過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生機(jī)制中的作用研究進(jìn)展

羅瀚文，汪 暉，王林龍，譚 楊，陳廖斌

（武漢大學(xué)1.中南醫(yī)院骨科，2.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，湖北 武漢 430071）

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是中老年人最常見(jiàn)的一種慢性、進(jìn)行性關(guān)節(jié)疾病，以關(guān)節(jié)疼痛及功能障礙為主要表現(xiàn)且女性發(fā)病率高于男性。OA的病理改變主要為關(guān)節(jié)軟骨退行性改變、軟骨邊緣骨質(zhì)增生和骨贅形成，但其確切的病因和發(fā)病機(jī)制仍不清楚。目前OA治療藥物僅能緩解癥狀，尋找一種能改善或阻止OA病情進(jìn)展的治療方法依然是研究OA的重點(diǎn)。

研究表明，OA不僅與年齡和關(guān)節(jié)負(fù)重相關(guān)聯(lián)，而且是一種涉及全身代謝紊亂的疾病，與多種代謝性疾?。ㄈ缣悄虿『透哐獕海┕泊妫?－2］。其中脂代謝紊亂、炎癥反應(yīng)和軟骨細(xì)胞過(guò)度凋亡在OA的病情發(fā)展過(guò)程中扮演著十分重要的角色。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxiso me proliferator activated receptorγ，PPARγ）是一種依賴配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，屬于核受體超家族成員之一。其中PPARγ的主要作用是調(diào)節(jié)脂代謝、抑制炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡。利用PPARγ基因敲除小鼠證實(shí)，PPARγ是正常軟骨內(nèi)成骨和軟骨生長(zhǎng)發(fā)育所不可缺少的［3］。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，PPARγ參與了OA的發(fā)生發(fā)展，且可能成為治療OA的新作用靶點(diǎn)［3－4］。為此，本文綜述了PPARγ在OA發(fā)生過(guò)程中調(diào)節(jié)脂代謝、抗炎和抗凋亡中的重要作用。

1 PPAR的組織表達(dá)及功能調(diào)節(jié)

1.1 PPARγ的組織分布

在人類和嚙齒動(dòng)物中，PPAR有α、β／δ和γ3種亞型，并在體內(nèi)組織的分布存在一定差異［5］。PPARα絕大多數(shù)分布在肝、心臟和肌肉，是調(diào)節(jié)脂肪酸代謝的重要因子；PPARβ／δ幾乎存在于所有組織中，與許多生理過(guò)程相關(guān)；而PPARγ則主要在脂肪組織中表達(dá)，參與調(diào)控脂肪細(xì)胞分化與糖脂代謝，抑制炎癥反應(yīng)和改善胰島素抵抗。PPARγ又分為PPARγ1和 PPARγ2，它 們來(lái) 源于相同的基因，但 啟動(dòng)子和轉(zhuǎn)錄后剪接方式不同，PPARγ2比PPARγ1在N端多30個(gè)氨基酸。PPARγ1廣泛表達(dá)于許多組織和細(xì)胞，而PPARγ2則主要表達(dá)在脂肪組織，兩者在功能上有高度相似性。

1.2 PPARγ的配體及信號(hào)通路

PPARγ配體可分為天然配體（生理性配體）和合成配體。天然配體主要是一些必需脂肪酸，來(lái)源于飲食和機(jī)體的代謝產(chǎn)物。其中15－脫氧前列腺素J2（15－deoxyprostaglandin J2，15d－PGJ2）是最先被發(fā)現(xiàn)和最有效的內(nèi)源性PPARγ激動(dòng)劑［6］。合成配體主要是胰島素增敏劑噻唑烷二酮類（thiazolidinedione，TZD）藥物，如曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮和環(huán)格列酮等。其他的合成配體還有貝特類降脂藥和非甾體類抗炎藥物。PPARγ與配體結(jié)合后主要調(diào)控以下信號(hào)通路：① 直接調(diào)節(jié)PPARγ磷酸化狀態(tài)，并參加調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3激酶的活性，增加胰島素敏感；② 與位于某些基因上游的PPAR反應(yīng)元件（peroxisome proliferator response elements，PPRE）相互作用，從而調(diào)控靶基因的表達(dá)，參與脂代謝與細(xì)胞凋亡等；③在炎癥反應(yīng)中，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制NF－κB、激活蛋白1（activator protein－1，AP－1）、Janus激酶－信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子（Janus kinase－signal transducer and activator of transcription，JAK－STAT）等途徑，發(fā)揮其負(fù)向、間接的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。

