā)揮抑制免疫反應(yīng)、抗炎、促進(jìn)肝細(xì)胞生長(zhǎng)及抗肝纖維化作用。間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell，MSC）正常表達(dá)MHCⅠ類分子，不表達(dá)或低表達(dá)MHCⅡ類分子，也不表達(dá)共刺激受體，缺少T細(xì)胞活化所需要的共刺激信號(hào)系統(tǒng)，因此可導(dǎo)致T細(xì)胞克隆而授抑制TH和CTL的活化和增值，MSC可阻止成熟的單核細(xì)胞分化成DC，并抑制成熟DC的活化，通過(guò)激活CD4+、CD25+、Treg細(xì)胞，從而使DC成熟過(guò)程延遲［2］，從多方面抑制DC、NK細(xì)胞功能，還可抑制B淋巴細(xì)胞。通過(guò)介入的方法移植到肝臟的BMSC可游走至損傷的肝組織，減少淋巴細(xì)胞、DC、巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)與活化，抑制IL-1、TNF、IFN、IL-12等促炎因子生成，增加IL-10等抗炎因子，抑制損傷區(qū)域的炎性反應(yīng)，還可抑制肝臟的星狀細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），故有抗肝纖維化作用。

總之，本文自體BMSC肝移植治療慢性乙型肝炎加急性肝衰竭效果顯著，骨髓干細(xì)胞提取，股動(dòng)脈-肝動(dòng)脈微創(chuàng)介入操作安全簡(jiǎn)便易行，因自體細(xì)胞移植無(wú)排斥反應(yīng)，此類細(xì)胞無(wú)抗原性不發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，無(wú)毒性，可多次重復(fù)進(jìn)行，與倫理道德無(wú)沖突。本研究為重型肝炎的治療開辟了新途徑，給患者帶來(lái)了生存與康復(fù)希望，今后我們還要擴(kuò)大病例，進(jìn)一步研究，特別要關(guān)注遠(yuǎn)期療效和不良反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組.肝衰竭診療指南［J］.中華肝臟病雜志，2006，16（3）:643-646.

［2］ 羅小雨，劉海林.骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能及其在治療肝疾病中的應(yīng)用［J］.中華消化雜志，2013，33（9）:643-644.

中圖分類號(hào)：R512.6+2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

文章編號(hào)：1671-8194（2016）10-0114-02