癌間質(zhì)細(xì)胞與卵巢癌治療相關(guān)性研究進(jìn)展

梁 凡，陳亞萍，楊 恭

1.復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科學(xué)系，上海 200240 ；2.復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院中心實驗室，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科學(xué)系，上海 200240 ；3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

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癌間質(zhì)細(xì)胞與卵巢癌治療相關(guān)性研究進(jìn)展

梁 凡1,2，陳亞萍1，楊 恭2,3

1.復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科學(xué)系，上海 200240 ；2.復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院中心實驗室，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科學(xué)系，上海 200240 ；3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

［摘要］卵巢癌是死亡率最高的婦科惡性腫瘤，其5年生存率僅為30%。盡管70%～80%的卵巢癌為上皮性癌，但越來越多的證據(jù)表明，癌間質(zhì)細(xì)胞如內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等對卵巢癌的惡性進(jìn)展具有重要的調(diào)控作用，因此研究這些間質(zhì)細(xì)胞的相關(guān)功能可能會找到有效治療卵巢癌的新靶點。該文就目前已發(fā)表的關(guān)于卵巢癌間質(zhì)細(xì)胞功能及其相關(guān)作用蛋白為主要線索，對其與卵巢癌治療的相關(guān)性研究進(jìn)行綜述分析，旨在總結(jié)和尋找卵巢癌治療的新途徑和新方法。

［關(guān)鍵詞］卵巢癌；腫瘤間質(zhì)；內(nèi)皮細(xì)胞；成纖維細(xì)胞；巨噬細(xì)胞；靶向治療。

Correspondence to：CHEN YapingE-mail：chenyaping@5thhospital.com

卵巢癌是婦科常見惡性腫瘤，發(fā)病率在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中為第三位，死亡率居首位［1］。由于卵巢癌發(fā)病和進(jìn)展隱匿，且缺乏早期診斷指標(biāo)，70%的卵巢癌患者就診時已屬晚期，且多數(shù)伴有盆、腹腔廣泛轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合鉑類和紫杉醇為基礎(chǔ)的化療，是當(dāng)今該病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，盡管起初化療的反應(yīng)率為50%～80%，由于最終的耐藥或復(fù)發(fā)，晚期患者的5年生存率并未得到明顯改善。

腫瘤間質(zhì)細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的重要組分，在腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起了關(guān)鍵作用。最近研究表明，多種類型的間質(zhì)細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等均參與了腫瘤惡性進(jìn)展的調(diào)控［2］。腫瘤間質(zhì)細(xì)胞可通過分泌多種細(xì)胞因子、組織因子、蛋白酶及細(xì)胞外間質(zhì)等成分，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，達(dá)到腫瘤細(xì)胞惡性進(jìn)展的目的［3］。越來越多的證據(jù)表明，腫瘤細(xì)胞與多種腫瘤間質(zhì)細(xì)胞間的相互作用在腫瘤進(jìn)展中起關(guān)鍵作用；并且，與腫瘤細(xì)胞相比，間質(zhì)細(xì)胞在基因水平更加穩(wěn)定，更不容易產(chǎn)生耐藥［4］，這些發(fā)現(xiàn)為卵巢癌的治療策略提供了新的思路?，F(xiàn)綜述幾種主要的腫瘤間質(zhì)細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等）與卵巢癌生物行為學(xué)關(guān)系以及靶向腫瘤間質(zhì)細(xì)胞的新一代藥物研究進(jìn)展。

1　內(nèi)皮細(xì)胞與卵巢癌

1.1內(nèi)皮細(xì)胞與卵巢癌血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移

內(nèi)皮細(xì)胞是卵巢腫瘤微環(huán)境間質(zhì)細(xì)胞中研究最為廣泛和深入的一種細(xì)胞。多項研究表明，微血管密度和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與疾病范圍、進(jìn)展時間、生存率及腹水形成有關(guān)，可以作為評價預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)［5］。血管生成包括了內(nèi)皮祖細(xì)胞的募集，內(nèi)皮細(xì)胞增殖、成熟、遷移，血管形成等動態(tài)過程，這些環(huán)節(jié)被一系列促血管生成因子和抑血管生成因子所調(diào)節(jié)。關(guān)鍵的促血管生成因子包括VEGF、血小板源生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、成纖維細(xì)胞生長因子-2（fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF-2）、血管生成素（angiopoietin）、IL-6和IL-8等。在這些因子中，VEGF-A是在卵巢癌中高表達(dá)的主要促血管生成因子之一［6］，并被證實通過改變血管通透性，在腹水形成中發(fā)揮重要作用［7］。