2 OA發(fā)生過(guò)程中PPARγ與脂代謝的關(guān)系

研究表明，脂代謝紊亂在OA病情發(fā)展過(guò)程中起了重要作用，而PPARγ可以糾正機(jī)體脂代謝紊亂［7］。研究發(fā)現(xiàn)，OA關(guān)節(jié)滑液存在氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox－LDL），其可以降低OA的保護(hù)因子胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin－like growth factor－1，IGF－1）［8］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，TZD能通過(guò)上調(diào)ox－LDL受體1的表達(dá)，增加脂肪細(xì)胞對(duì)ox－LDL的攝取，從而降低血清ox－LDL濃度［9］。TZD還可上調(diào)IGF－1受體表達(dá)，間接增加IGF－1的生理活性［10］。大量研究證實(shí)，軟骨細(xì)胞的膽固醇流出系統(tǒng)受損、血瘦素水平升高和脂聯(lián)素水平下降在OA發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，而PPARγ對(duì)上述3種因素均有重要的調(diào)節(jié)作用。

2.1 PPARγ與膽固醇流出系統(tǒng)

CD36是一種B類清道夫受體，能促進(jìn)脂質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)聚集。研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ能增加CD36的表達(dá)，但PPARγ激動(dòng)劑并不會(huì)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積。造成這樣矛盾的結(jié)果可能是由于PPARγ激動(dòng)劑能通過(guò)活化PPARγ，誘導(dǎo)肝X受體（liver X receptor，LXR）表達(dá)，從而增加ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1（ATP－binding cassette transporter A1，ABCA1）表達(dá)并促進(jìn)膽固醇外流。這兩種途徑之間可能存在著某種平衡關(guān)系。LXR與PPARγ同屬于代謝性核受體，均能促進(jìn)巨噬細(xì)胞的膽固醇流出，且兩者與代謝綜合征都有密切聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，OA患者軟骨細(xì)胞表達(dá)LXR的水平明顯低于正常軟骨［11］，其調(diào)節(jié)控制的ABCA1和載脂蛋白A1（apolipoprotein A1，Apo A1）表達(dá)水平也同樣下降［11－12］。使用LXR激動(dòng)劑TO－901317后，發(fā)現(xiàn)OA患者軟骨細(xì)胞LXR通過(guò)上調(diào)目標(biāo)基因ABCA1與Apo A1的表達(dá)，激活膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。另外，OA患者軟骨細(xì)胞存在脂質(zhì)沉積，經(jīng)過(guò)TO－901317治療后脂質(zhì)沉積消失［11］。提示OA患者軟骨細(xì)胞的膽固醇流出系統(tǒng)存在功能障礙。PPARγ激動(dòng)劑可上調(diào)膽固醇流出系統(tǒng)信號(hào)通路LXR／ABCA1／G1，從而增加巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出［13］。然而，PPARγ激動(dòng)劑是否能修復(fù)OA患者軟骨細(xì)胞的膽固醇流出系統(tǒng)，仍需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

2.2 PPARγ與瘦素

瘦素是一種由肥胖基因編碼的肽類激素，可抑制胰島β細(xì)胞合成和分泌胰島素。肥胖與非負(fù)重關(guān)節(jié)OA之間的關(guān)系可能由瘦素介導(dǎo)。血漿中瘦素水平的高低與機(jī)體的脂肪量是緊密相關(guān)的，肥胖個(gè)體中瘦素水平升高。成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞能夠合成和分泌瘦素，后者可作用于軟骨細(xì)胞上的瘦素受體。研究發(fā)現(xiàn)，雖然較低濃度的瘦素可以刺激軟骨細(xì)胞增殖，但高濃度瘦素則會(huì)抑制軟骨細(xì)胞的增殖［14］。已有文獻(xiàn)報(bào)道，循環(huán)高瘦素水平是OA的危險(xiǎn)因素之一［15］。瘦素可促進(jìn)OA關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞表達(dá)白細(xì)胞介素1β（interleukin－1β，IL－1β），從而起到促炎作用［16］。研究發(fā)現(xiàn)，OA患者成骨細(xì)胞合成和分泌瘦素的水平高于正常［17］，且OA病情較重患者的瘦素水平和軟骨上瘦素受體數(shù)量都要高于病情較輕患者，提示細(xì)胞生成分泌瘦素的多少與OA的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。TZD類藥物能激活肥胖大鼠脂肪組織的PPARγ，降低瘦素水平［18］。PPARγ可能通過(guò)抑制瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑JAKSTAT而減少瘦素的合成［19］。研究已發(fā)現(xiàn)，瘦素可刺激OA患者骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中PPARγ表達(dá)［20］，這可能是機(jī)體的代償保護(hù)機(jī)制。上述研究提示，降低瘦素水平可能是PPARγ治療OA的途徑之一。

