放療在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

胡群超 綜述 俞曉立，郭小毛 審校復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

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放療在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

胡群超 綜述 俞曉立，郭小毛 審校
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

［摘要］骨轉(zhuǎn)移是晚期乳腺癌最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，多伴有局部疼痛、肢體功能障礙等癥狀，常導(dǎo)致患者的生存質(zhì)量下降。由骨轉(zhuǎn)移引起的病理性骨折等骨相關(guān)事件（skeletal-related events，SREs）會(huì)顯著增加乳腺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。積極有效的骨轉(zhuǎn)移治療有重要的臨床意義，放療是重要的局部治療手段。本文就放療在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中的臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，著重闡述放療實(shí)施手段及綜合治療模式的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

［關(guān)鍵詞］乳腺癌；骨轉(zhuǎn)移；骨相關(guān)事件；放療；綜合治療

Correspondence to：GUO XiaomaoE-mail：guoxiaomao188@outlook.com

骨轉(zhuǎn)移是乳腺癌最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，在26%～50%的患者中被診斷為首發(fā)轉(zhuǎn)移灶，在晚期乳腺癌中發(fā)生率高達(dá)70%［1］。乳腺癌伴發(fā)的骨轉(zhuǎn)移多以溶骨性改變?yōu)橹?，常?dǎo)致骨相關(guān)事件（skeletal-related events，SREs）發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，其治療以多學(xué)科參與的綜合治療為主，包括放療、化療、內(nèi)分泌治療及骨修復(fù)劑藥物治療等，其中放療是骨轉(zhuǎn)移局部治療的重要手段。本文就放療在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中的臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，著重闡述放療實(shí)施手段及綜合治療模式的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1　不同分子分型對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率的影響

即便是首診時(shí)為早期的乳腺癌患者，其疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的比例仍高達(dá)30%［1］。乳腺癌的預(yù)后不僅與臨床病理特征和初始治療反應(yīng)相關(guān)，而且與乳腺癌的雌激素受體及HER-2受體狀態(tài)相關(guān)［2］。

回顧性分析顯示，雌激素受體陽(yáng)性及病理分化好的乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高，在整個(gè)病程中約有71%患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，其中44%為首發(fā)轉(zhuǎn)移灶；但相對(duì)于內(nèi)臟等骨外轉(zhuǎn)移病灶患者，骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)轉(zhuǎn)移的群體生存預(yù)后更好，中位生存期分別為48和71個(gè)月（P＜0.001）［3-4］。由此推測(cè)，不同的HER-2及激素受體狀態(tài)可能影響乳腺癌轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生部位。Kennecke等［5］收集了3 726例早期乳腺癌病例，觀察不同分子分型乳腺癌的轉(zhuǎn)移灶發(fā)生部位的特異性及其與生存預(yù)后的關(guān)系，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨訪證實(shí)，激素受體陽(yáng)性的分子亞型，包括Luminal A、Luminal B和Luminal/HER-2，其骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)顯著高于基底型，而骨轉(zhuǎn)移也是乳腺癌最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，而HER-2過(guò)表達(dá)及三陰性乳腺癌發(fā)生肝、肺、淋巴結(jié)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高，其中，Luminal A型內(nèi)臟轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后中位生存期約2.2年，優(yōu)于其他亞型（P＜0.001）。

2　照射劑量與分割方式對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移療效的影響

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的放療通常采用局部外照射（external beam radiation therapy，EBRT）的方式，目的在于治療骨轉(zhuǎn)移及其并發(fā)的疼痛、壓迫等臨床癥狀，同時(shí)積極預(yù)防SREs的發(fā)生。目前臨床實(shí)踐中采用的常規(guī)EBRT分割方式主要有單次照射（照射劑量為4～15 Gy/次，其中8 Gy/次最為常用）和分次照射（包括20 Gy/5次、24 Gy/6次、30 Gy/10次和40 Gy/20次等不同療程時(shí)長(zhǎng)的方式）。照射的分割方式一直存在爭(zhēng)議。目前認(rèn)為，單次照射和分次照射在疼痛緩解方面的效果及不良反應(yīng)發(fā)生率相似。多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，單次照射和分次照射緩解骨痛癥狀的總體有效率均可達(dá)60%，4周內(nèi)疼痛完全緩解率約為33%［6］。