1.2VEGF抑制劑靶向血管生成

臨床上大量關(guān)于VEGF抑制劑療效的臨床試驗評估已經(jīng)完成。VEGF信號通路抑制劑作用機制主要有兩種：① 抑制配體；② 抑制VEGF受體的酪氨酸激酶活性。

1.2.1抑制配體

貝伐單抗（bevacizumab）是此類藥中研究最為廣泛和深入的一種。貝伐單抗是人源單克隆抗體，可以封閉所有亞型的VEGF，阻斷VEGF誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷徙以及存活，并且抑制內(nèi)皮細(xì)胞通透性以及一氧化氮和組織因子的產(chǎn)生，從而抑制腫瘤生長和腹水形成。其于2004年被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。對鉑敏感復(fù)發(fā)患者，OCEANS試驗：一項在鉑敏感復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌患者中進(jìn)行化療加或不加貝伐單抗的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期試驗結(jié)果表明，貝伐單抗添加到標(biāo)準(zhǔn)化療中，可延長無進(jìn)展生存期4個月。此外，可明顯改善客觀反應(yīng)率和緩解時間［8］。對鉑類藥物耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，貝伐單抗同樣有效。在2012年進(jìn)行的一項針對鉑類藥物耐藥的卵巢癌試驗（AURELIA）結(jié)果表明，加用了貝伐單抗的患者無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）延長了1倍，即由3.4個月延長至6.7個月（HR=0.48）［9］。近期發(fā)表的標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合貝伐單抗治療卵巢癌的Ⅲ期臨床試驗ICON7研究結(jié)果表明，將貝伐單抗作為一線化療治療的一部分，持續(xù)到病情進(jìn)展前，這些患者PFS可延長6～8個月；貝伐單抗在持續(xù)治療結(jié)束后10個月仍顯示出其自身的優(yōu)勢，故貝伐單抗維持治療可延長PFS（P＜0.05）［10］。從目前多項臨床試驗結(jié)果可以看出，貝伐單抗作為晚期卵巢癌一線治療和復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療已顯示出顯著的效果，延長了PFS并提高了總體反應(yīng)率。貝伐單抗在試驗中出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)有高血壓、蛋白尿、出血、靜脈血管栓塞、切口愈合差及胃腸道穿孔等，更多的評價貝伐單抗聯(lián)合新的靶向藥物治療卵巢癌安全性的臨床試驗正在進(jìn)行中。阿柏西普（aflibercept）是另一種抑制配體的融合蛋白，由IgG恒定區(qū)和兩種不同的VEGFR（VEGFR-1、VEGFR-2）融合而成，其作為VEGF受體的可溶性阱（VEGF-trap），能結(jié)合VEGF并使其失活，有著和貝伐單抗相似的作用。2008年在ASCO年會上有1篇關(guān)于VEGF-trap用于控制惡性腹水的初步報道結(jié)果顯示，12例伴腹水的晚期卵巢癌患者接受2周1次的VEGFTrap（4 mg，靜脈注射）治療后，接受穿刺抽液治療的時間都有不同程度的延長，嚴(yán)重的不良反應(yīng)主要包括腸梗阻、惡心嘔吐等，后繼試驗結(jié)果還有待報道。

1.2.2抑制VEGF受體的酪氨酸激酶活性

酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）是另一類重要的抗血管生成藥物。索拉非尼（sorafenib）是一種口服小分子多種激酶抑制劑，能同時靶向幾種酪氨酸受體，包括VEGFR-2、VEGFR-3、血小板源生長因子受體-β、c-kit以及RAF家族中的絲/蘇氨酸激酶，從而抑制腫瘤生長［11］。在一項索拉非尼單藥治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的Ⅱ期臨床試驗中，59 例患者中2例有部分緩解，20例疾病穩(wěn)定，30例疾病進(jìn)展［12］。Azad等［13］將貝伐單抗和索拉非尼聯(lián)用治療39例腫瘤患者，其中13例卵巢癌患者中有6例部分緩解?？梢?，索拉非尼在卵巢癌的治療中有一定的前景。另外，新研發(fā)的舒尼替尼（sunitinib）、西地尼布（cediranib）和帕唑帕尼（pazopanib）等酪氨酸激酶抑制劑能抑制所有亞型的VEGF受體及PDGF受體。其中，舒尼替尼作為單藥治療復(fù)發(fā)性卵巢癌療效不明顯［14］。對于Cediranib等［15］在復(fù)發(fā)性卵巢癌治療療效以及帕唑帕尼［16］用于卵巢癌患者一線化療緩解期維持治療的作用的臨床試驗評價正在進(jìn)行中。