2.3 PPARγ與脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是一種能改善動(dòng)脈粥樣硬化和胰島素抵抗的激素，已在OA患者的關(guān)節(jié)滑液和軟骨細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。脂聯(lián)素在OA的發(fā)病機(jī)制中起到了重要作用。早期OA患者血清脂聯(lián)素水平升高，而晚期OA患者則降低［21］，提示病情早期脂聯(lián)素水平可能因其保護(hù)作用而代償性增加，病情晚期則失代償降低。研究報(bào)道，脂聯(lián)素能增加基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物2（matrix metalloproteinase tissue inhibitor－2，TI MP－2）和 減少基質(zhì)金屬蛋白酶13（matrix metalloproteinase－13，MMP－13）的含量，從而起到改善軟骨退化的作用［22］。TZD類藥物能升高血漿脂聯(lián)素水平，其作用機(jī)制可能是通過(guò)上調(diào)脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)素mRNA水平，從而增加其生成與分泌。研究也發(fā)現(xiàn)，人脂聯(lián)素的基因啟動(dòng)子區(qū)存在PPRE。已有研究證實(shí)，OA患者骨組織中PPARγ與脂聯(lián)素呈正相關(guān)［23］。另外，PPARγ激動(dòng)劑可以增加脂聯(lián)素受體Adipo R1和Adipo R2的表達(dá)［24］。提示，PPARγ可能通過(guò)上調(diào)關(guān)節(jié)滑液和軟骨細(xì)胞中脂聯(lián)素水平而達(dá)到治療OA作用，但這仍需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

3 OA發(fā)生過(guò)程中PPARγ與炎癥反應(yīng)的關(guān)系

PPARγ參與了機(jī)體多種生理過(guò)程的調(diào)控，在炎癥反應(yīng)中具有重要的調(diào)控作用。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，OA是一種非炎癥性關(guān)節(jié)炎，但隨著技術(shù)的進(jìn)步，實(shí)驗(yàn)和臨床資料都顯示，OA患者關(guān)節(jié)中存在炎癥反應(yīng)，而軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞是重要參與者。PPARγ激動(dòng)劑主要通過(guò)減少兩者分泌的炎癥因子，達(dá)到抑制炎癥的目的。

3.1 PPARγ與軟骨細(xì)胞

在OA發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中，軟骨細(xì)胞主要經(jīng)炎癥因子IL－1β與腫瘤壞死因子α（tu mor necrosis factorα，TNF－α）刺激分泌誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，i NOS）、環(huán)氧化酶2（cyclooxygenases，COX－2）和 MMP，從而導(dǎo)致蛋白聚糖和Ⅱ型膠原降解，造成軟骨損傷。Afif等［25］發(fā)現(xiàn)，IL－1β，IL－17，TNF－α和前列腺素E2（prostaglandins E2，PGE2）能下調(diào)OA患者軟骨細(xì)胞中PPARγ1的表達(dá)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，IL－1能抑制軟骨細(xì)胞中PPARγ的表達(dá)［26］。在軟骨細(xì)胞中，被炎癥因子抑制的PPARγ表達(dá)水平可能是OA病理機(jī)制的重要過(guò)程。許多實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明，PPARγ激動(dòng)劑可以下調(diào)OA患者軟骨細(xì)胞炎癥反應(yīng)。用15d－PGJ2或曲格列酮治療OA患者后發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞中IL－1β誘導(dǎo)的NO和PGE2濃度下降，同時(shí)被抑制的還有i NOS和COX－2的表達(dá)［27－28］。PPARγ激動(dòng)劑也可直接降低 OA軟骨細(xì)胞中IL－1β和 MMP－13水平［29］。而IL－1β可降低內(nèi)源性IGF－1水平［30］，所以PPARγ可能減弱IL－1β對(duì)IGF－1的抑制作用。由炎癥因子IL－17和TNFα誘導(dǎo)產(chǎn)生的NO也被PPARγ激動(dòng)劑所抑制。其作用機(jī)制可能是PPARγ降低了炎癥信號(hào)通路中NF－κB和 AP－1的活性［27－28］。

