替吉奧在晚期非小細胞肺癌三線治療中的臨床研究

翁 潔 胡建兵 文 芳 沈二凍 周 強 謝王踢（岳陽市一人民醫(yī)院腫瘤科，湖南 岳陽 414000）

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替吉奧在晚期非小細胞肺癌三線治療中的臨床研究

翁 潔 胡建兵 文 芳 沈二凍 周 強 謝王踢
（岳陽市一人民醫(yī)院腫瘤科，湖南 岳陽 414000）

【摘要】目的 探討替吉奧單藥在晚期非小細胞肺癌三線治療的臨床療效及不良反應(yīng)。進一步研究肺癌患者替吉奧代謝相關(guān)酶表達水平與替吉奧療效及毒性反應(yīng)相關(guān)性。方法 搜集2010年1月至2014年12月我院共60例經(jīng)病理學(xué)或組織學(xué)確診的非小細胞肺癌患者進行隨機對照研究。所有患者均為二線或二線以上治療失敗的患者，既往患者接受過含鉑類化療方案（不包含分子靶向治療）?；颊唠S機分為2組，實驗組30例患者據(jù)體表面積接受替吉奧膠囊口服，即BS＜1.25 m2予80 mg/d，1.25 m2≤BS＜1.5 m2時予100 mg/d，BS≥1.5 m2時予120 mg/d，分2次口服，d1～14，每21 d為1個周期，至少完成2個周期，抽外周血檢測二氫嘧啶脫氫酶（DPD）活性，胸苷磷酸化酶（TP）及胸苷酸合成酶（TS）的表達情況，均接受最佳的支持治療。對照組30例患者只接受最佳的支持治療。結(jié)果 實驗組患者疾病控制率（CR+PR+SD）為26.67%（8/30），中位無進展生存期（mPFS）為2個月，中位生存期（MST）為5個月。單純支持治療組mPFS和MST分別為1個月、3個月。兩組比較實驗組MST較對照組延長2個月，有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而實驗組mPFS較對照組延長0.5個月，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。實驗組患者替吉奧不良反應(yīng)主要為消化道及血液學(xué)毒性，所有不良反應(yīng)均無Ⅳ度情況發(fā)生。血DPD活性與實驗組不良反應(yīng)無明顯相關(guān)性（P＞0.05）。實驗組TP（+）者總生存時間（OS）及無進展生存時間（PFS）均優(yōu)于TS（-）者，但無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。實驗組TS（+）者總生存時間（OS）及無進展生存時間（PFS）優(yōu)于TS（-）者，有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 替吉奧治療三線及以上晚期非小細胞肺癌效有一定的療效，不良反應(yīng)可耐受，值得臨床推廣。TP、TS檢測對預(yù)測替吉奧用于肺癌患者的預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義。

【關(guān)鍵詞】非小細胞肺癌；替吉奧；二氫嘧啶脫氫酶；胸苷磷酸化酶；胸苷酸合成酶

肺癌是近年來全世界癌癥死亡的首因，其中非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）高達80%左右［1］，按病理組織學(xué)分為鱗癌、腺癌、大細胞癌等。大多數(shù)肺癌患者在初診時已屬晚期，失去了手術(shù)機會，治療上主要是以全身化療為主的綜合治療。20世紀90年代后期以來，含鉑雙藥聯(lián)合化療方案逐步確立在晚期非小細胞肺癌一線治療領(lǐng)域中的標準地位，二線治療以多西紫杉醇或培美曲塞或口服靶向藥物治療為主［2］。但幾乎所有的患者經(jīng)過多線治療后都會出現(xiàn)藥物抵抗，因此有必要嘗試更多的其他抗腫瘤藥物用于NSCLC的治療，替吉奧（S-1）就是其中之一，目前替吉奧在國外已被證實可使晚期非小細胞患者生存獲益［3-4］。