2　腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）與卵巢癌

2.1CAFs

CAFs是腫瘤微環(huán)境中重要的間質(zhì)成分。不同于正常靜止的成纖維細(xì)胞，CAFs高表達(dá)如α平滑肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）和成纖維細(xì)胞活化蛋白（fibroblast activation protein，F(xiàn)AP）等成肌纖維細(xì)胞以及活化的成纖維細(xì)胞標(biāo)志分子。CAFs來源于多種細(xì)胞類型，其中兩個重要的來源是間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell，MSC）和組織成纖維細(xì)胞。MSC在白色脂肪組織中非常豐富，如網(wǎng)膜，是卵巢癌最常見轉(zhuǎn)移部位。研究證實，卵巢腫瘤細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子如TGF-βl，溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）等，能促使正常網(wǎng)膜成纖維細(xì)胞以及脂肪組織中的MSC向CAFs轉(zhuǎn)化［17］。其他腫瘤研究表明，CAFs也能來源于被腫瘤細(xì)胞募集的骨髓MSC［18-19］。有證據(jù)表明，在乳腺癌中，一些CAFs來源于經(jīng)過上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的腫瘤細(xì)胞［20］。然而，一項卵巢癌移植瘤模型研究發(fā)現(xiàn)，間質(zhì)中α-SMA陽性細(xì)胞并不來源于腫瘤細(xì)胞本身，表明卵巢癌細(xì)胞并不是CAFs的主要來源［21］。

與正常的網(wǎng)膜成纖維細(xì)胞相比，CAFs高表達(dá)IL-6、CXCL12和VEGF-A等因子，從而更高效地刺激卵巢腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞生長［21］。CAFs在卵巢癌中的數(shù)量與微血管密度呈正相關(guān)［22］，其能高表達(dá)TGF-β，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）和大量細(xì)胞外基質(zhì)蛋白［23］，從而促進(jìn)卵巢腫瘤細(xì)胞的侵襲［22］。大量研究表明，CAFs促進(jìn)腫瘤增殖、血管生成以及轉(zhuǎn)移，與卵巢腫瘤的惡性進(jìn)展密切關(guān)聯(lián)，因此可以作為治療靶標(biāo)。

2.2CAFs靶向藥物與卵巢癌治療

CAFs對腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為有顯著影響，發(fā)展靶向CAFs的藥物正成為目前研究的熱點。Leung等［24］研究證實，來源于CAFs的一種分泌因子微纖絲關(guān)聯(lián)蛋白5（microfibrillar-associated protein 5，MFAP5），能誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞內(nèi)F-actin細(xì)胞骨架重排和應(yīng)力纖維形成，與卵巢癌患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。Leung等［24］在一項卵巢癌細(xì)胞內(nèi)注射動物模型研究中發(fā)現(xiàn)，使用納米粒為載體的siRNA技術(shù)靶向間質(zhì)中MFAP5能顯著降低腫瘤生長與轉(zhuǎn)移，表明靶向CAFs來源的分泌因子有希望成為治療卵巢癌的一條新途徑［24］。

一些方法通過靶向FAP來抑制CAFs，一種靶向FAP的人源單抗被證實耐受良好，但是在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者臨床試驗中療效欠佳［25］。在一項臨床前期研究中發(fā)現(xiàn)，一種靶向FAP的DNA疫苗抑制腫瘤生長，并且在小鼠結(jié)腸癌模型中提高了小鼠的生存率［26］。Bren-nen等［27］研究證實了FAP在CAFs中高表達(dá)，同時發(fā)現(xiàn)FAP具有蛋白水解活性。他們將FAP特異肽鏈與作為毒性部分的毒胡蘿卜素類似物偶聯(lián)，合成了一種藥物前體，并證實這種化合物在乳腺癌和前列腺癌腫瘤移植模型中能通過誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞死亡抑制其生長。FAP靶向治療能夠成通過多種不同機制在各種腫瘤中發(fā)揮抗癌效應(yīng)，說明FAP可能成為一個潛在的治療靶標(biāo)，其在卵巢癌中的靶向治療效果值得進(jìn)一步研究。