3.2 PPARγ與滑膜細(xì)胞

在OA的發(fā)病機(jī)制中，軟骨細(xì)胞特性的改變是致病的關(guān)鍵因素之一，而滑膜細(xì)胞在其中的影響不能忽視。已有研究證實(shí)，滑膜炎存在于OA患者中，是造成OA病情慢性持續(xù)性加重的重要原因，由滑膜細(xì)胞分泌的炎癥因子伴隨著整個(gè)OA的病程［31］。15d－PGJ2和曲格列酮可以抑制關(guān)節(jié)炎患者滑膜細(xì)胞分泌的數(shù)種炎癥因子的表達(dá)，如IL－1β，TNF－α，IL－6，IL－8和 MMP－3［32－33］。在兔滑膜細(xì)胞中，PPARγ激動(dòng)劑還可抑制由脂多糖誘導(dǎo)產(chǎn)生的i NOS，COX－2，IL－1β和TNF－α［34］。在最近的研究中發(fā)現(xiàn)，PPARγ激動(dòng)劑是通過(guò)抑制 NF－κB的激活，從而減少滑膜細(xì)胞分泌 MMP－13［35］。

4 OA發(fā)生過(guò)程中PPARγ與細(xì)胞凋亡的關(guān)系

隨著對(duì)OA病因?qū)W研究的不斷深入，軟骨細(xì)胞過(guò)度凋亡已被證實(shí)在OA的發(fā)生發(fā)展中占有重要地位。Hashimoto等［36］認(rèn)為，OA軟骨細(xì)胞過(guò)度凋亡主要通過(guò)NO途徑和Fas途徑。PPARγ激動(dòng)劑能通過(guò)抑制NO途徑和Fas途徑，從而抑制細(xì)胞凋亡。本研究還發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶－絲裂原活化蛋白激酶（extracellular signal regulated kinase－mitogen active protein kinase，ERK－MAPK）通路和TNF／TN－FR通路均參與調(diào)控了軟骨細(xì)胞凋亡［37－38］。盡管其具體機(jī)制仍不清楚，但OA中凋亡細(xì)胞比例升高是明確的，提示可以通過(guò)抑制軟骨細(xì)胞凋亡，減緩軟骨退變，達(dá)到治療OA的目的。Relic等［39］發(fā)現(xiàn)，PPARγ激動(dòng)劑可抑制人軟骨細(xì)胞的凋亡，其機(jī)制可能是抑制ERK－MAPK信號(hào)通路。然而，有學(xué)者持相反觀點(diǎn)，認(rèn)為PPARγ激動(dòng)劑通過(guò)抑制NF－κB激活p38 MAPK，從而促進(jìn)OA患者軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞的凋亡［40］。導(dǎo)致結(jié)論相悖的原因可能是PPARγ對(duì)軟骨細(xì)胞凋亡調(diào)控有雙重作用。

5 結(jié)語(yǔ)

目前仍未發(fā)現(xiàn)能有效阻止OA病情進(jìn)展的治療方法，其主要原因可能是OA發(fā)病機(jī)制仍不明確。通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)可以看出，PPARγ與OA發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系十分密切。研究發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)起源的 OA 可 能 與IGF－1通路 受 損 有 關(guān)［41］，但PPARγ在其中的作用仍不明確。對(duì)PPARγ的研究可以深入了解OA發(fā)病的分子機(jī)制，并探尋有效治療OA的方法。至今對(duì)PPARγ的研究提示其可以通過(guò)多種途徑達(dá)到治療OA的目的，這些途徑之間并非獨(dú)立，而是相互聯(lián)系并形成復(fù)雜的關(guān)系網(wǎng)。但是其中的具體聯(lián)系尚不清楚，還需要大量的實(shí)驗(yàn)研究不斷深化，并尋找其他潛在的治療途徑。同時(shí)還需要闡明PPARγ激動(dòng)劑調(diào)控靶基因表達(dá)機(jī)制，從而更明確地了解PPARγ作用的分子機(jī)制，使以PPARγ激動(dòng)劑為新型OA治療藥物的研究有新的突破。

［1］Felson DT，Zhang Y.An update on t he epidemiology of knee and hip osteoart hritis wit h a view to prevention［J］.Art hritis Rheu m，1998，41（8）：1343－1355.