在臨床治療實(shí)施上，單次照射和分次照射方式各有其優(yōu)勢(shì)。單次照射較分次照射相對(duì)更為便利，可進(jìn)一步降低醫(yī)療費(fèi)用［7］。單次劑量的EBRT可以作為無(wú)合并癥骨轉(zhuǎn)移患者姑息放療的方式之一，但臨床上對(duì)于最佳的單次照射劑量及患者適用范圍仍有爭(zhēng)議［8］。此外，單次照射SREs的發(fā)生率及接受再次放療的概率均比分次照射高［9-10］。相比伴發(fā)四肢等非中軸骨的轉(zhuǎn)移灶而言，更傾向給予椎體轉(zhuǎn)移灶分次照射方式［11］。單次照射和分次照射治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究見(jiàn)表1。2011年美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)（American Society for Radiation Oncology，ASTRO）骨轉(zhuǎn)移姑息性放療專家共識(shí)指出，預(yù)后較好、預(yù)期生存期較長(zhǎng)的患者建議采用多次分割的照射方式［12］；而對(duì)于預(yù)期生存期較短或活動(dòng)受限的患者，2013年ASTRO的專家共識(shí)則更推薦8 Gy的單次照射方式。

表1　單次照射和分次照射治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究Tab. 1　　The related research of breast cancer bone metastasis treated by single irradiation and fractional irradiation

目前，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移放療技術(shù)、總劑量和分割方式尚無(wú)完全統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，通常需要綜合患者的疾病狀況、預(yù)期生存及主觀意愿等進(jìn)行個(gè)體化制定。相對(duì)于其他惡性腫瘤，乳腺癌（尤其是分子分型較好的類型）在骨轉(zhuǎn)移發(fā)生后仍可能有較長(zhǎng)的生存期。Rades等［15］收集1 852例脊柱轉(zhuǎn)移且伴有脊髓壓迫的腫瘤患者（其中396例原發(fā)腫瘤為乳腺癌），回顧性分析了影響骨轉(zhuǎn)移姑息性放療局部控制率及生存期的相關(guān)因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者其骨轉(zhuǎn)移灶接受長(zhǎng)程放療（10×3 Gy、15×2.5 Gy或20× 2 Gy）的局部控制率優(yōu)于短程放療（1×8 Gy或5×4 Gy）。隨后的SCORE-1前瞻性研究證實(shí)了既往回顧性分析的結(jié)論，提示長(zhǎng)程分次照射的方式其1年局部控制率明顯優(yōu)于短程單次照射或低分割照射方式（81% vs 61%，P=0.005），這可能與長(zhǎng)程放療總的有效生物劑量更高有關(guān)。

3　體部立體定向放射治療在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用

體部立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）是一種大分割非侵入性的放療，治療對(duì)象多集中在椎體轉(zhuǎn)移及首次放療后失敗的再程放療患者，優(yōu)勢(shì)在于保證靶區(qū)根治性治療劑量的同時(shí)，可以有效地限制周圍正常組織的安全受量，其更高的等效生物學(xué)劑量可能使疼痛控制起效更快，局部控制率更高，癥狀緩解期也相對(duì)延長(zhǎng)［16］。

對(duì)于椎體轉(zhuǎn)移放療后復(fù)發(fā)或初治轉(zhuǎn)移灶毗鄰脊髓的難治性患者，影像學(xué)技術(shù)實(shí)時(shí)引導(dǎo)下的SBRT是臨床實(shí)踐中的重要治療手段。2002年美國(guó)MD安德森癌癥中心進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期前瞻性臨床試驗(yàn)［17］，納入63例接受SBRT的椎體轉(zhuǎn)移患者，其中有10例為初始治療失敗的晚期患者，SBRT照射劑量為30 Gy/5次或27 Gy/3次，其脊髓限量均控制在10 Gy以下，隨訪結(jié)果提示，所有腫瘤患者的1年無(wú)進(jìn)展生存率為84%，不良反應(yīng)主要為3～4級(jí)的胃腸反應(yīng)，在對(duì)SBRT后復(fù)發(fā)的原因進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，主要的失敗原因可能在于復(fù)發(fā)病灶毗鄰原治療區(qū)域或脊髓，導(dǎo)致挽救治療時(shí)處方劑量受限。隨后該研究在2012年更新了總樣本量為149例的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，提示在SBRT后6個(gè)月內(nèi)患者的疼痛等各項(xiàng)癥狀即得到明顯緩解，2年的無(wú)進(jìn)展生存率為72.4%，觀察期內(nèi)未見(jiàn)明顯的脊髓相關(guān)不良反應(yīng)［18］。