另一項潛在的抑制CAFs的方法是通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路阻礙正常的MSC和成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為CAFs。TGF-β信號通路抑制劑包括：TGF-β配體阱（ligand trap）、反義寡核苷酸和TGF-βⅠ型受體激酶小分子抑制劑，對這些藥物的臨床試驗評估正在進(jìn)行中［28］。目前，TGF-β抑制劑在卵巢癌中的療效還不明確。在一項研究中，經(jīng)TGF-βⅠ型受體抑制劑 A83-01處理后，小鼠卵巢癌移植瘤纖維成分減少，但是生存時間并未延長［29］。

3　腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAMs）與卵巢癌

3.1TAMs與卵巢癌侵襲浸潤

巨噬細(xì)胞正常存在于健康女性腹腔內(nèi)，在卵巢癌患者腹水中非常豐富。巨噬細(xì)胞在不同的微環(huán)境中表現(xiàn)出不同的極性，由病原微生物或INF-γ刺激后，巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出具有免疫刺激性的M1型細(xì)胞；相反，在腫瘤缺氧區(qū)的微環(huán)境中，巨噬細(xì)胞被誘導(dǎo)分化為免疫抑制性的M2型細(xì)胞［30］。TAMs能釋放多種生長因子以及蛋白酶，是腫瘤間質(zhì)細(xì)胞的主要免疫組分［30］。

在卵巢癌患者腹水中呈高表達(dá)的細(xì)胞因子，如IL-6、IL-10和白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）等，能刺激和誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型分化［31］。趨化因子（C-C motif）配體 12（CCL12）與TGF-β2在卵巢癌細(xì)胞和CAFs中也有表達(dá)，這些配體最近被發(fā)現(xiàn)能誘導(dǎo)正常的腹腔巨噬細(xì)胞獲得M2表型［32］。CCL2也是導(dǎo)致巨噬細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞浸潤的關(guān)鍵的趨化因子［30］。

TAMs與腫瘤患者預(yù)后呈顯著的負(fù)相關(guān)。TAMs主要通過抑制適應(yīng)性免疫來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。M2型巨噬細(xì)胞特征性高表達(dá)免疫抑制細(xì)胞因子和趨化因子，如CCL17、CCL18、CCL22、IL-10和TGF-β1等［30］。IL-10和TGF-β1都可以抑制T細(xì)胞增殖和樹突細(xì)胞成熟［30］，此外，IL-10還能影響卵巢癌腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞亞群分化，導(dǎo)致Treg/Th17失衡。CCL18能誘導(dǎo)幼稚T細(xì)胞發(fā)生免疫無反應(yīng)性，被證實是卵巢癌患者腹水中最豐富的趨化因子［33］。CCL17和CCL22能促進(jìn)Treg細(xì)胞募集［34］。研究發(fā)現(xiàn)，Treg細(xì)胞能抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活性并且促進(jìn)卵巢腫瘤生長，可作為卵巢癌患者預(yù)后差的預(yù)測指標(biāo)［35］。除了表達(dá)抑制適應(yīng)性免疫的分子，TAMs還表達(dá)MMP、VEGF-A和其他的生長因子來刺激轉(zhuǎn)移和血管生成［30］。在一項研究中發(fā)現(xiàn)，抑制腹腔內(nèi)巨噬細(xì)胞可以抑制移植瘤模型腹水形成和腹腔內(nèi)擴(kuò)散［36］。

3.2靶向TAMs治療卵巢癌

巨噬細(xì)胞的募集以及向促腫瘤-M2型細(xì)胞極化提供了兩個潛在的治療干預(yù)靶點。一些方法已被證實能夠“再教育”TAMs向有腫瘤殺傷性的M1型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

抑制集落刺激因子-1受體已被證實能抑制巨噬細(xì)胞向M2型極化，在動物模型中能阻斷神經(jīng)膠質(zhì)瘤進(jìn)展［37］。抑制TAMs內(nèi)的NF-κB信號途徑也能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞由M2型向M1型轉(zhuǎn)化，增加腫瘤殺傷活性并導(dǎo)致卵巢癌移植瘤消退［38］。CD40是腫瘤壞死因子受體超家族成員之一，活化后在胰腺癌小鼠模型中能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的腫瘤殺傷活性［39］。在一項晚期胰腺癌患者Ⅰ期臨床試驗中，競爭性CD40單克隆受體聯(lián)合吉西他濱化療被證實有抗腫瘤活性并且有良好的耐受性［40］。唑來膦酸（zoledronic acid）在臨床上多用于預(yù)防骨折，其也能阻礙巨噬細(xì)胞向M2型極化［41］。