本研究旨在研究探討替吉奧單藥在我市晚期非小細胞肺癌三線治療的臨床療效及不良反應(yīng)。

1　資料與方法

1.1 一般資料：我院2010年1月至2014年12月我院腫瘤科ⅢB～Ⅳ期NSCLC的復(fù)治患者60例，男44例，女16例，年齡18～75歲，中位年齡54歲。均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為鱗癌26例，腺癌34例，ECOG評分0～2分。有明確的可測量病灶，均經(jīng)一線和二線化療方案治療后復(fù)發(fā)，均未行分子靶向治療，化療結(jié)束＞1個月，預(yù)計生存期＞3個月。所有患者白細胞計數(shù)＞3.5×109/L，血小板計數(shù)＞70×109/L，血紅蛋白＞80 g/L，ALT≤2×正常值，AST≤2×正常值，腎功能、電解質(zhì)及心電圖正常。隨機分為2組：實驗組和對照組，每組30例。兩組患者各項資料均具有可比性，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者基本資料對比

1.2 方法：①實驗組30例患者按體表面積BS＜1.25 m2接受口服替吉奧膠囊（商品名：維康達，山東新時代藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，S-1）40毫克/次，1.25 m2≤BS＜1.5 m2時予50毫克/次，BS≥1.5 m2時予60毫克/次，2 次/天，口服，d1～14，每21 d為1個周期，至少完成2個周期?；熃K止指征：病情進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)?；熎陂g給予常規(guī)止吐、護肝、護胃治療，白細胞或中性粒細胞下降超過Ⅱ度時給予G-CSF支持治療，血小板下降超過Ⅱ度時給予升血小板支持治療。每周監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、心電圖。對照組30例患者僅接受最佳的支持治療。2個周期（42 d）經(jīng)影像學(xué)（如CT、MRI、ECT、PET等）評價病情。②觀察指標及評定標準：近期療效參照RECIST療效評價標準。完全緩解（CR），部分緩解（PR），病變進展（PD），病變穩(wěn)定（SD）總有效率為（CR+PR），疾病控制率為（CR+PR+SD）。實驗組和對照組PFS為患者開始口服替吉奧到腫瘤發(fā)生進展或死亡的時間。實驗組OS為患者從開始治療到死亡的時間。對照組0S為末次化療進展時間到患者死亡時間。在數(shù)據(jù)截止時未進展或未死亡的患者及研究中失訪的患者以最后一次腫瘤評價的日期計算。③不良反應(yīng)：按WHO抗腫瘤藥物不良反應(yīng)標準進行評價，分為0～Ⅳ級。④實驗組化療2周期后抽取外周血檢測DPD活性、TP表達及TS表達情況，其中TS、TP表達采用免疫組化方法檢測，DPD活性采用高效液相色譜法（high performance liquid chromatography，HPLC）測定血內(nèi)源性二氫尿嘧啶（dihydrouracil，UH2）/尿嘧啶（uracil，U）值代表血DPD活性。⑤隨訪：所有患者采用按時返院復(fù)查或電話方式隨訪，病情進展患者繼續(xù)隨訪，觀察終點事件的發(fā)生。截止最終隨訪日期，仍然生存者列為截尾數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析：所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0分析處理，計數(shù)資料采用卡方檢驗，計量資料采用t檢驗，MST和PFS采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗，采用雙側(cè)檢驗，血DPD活性與不良反應(yīng)相關(guān)分析采用Pearson線性相關(guān)分析法，均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié) 果

2.1 近期療效：實驗組30例患者均完成2周期單藥化療，CR0例，PR2例，SD6例，PD22例?？傆行?.67%，疾病控制率26.67%。

2.2 PFS及MST：實驗組中位無進展生存期（mPFS）和中位生存期（MST）分別為2個月和5個月，對照組mPFS和MST分別為1和3個月。兩組比較實驗組MST較對照組延長2個月，有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而實驗組mPFS較對照組延長0.5個月，無統(tǒng)計學(xué)差異（P ＞0.05）。見圖1、2。

圖1 替吉奧組與對照組生存時間曲線

圖2 替吉奧組與對照組PFS曲線

2.3 不良反應(yīng)：實驗組替吉奧主要不良反應(yīng)為粒細胞下降、血小板下降、貧血、惡心嘔吐及腹瀉等，發(fā)生率分別為50.00%、43.33%、40.00%、33.33%、23.33%，其中Ⅲ度不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.00%、13.33%、6.67%、0、0。無Ⅳ度不良反應(yīng)，無藥物相關(guān)性死亡發(fā)生。見表2。

表2 不良反應(yīng)