乳腺癌（尤其是Luminal型）的生存期較肺癌等惡性腫瘤長(zhǎng)，因而除疼痛緩解效果外，骨轉(zhuǎn)移局部照射方式選擇時(shí)還需考慮病灶的局部控制率。Milano等［19］采用SBRT技術(shù)治療了121例骨寡轉(zhuǎn)移患者，其中39例為乳腺癌，相比其他病例，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者SBRT后隨訪期間均未見(jiàn)復(fù)發(fā)，不同部位的骨轉(zhuǎn)移治療后均顯示有降低疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)（P=0.057）。此外，Laufer等［20］對(duì)SBRT在骨轉(zhuǎn)移癌術(shù)后輔助治療中的局部控制療效進(jìn)行了回顧性分析研究，186例接受椎體轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除解壓的患者，術(shù)后分別給予24 Gy/1次、24～30 Gy/3次及18～36 Gy/5～6次的SBRT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，總體人群中椎體轉(zhuǎn)移灶局部控制率為16.4%；其中高劑量組（24～30 Gy/3次）患者的1年局部累積進(jìn)展率較低劑量組（18～36 Gy/5～6次）明顯降低（4.1% vs 22.6%，HR=0.12，P=0.04）；單次劑量的立體定向放射外科治療后1年局部進(jìn)展率小于10%（95%CI：0%～19%）。雖然其中乳腺癌患者僅占6%（11/186），但單因素分析顯示，治療的反應(yīng)性與腫瘤類型、生物學(xué)特征并無(wú)相關(guān)性，考慮與高劑量照射的細(xì)胞殺傷性提高有關(guān)。但該研究并未將SBRT與標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)后輔助EBRT做比較，今后仍需要相關(guān)前瞻性的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討SBRT在術(shù)后輔助治療中的價(jià)值?，F(xiàn)有的SBRT治療骨轉(zhuǎn)移的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)多來(lái)自于回顧性臨床研究及部分Ⅰ/Ⅱ期前瞻性臨床試驗(yàn)，因此，SBRT僅在部分符合適應(yīng)證的患者中進(jìn)行，并不推薦將其應(yīng)用于骨轉(zhuǎn)移患者總體人群的一線治療。

4　手術(shù)和放療聯(lián)合應(yīng)用治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移

在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者中，因骨轉(zhuǎn)移引起脊髓壓迫（metastatic epidural spinal cord compression，MESCC）的發(fā)生率為5%～14%。乳腺癌患者伴發(fā)MESCC的局部疼痛發(fā)生率高達(dá)83%～95%［21］，應(yīng)盡快給予有效治療，以防不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)功能損傷及肢體功能喪失［22］，這也是手術(shù)聯(lián)合放療應(yīng)用較多的適應(yīng)證。自20世紀(jì)50年代起，EBRT就已確立為MESCC的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。骨轉(zhuǎn)移灶術(shù)后放療常用的是分次照射方式（30 Gy/10次）［23］。

理論上，外科手術(shù)在解除脊髓壓迫、改善癥狀的時(shí)效性上可能更具有優(yōu)勢(shì)。但由于手術(shù)技術(shù)所限，早期多采用單純椎板切除術(shù)，其結(jié)果并未顯示出較單純放療更好的療效，部分患者甚至可能因術(shù)中的神經(jīng)損傷而導(dǎo)致癥狀加重［24］。1980年以后，主流的手術(shù)方式逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樽刁w前入路的病灶切除術(shù)加椎管環(huán)狀減壓，后期發(fā)展起來(lái)的聯(lián)合椎體重建術(shù)以及介入手術(shù)更有助于及時(shí)解決脊柱不穩(wěn)定的難題。針對(duì)手術(shù)聯(lián)合放療能否進(jìn)一步改善MECSS患者肢體功能的問(wèn)題，Patchell等［25］進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、前瞻性臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，手術(shù)加放療組術(shù)后行走功能恢復(fù)較單純EBRT組有顯著改善（84% vs 57%，P=0.001），且行走功能改善持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)（中位持續(xù)時(shí)間分別為122和13 d，P=0.003）。值得注意的是，該研究中骨轉(zhuǎn)移入組標(biāo)準(zhǔn)限定為單病灶或集中、連續(xù)的可手術(shù)病灶，研究結(jié)論是在高選擇人群中獲取的。隨后，一項(xiàng)回顧性研究以1∶2配對(duì)入組的方式，總結(jié)分析了手術(shù)加放療及單純放療的療效差異，該研究通過(guò)配對(duì)方式均衡了兩組間包括治療前后肢體功能狀態(tài)、病理類型、手術(shù)方式和照射劑量等11個(gè)預(yù)后因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組的術(shù)后肢體活動(dòng)改善、臥床率、1年局部控制率和總生存率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）［26］。