CCL2由于其能刺激單核細(xì)胞趨化以及能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2型極化，可能成為具有潛力的新靶點。一項研究表明，中和CCL2導(dǎo)致前列腺癌移植瘤的退縮［42］。一種靶向CCL2的單克隆抗體最近正在經(jīng)受臨床評估［43］。賓達(dá)利（bindarit）是一種抗炎化合物，臨床上常用于抗風(fēng)濕治療，能抑制CCL2合成，被證實能抑制乳腺癌和前列腺癌移植瘤的生長［44］。

曲貝替啶（trabectedin）是一種生物堿，能結(jié)合小溝DNA，阻斷細(xì)胞周期運轉(zhuǎn)。在復(fù)發(fā)性卵巢癌的Ⅲ期臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)與單獨用聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星（pegylated liposomal doxorubicin，PLD）相比，曲貝替定聯(lián)合PLD治療組的PFS平均延長1.5個月［45］。曲貝替定也能抑制CCL2和IL-6的產(chǎn)生，抑制單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化［46］。Germano等［47］最近研究發(fā)現(xiàn)，曲貝替定在卵巢癌移植瘤模型及其他一些實體腫瘤中，對巨噬細(xì)胞有選擇性毒性作用。

最近，在另外一項研究中，Cieslewicz等［48］發(fā)現(xiàn)一種肽（M2pep）能選擇性結(jié)合M2型巨噬細(xì)胞。在經(jīng)過含M2pep和促凋亡部位的融合肽治療后，移植瘤小鼠生存率顯著提高［48］，因此，M2pep可以作為運送藥物進(jìn)入TAMs的潛在載體。

4　其他間質(zhì)細(xì)胞與卵巢癌

4.1MSC

MSC也被大量招募到腫瘤微環(huán)境中。腫瘤相關(guān)MSC（CA-MSC）在卵巢癌標(biāo)本中被鑒定出來，具有非致瘤的正常表型。MSC具有多種潛能，具有分化成脂肪組織、軟骨和骨骼的潛能，在體內(nèi)與腫瘤細(xì)胞聯(lián)合時，CA-MSC比MSC更能夠有效地促進(jìn)腫瘤生長。體內(nèi)和體外研究發(fā)現(xiàn)，CA-MSC通過增加腫瘤干細(xì)胞的數(shù)量來促進(jìn)腫瘤生長［49］。基于MSC在腫瘤微環(huán)境中的趨向性，眾多研究表明，MSC可能作為腫瘤潛在的治療載體。

4.2脂肪細(xì)胞

卵巢癌會向網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移，但機制不明。人網(wǎng)膜脂肪細(xì)胞能促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的歸巢、移動和入侵。脂肪因子，包括IL-18，介導(dǎo)了生物學(xué)活動。Nieman等［50］研究表明，脂肪酸結(jié)合蛋白4（fatty acid-binding protein 4，F(xiàn)ABP4）在網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移后較原發(fā)卵巢癌呈上調(diào)表達(dá)，且只表達(dá)在脂肪細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的交界面，當(dāng)抑制FABP4表達(dá)時可導(dǎo)致脂肪細(xì)胞與癌細(xì)胞間的脂質(zhì)傳遞顯著減少，從而抑制了腫瘤生長及新血管生成，這表明FABP4在卵巢癌的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。脂肪細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中的重要組分，因此脂質(zhì)的代謝和運輸成為腫瘤新的干預(yù)靶點。

圖1　卵巢癌細(xì)胞與各種間質(zhì)細(xì)胞間相互作用及相關(guān)靶向治療Fig. 1　　Interactions between ovarian cancer cells and various stromal cells and associated targeted therapies

5　結(jié)語

多數(shù)的靶向間質(zhì)細(xì)胞的藥物作為單藥治療的效果仍然很局限，卵巢癌的異質(zhì)性以及患者個體化差異性也會導(dǎo)致藥效與不良反應(yīng)出現(xiàn)個體差異。因此，發(fā)現(xiàn)新的卵巢癌分子治療靶點，確定和規(guī)范有效的聯(lián)合用藥方案以及聯(lián)合用藥的臨床適應(yīng)證，以獲得最好療效和最小的不良反應(yīng)是未來需要解決的問題之一。

［參 考 文 獻(xiàn)］

［1］ SIEGEL R L, MILLER K D, JEMAL A. Cancer statistics, 2015［J］. CA Cancer J Clin, 2015, 65（1）：5-29.

［2］ HEMMINGS C. Is carcinoma a mesenchymal disease？ The role of the stromal microenvironment in carcinogenesis［J］. Pathology, 2013, 45（4）：371-381.