2.4 血DPD活性與化療毒性的關(guān)系：實驗組替吉奧主要不良反應(yīng)為粒細胞下降、血小板下降、貧血、惡心嘔吐及腹瀉，血DPD水平的高低與化療不良反應(yīng)無明顯相關(guān)性（P值均＞0.05）。見表3。

表3 實驗組不同DPD活性與毒性反應(yīng)關(guān)系

2.5 實驗組TS表達與生存時間之間的關(guān)系：實驗組患者TS（+）者具有一定的生存優(yōu)勢，患者總生存時間（OS）長于TS（-）者，分別為（4.62±0.79）和（2.66±0.33），無進展生存時間（PFS）長于TS（-）者，分別為（2.16±0.43）和（1.00±0.00）（P＜0.05）（表4）。

表4 實驗組TS表達與生存時間之間的關(guān)系

2.6 實驗組TP表達與生存時間之間的關(guān)系：實驗組患者TP（+）者具有一定的生存優(yōu)勢，患者總生存時間（OS）長于TS（-）者，分別為（4.60± 0.76）和（2.40±0.24），無進展生存時間（PFS）長于TS（-）者，分別為（2.12±0.42）和（1.00±0.00），但無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表5）。

表5 實驗組TP表達與生存時間之間的關(guān)系

3　討 論

替吉奧（s-1）為復(fù)方制劑，是一種二氫嘧啶脫氫酶（DPD）抑制類口服氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，主要由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西鉀（OXO）按照1∶0.4∶1比例組成。其中FT能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu而發(fā)揮抗腫瘤作用，CDHP起增加療效作用，OXO能降低毒性反應(yīng)。大量臨床試驗證實S-1單藥在胃癌［5］、結(jié)直腸癌［6］、乳腺癌［7］、胰腺癌［8］、頭頸部腫瘤［9］等多種腫瘤中顯示出很好的抗腫瘤活性和較低的不良反應(yīng)發(fā)生率。與胃、腸、乳腺等器官相比，肺組織中DPD活性最高［10］。國內(nèi)外多個臨床試驗表明替吉奧單藥或聯(lián)合用藥Ⅰ線或Ⅱ線治療晚期非小細胞肺癌均取得較好療效，Kawahara［11］等報道了一項S-1單藥一線治療進展期肺癌的臨床研究，該研究共入組62例患者，結(jié)果顯示總體緩解率（ORR）為22%，中位生存期為10.2個月，1年生存率為41.1%，表明替吉奧單藥治療晚期非小細胞肺癌的療效與多西他賽、伊立替康、吉西他濱、長春瑞濱相似，且不良反應(yīng)較少。2010年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上公布了一項比較卡鉑聯(lián)合S-1或紫杉醇一線治療晚期NSCLC患者的隨機臨床研究LETS研究的結(jié)果［12］，該研究共入組563例初治的ⅢB/Ⅳ期的NSCLC患者，隨機分為卡鉑聯(lián)合S-1、卡鉑聯(lián)合紫杉醇組，結(jié)果顯示卡鉑聯(lián)合S-1方案一線治療NSCLC獲得的總生存（15.3個月）與卡鉑聯(lián)合紫杉醇方案（13.3個月）相近，耐受性好，有望成為NSCLC一線治療的新選擇。Totani Y等［13］報道了一項S-1單藥二線治療晚期非小細胞肺癌的試驗結(jié)果，50例患者入組，6例患者取得了部分緩解，總體緩解率（ORR）為12.5%（95%CI，25.7%～53.4%），mPFS為2.5個月，中位生存期為8.2個月，1年生存率為29.6%，無Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生，Ⅲ級血液學(xué)毒性粒細胞減少及貧血發(fā)生率均為2.1%，Ⅲ級非血液學(xué)毒性發(fā)生率為10.4%，無治療相關(guān)性死亡發(fā)生。Yoshiok等［14］在ASCO會議上公布一項比較卡鉑聯(lián)合S-1或紫杉醇一線治療晚期NSCLC患者的Ⅲ期隨機臨床試驗（LETS研究）。結(jié)果顯示主要終點（OS）達到非劣效性，療效相當，不良反應(yīng)相似。尤其對于肺鱗癌顯示出更好的優(yōu)勢，S-1聯(lián)合鉑類有望成為晚期NSCLC的一線治療的新選擇。