由此，手術(shù)切除、局部減壓或介入經(jīng)皮骨水泥成形術(shù)仍需在符合特定條件的患者中有選擇地進(jìn)行。同時(shí)，骨外科手術(shù)連接鄰近椎體所采用的金屬支撐物（如鈦合金、鉭金屬棒等內(nèi)固定）存在材質(zhì)差異，可能對(duì)術(shù)后放療的劑量分布產(chǎn)生影響。聯(lián)合治療方案的確立需結(jié)合治療目標(biāo)經(jīng)由多學(xué)科共同討論后，再進(jìn)行個(gè)體化實(shí)施。

5　骨修復(fù)劑聯(lián)合放療治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移

臨床上常用的骨修復(fù)劑有兩種，分別為雙膦酸鹽類藥物和地諾單抗靶向藥物。兩種藥物都是通過(guò)減少破骨細(xì)胞形成、降低其活性、促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制骨吸收而發(fā)揮治療作用。雖然雙膦酸鹽可有效改善骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛癥狀，但其應(yīng)用并不能完全代替姑息性放療。

多項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)結(jié)果均證實(shí)，雙膦酸鹽與EBRT聯(lián)合應(yīng)用可有效緩解骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛，促進(jìn)病灶局部骨組織再生以降低病理性骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且并不導(dǎo)致明顯的不良反應(yīng)累積［27］。Atahan等［28］進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)入組了100例伴骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，隨機(jī)分配至放療高劑量組（30 Gy/10次）及低劑量組（15 Gy/5次）。所有患者自放療開(kāi)始起均接受雙膦酸鹽治療（4 mg靜脈滴注），28 d為1個(gè)周期。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同劑量組在疼痛控制、MRI及骨ECT掃描影像學(xué)改變上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示聯(lián)合應(yīng)用雙膦酸鹽后或可提高短程放療的應(yīng)用率，有助于改善治療的便利性。然而，該研究的觀察時(shí)間僅為6個(gè)月，對(duì)于兩組聯(lián)合治療的局部控制率需要更長(zhǎng)時(shí)間隨訪結(jié)果驗(yàn)證。

2008年雙膦酸鹽藥物使用專家共識(shí)建議，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移一旦確診，在排除禁忌證的前提下均推薦采用骨修復(fù)劑治療，以預(yù)防或延緩SREs發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量。對(duì)于無(wú)禁忌證的患者，骨修復(fù)劑治療可與放療聯(lián)合使用，單純藥物至少連續(xù)使用2年，或維持至一般狀態(tài)不可耐受為止［29］。

6　小結(jié)和展望

綜上所述，積極有效的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療有重要的臨床意義，放療仍是首要的局部治療方式。整體治療決策的制定需著眼于患者的全身情況，同時(shí)考慮骨轉(zhuǎn)移的數(shù)目、部位、局部骨破壞的程度、原發(fā)灶病理、分子分型及骨外轉(zhuǎn)移灶控制情況等綜合因素進(jìn)行個(gè)體化制定。局部放療參與的根本治療原則是改善患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)無(wú)痛生存期。隨著計(jì)算機(jī)及放射物理等各項(xiàng)技術(shù)手段的快速發(fā)展，高度適形的精確放療為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)更優(yōu)選擇，為進(jìn)一步提高療效、改善生存質(zhì)量提供了可能。

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Progress in the clinical use of radiotherapy for bone metastasis in breast cancer

HU Qunchao，YU Xiaoli，GUO Xiaomao （Department of Radiation Oncology，F(xiàn)udan University Shanghai Cancer Center；Department of Oncology，Shanghai Medical College，F(xiàn)udan University，Shanghai 200032，China）

［Key words］Breast neoplasms；Bone metastasis；Skeletal-related events；Radiotherapy；Multidisciplinary management

［Abstract］Bone remains the predominant site of metastasis in advanced breast cancer. Bone metastases dramatically decrease the quality of life. Moreover，pathologic fractures and other skeletal-related events （SREs） caused by bone metastases could result in higher mortality risk in patients with breast cancer. Palliative radiotherapy is a crucial element in bone metastases treatment. The present review discusses the emerging evidence in bone metastases of breast cancer，focusing on optimized radiotherapy strategies and multidisciplinary management.

DOI：10.3969/j.issn.1007-3969.2016.04.010

中圖分類號(hào)：R737.9

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1007-3639（2016）04-0346-05

通信作者：郭小毛 E-mail：guoxiaomao188@outlook.com

收稿日期：（2015-08-03 修回日期：2016-01-29）