［3］ LI H, FAN X, HOUGHTON J. Tumor microenvironment：the role of the tumor stroma in cancer［J］. J Cell Biochem, 2007, 101（4）：805-815.

［4］ HALE M D, HAYDEN J D, GRABSCH H I. Tumourmicroenvironment interactions：role of tumour stroma and proteins produced by cancer-associated fibroblasts in chemotherapy response［J］. Cell Oncol （Dordr）, 2013, 36（2）：95-112.

［5］ STONE P J, GOODHEART M J, ROSE S L, et al. The influence of microvessel density on ovarian carcinogenesis ［J］. Gynecol Oncol, 2003, 90（3）：566-571.

［6］ BURGER R A. Overview of anti-angiogenic agents in development for ovarian cancer［J］. Gynecol Oncol, 2011, 121（1）：230-238.

［7］ BYRNE A T, ROSS L, HOLASH J, et al. Vascular endothelial growth factor-trap decreases tumor burden, inhibits ascites, and causes dramatic vascular remodeling in an ovarian cancer model［J］. Clin Cancer Res, 2003, 9（15）：5721-5728.

［8］ AGHAJANIAN C, BLANK S V, GOFF B A, et al. OCEANS：a randomized, double-blind, placebo-controlled phase Ⅲtrial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer［J］. J Clin Oncol, 2012, 30（17）：2039-2045.

［9］ PUJADE-LAURAINE E, HILPERT F, WEBER B, et al. Bevacizumab combined with chemotherapy for platinumresistant recurrent ovarian cancer：The AURELIA open-label randomized phase Ⅲ trial［J］. J Clin Oncol, 2014, 32（13）：1302-1308.

［10］ STARK D, NANKIVELL M, PUJADE-LAURAINE E, et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab in advanced ovarian cancer：quality-of-life outcomes from the International Collaboration on Ovarian Neoplasms （ICON7）phase 3 randomised trial［J］. Lancet Oncol, 2013, 14（3）：236-243.

［11］ WILHELM S M, CARTER C, TANG L, et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progressionand angiogenesis ［J］. Cancer Res, 2004, 64（19）：7099-7109.

［12］ MATEI D, SILL M W, LANKES H A, et al. Activity of sorafenib in recurrent ovarian cancer and primary peritoneal carcinomatosis：a gynecologic oncology group trial ［J］. J Clin Oncol, 2011, 29（1）：69-75.

［13］ AZAD N S, POSADAS E M, KWITKOWSKI V E, et al. Combination targeted therapy with sorafenib and bevacizumab results in enhanced toxicity and antitumor activity［J］. J Clin Oncol, 2008, 26（22）：3709-3714.

［14］ CAMPOS S M, PENSON R T, MATULONIS U, et al. A phase Ⅱ trial of sunitinib malate in recurrent and refractory ovarian, fallopian tube and peritoneal carcinoma ［J］. Gynecol Oncol, 2013, 128（2）：215-220.

［15］ LIU J F, BARRY W T, BIRRER M, et al. Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer：a randomised phase 2 study［J］. Lancet Oncol, 2014, 15（11）：1207-1214.

［16］ RAHMAN A. Maintenance pazopanib in ovarian cancer［J］. Lancet Oncol, 2014, 15（12）：e530.

［17］ JEON E S, MOON H J, LEE M J, et al. Cancer-derived lysophosphatidic acid stimulates differentiation of human mesenchymal stem cells to myofibroblast-like cells［J］. Stem Cells, 2008, 26（3）：789-797.

［18］ DIREKZE N C, HODIVALA-DILKE K, JEFFERY R, et al. Bone marrow contribution to tumor-associated myofibroblasts and fibroblasts ［J］. Cancer Res, 2004, 64（23）：8492-8495.

［19］ QUANTE M, TU S P, TOMITA H, et al. Bone marrow-derived myofibroblasts contribute to the mesenchymal stem cell niche and promote tumor growth ［J］. Cancer Cell, 2011, 19（2）：257-272.

［20］ PETERSEN O W, NIELSEN H L, GUDJONSSON T, et al. Epithelial to mesenchymal transition in human breast cancer can provide a nonmalignant stroma ［J］. Am J Pathol, 2003, 162（2）：391-402.

［21］ KO S Y, BARENGO N, LADANYI A, et al. HOXA9 promotes ovarian cancer growth by stimulating cancer-associated fibroblasts ［J］. J Clin Invest, 2012, 122（10）：3603-3617.