晚期非小細胞肺癌患者經(jīng)過一線、二線治療失敗后，可考慮行替吉奧單藥化療。Ono等［15］報道晚期非小細胞肺癌35例患者臨床研究，S-1單藥作為三線或三線以上治療，結(jié)果顯示總緩解率和疾病控制率分別為5.7% 和40%。中位生存期為208 d，不良反應(yīng)輕。顯示S-1作為三線或以上治療晚期非小細胞肺癌時，表現(xiàn)出了適度的抗腫瘤活性及微弱的不良反應(yīng)。

針對S-1作為三線或以上治療晚期非小細胞肺癌的效果，我科從2010年1月起開展了單藥S-1三線治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究，取得了一定的效果，S-1單藥化療與最佳的支持治療（BSC）相比，可以延長患者的PFS及MST。入組患者大多為Ⅰ～Ⅱ級不良反應(yīng)，所有患者均能耐受，未出現(xiàn)1例因不良反應(yīng)延遲或中止治療。S-1關(guān)鍵酶TP及TS（+）者使用替吉奧能延長肺癌患者的生存時間。

綜上所述，單藥S-1治療晚期非小細胞肺癌有一定的療效，不良反應(yīng)輕微，可考慮作為晚期非小細胞肺癌的三線治療的一種選擇。但該藥目前尚未進入非小細胞肺癌臨床實踐指南用藥，在安全性和有效性上仍需進一步證實。TP、TS檢測對預(yù)測替吉奧用于肺癌患者的預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義。

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中圖分類號：R734.2

文獻標識碼：B

文章編號：1671-8194（2016）08-0001-03

基金項目：湖南省科技廳社會發(fā)展支撐計劃一般項目（項目編號：I2014SK3165）

A Clinical Study of S-1 Monotherapy as Third-line Treatment for Advanced Non-small Cell Lung Cancer

WENG Jie， HU Jian-bing， WEN Fang， SHEN Er-dong， ZHOU Qiang， XIE Wang-ti
（Department of Oncology， the First People's Hospital of Yueyang， Yueyang 414000， China）

［Abstract］Objective To observe the efficacy and toxicity of an oral anticancer fluoropyrimidine derivative （S-1） for previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. To investigate the relationship between the activities of dihydropyrimidine dehydrogenase （DPD） and the toxicity， the level of the thymidylate synthas （TS）， thymidine phosphorylase （TP） and the sensitivity of chemotherapy. Methods The records of non-smallcell lung cancer patients who had received S-1 monotherapy between in January 2010 to Decembe 2014. ALL the patients who were advanced non-smallcell lung cancer had previously received second-or further-line chemotherapy. Thirty cases of them were give S-1 for fourteen consecutive days and received seven days of drug-free period （twenty-one days in one course）. The drug was administered in two divided doses daily at 80 mg/day for patients with a body surface area＜1.25 m2，100 mg/day for those with a body surface area of 1.25-1.5 m2， and 120 mg/day for those with a body surface area ＞1.5 m2. They were completed at least 2 cycles and received best supportive care. The other thirty cases were only received best supportive care after failure of second- or futherline chemotherapy. Results In the thirty cases who were give S-1， the disease control rates （CR+PR+SD） were 26.67% （8/30）. The median progressionfree survival time （mPFS） was 2.0 months， and the median survival time（MST）was 5.0 months. In the thirty cases who had received best supportive care， the mPFS and MST were 1.0 and 3.0 months respectively. Between the two groups， the mPFS were not statistically different， the MST were statistically different. The toxicity profile of S-1 was mild， and grade 3 or more severe toxicity was rare. The main side effects were gastrointestinal reaction and bone marrow suppression， no Ⅳ adverse reactions occur. The S-1 associated toxicities had a negative relationship with DPD activity in blood. The TP（+） and Ts（+） patients had longer overall survival （OS） and Progression-free survival （PFS） than that of TP（-） and Ts（-） patients respectively. Conclusion S-1 exhibits modest activity and acceptable toxicity when used as a third or subsequent line of chemotherapy in patients with advanced NSCLC. Expression of thymidylate synthase （TS）， thymidine phosphorylase （TP） can predict for clinical outcome of fluoropyrimidine-based therapy.

［Key words］Non-small cell lung cancer； S-1； Dihydropyrimidine dehydrogenase； Thymidylate synthas； Thymidine phosphorylase