［22］ ZHANG Y, TANG H, CAI J, et al. Ovarian cancer-associated fibroblasts contribute to epithelial ovarian carcinoma metastasis by promoting angiogenesis, lymphangiogenesis and tumor cell invasion［J］. Cancer Lett, 2011, 303（1）：47-55.

［23］ MARSH T, PIETRAS K, MCALLISTER S S. Fibroblasts as architects of cancer pathogenesis ［J］. Biochim Biophys Acta, 2013, 1832（7）：1070-1078.

［24］ LEUNG C S, YEUNG T L, YIP K P, et al. Calcium-dependent FAK/CREB/TNNC1 signalling mediates the effect of stromal MFAP5 on ovarian cancer metastatic potential［J］. NatCommun, 2014, 5：5092.

［25］ HOFHEINZ R D, AL-BATRAN S E, HARTMANN F, et al. Stromal antigen targeting by a humanised monoclonal antibody：an early phase Ⅱtrial of sibrotuzumab in patients with metastatic colorectal cancer ［J］. Onkologie, 2003, 26（1）：44-48.

［26］ WEN Y, WANG C T, MA T T, et al. Immunotherapy targeting fibroblast activation protein inhibits tumor growth and increases survival in a murine colon cancer model ［J］. Cancer Sci, 2010, 101（11）：2325-2332.

［27］ BRENNEN W N, ROSEN D M, WANG H, et al. Targeting carcinoma-associated fibroblasts within the tumor stroma with a fibroblast activation protein-activated prodrug. ［J］. J Natl Cancer Inst, 2012, 104（17）：1320-1334.

［28］ CONNOLLY E C, FREIMUTH J, AKHURST R J. Complexities of TGF-beta targeted cancer therapy［J］. Int J Biol Sci, 2012, 8（7）：964-978.

［29］ CAI J, TANG H, XU L, et al. Fibroblasts in omentum activated by tumor cells promote ovarian cancer growth,adhesion and invasiveness ［J］. Carcinogenesis, 2012, 33（1）：20-29.

［30］ SICA A, SCHIOPPA T, MANTOVANI A, et al. Tumourassociated macrophages are a distinct M2 polarised population promoting tumour progression：potential targets of anti-cancer therapy ［J］. Eur J Cancer, 2006, 42（6）：717-727.

［31］ MATTE I, LANE D, LAPLANTE C, et al. Profiling of cytokines in human epithelial ovarian cancer ascites ［J］. Am J Cancer Res, 2012, 2（5）：566-580.

［32］ KO S Y, LADANYI A, LENGYEL E, et al. Expression of the homeobox gene HOXA9 in ovarian cancer induces peritoneal macrophages to acquire an M2 tumor-promoting phenotype ［J］. Am J Pathol, 2014, 184（1）：271-281.

［33］ SCHUTYSER E, STRUYF S, PROOST P, et al. Identification of biologically active chemokine isoforms from ascitic fluid and elevated levels of CCL18/pulmonary and activation-regulated chemokine in ovarian carcinoma ［J］. J Biol Chem, 2002, 277（27）：24584-24593.

［34］ MIZUKAMI Y, KONO K, KAWAGUCHI Y, et al. CCL17 and CCL22 chemokines within tumor microenvironment are related to accumulation of Foxp3+ regulatory T cells in gastric cancer ［J］. Int J Cancer, 2008, 122（10）：2286-2293.

［35］ CURIEL T J, COUKOS G, ZOU L, et al. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival ［J］. Nat Med, 2004, 10（9）：942-949.

［36］ ROBINSON-SMITH T M, ISAACSOHN I, MERCER C A, et al. Macrophages mediate inflammation-enhanced metastasis of ovarian tumors in mice ［J］. Cancer Res, 2007, 67（12）：5708-5716.

［37］ PYONTECK S M, AKKARI L, SCHUHMACHER A J, et al. CSF-1R inhibition alters macrophage polarization and blocks glioma progression ［J］. Nat Med, 2013, 19（10）：1264-1272.

［38］ HAGEMANN T, LAWRENCE T, MCNEISH I, et al. “Reeducating” tumor-associated macrophages by targeting NF-kappa B ［J］. J Exp Med, 2008, 205（6）：1261-1268.

［39］ BEATTY G L, CHIOREAN E G, FISHMAN M P, et al. CD40 agonists alter tumor stroma and show efficacy against pancreatic carcinoma in mice and humans［J］. Science, 2011, 331（6024）：1612-1616.

［40］ BEATTY G L, TORIGIAN D A, CHIOREAN E G, et al. A phase I study of an agonist CD40 monoclonal antibody （CP-870,893） in combination with gemcitabine in patients with advanced pancreatic ductaladenocarcinoma ［J］. Clin Cancer Res, 2013, 19（22）：6286-6295.

［41］ TSAGOZIS P, ERIKSSON F, PISA P. Zoledronic acid modulates antitumoral responses of prostate cancer-tumor associated macrophages ［J］. Cancer Immunol Immunother, 2008, 57（10）：1451-1459.

［42］ LOBERG R D, YING C, CRAIG M, et al. Targeting CCL2 with systemic delivery of neutralizing antibodies induces prostate cancer tumor regression in vivo ［J］. Cancer Res, 2007, 67（19）：9417-9424.

［43］ PIENTA K J, MACHIELS J P, SCHRIJVERS D, et al. Phase 2 study of carlumab （CNTO 888）, a human monoclonal antibody against CC-chemokine ligand 2 （CCL2）, in metastatic castration-resistant prostate cancer ［J］. Invest New Drugs, 2013, 31（3）：760-768.

［44］ ZOLLO M, DI DATO V, SPANO D, et al. Targeting monocyte chemotactic protein-1 synthesis with bindarit induces tumor regression in prostate and breast cancer animal models ［J］. Clin Exp Metastasis, 2012, 29（6）：585-601.

［45］ MONK B J, HERZOG T J, KAYE S B, et al. Trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin in recurrent ovarian cancer ［J］. J Clin Oncol, 2010, 28（19）：3107-3114.

［46］ ALLAVENA P, SIGNORELLI M, CHIEPPA M, et al. Antiinflammatory properties of the novel antitumor agent yondelis （trabectedin）：inhibition of macrophage differentiation and cytokine production［J］. Cancer Res, 2005, 65（7）：2964-2971.

［47］ GERMANO G, FRAPOLLI R, BELGIOVINE C, et al. Role of macrophage targeting in the antitumor activity of trabectedin ［J］. Cancer Cell, 2013, 23（2）：249-262.

［48］ CIESLEWICZ M, TANG J, YU J L, et al. Targeted delivery of proapoptotic peptides to tumor-associated macrophages improves survival［J］. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110（40）：15919-15924.

［49］ LIS R, TOUBOUL C, HALABI N M, et al. Mesenchymal cell interaction with ovarian cancer cells induces a background dependent pro-metastatic transcriptomic profile［J］. J Transl Med, 2014, 12：59.

［50］ NIEMAN K M, KENNY H A, PENICKA C V, et al. Adipocytes promote ovarian cancer metastasis and provide energy for rapid tumor growth［J］. Nat Med, 2011, 17（11）：1498-1503.

Advances in cancer stromal cells and their association with ovarian cancer therapy

LIANG Fan1，2，CHEN Yaping1，YANG Gong2，3（1.Department of Gynecology and Obstetrics，the 5thPeople's Hospital Affiliated to Fudan University；Department of Gynecology and Obstetrics，Shanghai Medical College，F(xiàn)udan University，Shanghai 200240，China；2.Central Laboratory，the 5thPeople's Hospital Affiliated to Fudan University；Department of Gynecology and Obstetrics，Shanghai Medical College，F(xiàn)udan University，Shanghai 200240，China；3.Cancer Research Laboratory，F(xiàn)udan University Shanghai Cancer Center；Depatment of Oncology，Shanghai Medical College，F(xiàn)udan University，Shanghai 200032，China）

［Key words］Ovarian cancer；Tumor stroma；Endothelial cells；Fibroblasts；Macrophages；Targeted therapy

［Abstract］Ovarian cancer bears the highest mortality in gynecologic cancer，and its 5-year survival rate is about 30%. Although 70% to 80% ovarian cancer is epithelial origin，increasing evidence indicates that reciprocal interactions between tumor cells and various types of stromal cells also play important roles in driving ovarian tumor progression and that these stromal cells represent attractive therapeutic targets. This review discusses the biological significance of the cross-talk between ovarian cancer cells and three major types of stromal cells （endothelial cells，fibroblasts and macrophages） and the development of new-generation therapies that target the ovarian tumor microenvironment.

DOI：10.3969/j.issn.1007-3969.2016.04.011

中圖分類號：R737.31

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1007-3639（2016）04-0351-07

通信作者：陳亞萍 E-mail：chenyaping@5thhospital.com

收稿日期：（2015-11-12 修回日期：2016-01-27）