［2］Waine H，Nevinny D，Rosent hal J，Joffe IB.Association of osteoart hritis and diabetes mellitus［J］.Tufts Folia Med，1961，7：13－19.

［3］Monemdjou R，Vasheghani F，F(xiàn)ah mi H，Perez G，Blati M，Taniguchi N，etal.Association of cartilage－specific deletion of per oxiso me proliferator－activated receptorγwit h abnor mal endochondral ossification and i mpaired cartilage growt h and develop ment in a murine model［J］.Art hritis Rheu m，2012，64（5）：1551－1561.

［4］Giaginis C，Giagini A，Theocharis S.Peroxisome pr oliferator－activated receptor－gamma（PPAR－gamma）ligands as potential therapeutic agents to treat arthritis［J］.Phar macol Res，2009，60（3）：160－169.

［5］Abbott BD.Review of t he expression of peroxisome pr oliferator－activated receptors alpha（PPAR alpha），beta （PPAR beta），and gamma（PPAR gamma）in rodent and hu man develop ment［J］.Reprod Toxicol，2009，27（3－4）：246－257.

［6］For man BM，Tontonoz P，Chen J，Br un RP，Spiegel man BM，Evans RM.15－Deoxy－delta 12，14－prostaglandin J2 is a ligand for the adipocyte deter mination factor PPAR gamma［J］.Cell，1995，83（5）：803－812.

［7］Masuko K，Murata M，Suematsu N，Okamoto K，Yudoh K，Nakamura H，etal.A metabolic aspect of osteoart hritis：lipid as a possible contributor to t he pat hogenesis of cartilage degradation［J］.Clin Exp Rheumatol，2009，27（2）：347－353.

［8］Higashi Y，Peng T，Du J，Sukhanov S，Li Y，Itabe H，etal.A redoxsensitive pat h way mediates oxidized LDL－induced downregulation of insulin－like gr owt h factor－1 recept or［J］.J Lipid Res，2005，46（6）：1266－1277.

［9］Chui PC，Guan HP，Lehr ke M，Lazar MA.PPARgamma regulates ad－ipocyte cholester ol metabolis m via oxidized LDL receptor 1［J］.J Clin Invest，2005，115（8）：2244－2256.

［10］Higashi Y，Holder K，Delafontaine P.Thiazolidinediones up－regulate insulin－like growt h factor－1 receptor via a per oxisome proliferator－activated receptor gamma－independent pat hway［J］.J Biol Chem，2010，285（47）：36361－36368.

［11］Tsezou A，Iliopoulos D，Malizos KN，Si mopoulou T.Impaired expression of genes regulating cholesterol efflux in hu man osteoarthritic chondrocytes［J］.J Ort hop Res，2010，28（8）：1033－1039.

［12］Gentili C，Tutolo G，Pianezzi A，Cancedda R，Descalzi Cancedda F.Cholesterol secretion and homeostasis in chondr ocytes：a liver X recept or and retinoid X receptor heterodi mer mediates apolipoprotein A1 expression［J］.Matrix Biol，2005，24（1）：35－44.

［13］Ozasa H，Ayaori M，Iizuka M，Terao Y，Uto－Kondo H，Yakushiji E，etal.Pioglitazone enhances cholesterol efflux from macrophages by increasing ABCA1／ABCG1 expressions via PPARγ／LXRαpath way：findings fro m in vitro and ex vivo studies［J］.Atherosclerosis，2011，219（1）：141－150.

［14］Maor G， Rochwer ger M， Segev Y， Phillip M.Leptin acts as a growt h factor on t he chondr ocytes of skeletal gr owt h centers［J］.J Bone Miner Res，2002，17（6）：1034－1043.

［15］Cicuttini FM， Baker JR， Spector TD. The association of obesity wit h osteoart hritis of t he hand and knee in women：a t win study［J］.J Rheu matol，1996，23（7）：1221－1226.

［16］Si mopoulou T，Malizos KN，Iliopoulos D，Stefanou N，Papatheodorou L，Ioannou M，et al.Differential expression of leptin and leptin′s receptor isof or m （Ob－Rb）mRNA bet ween advanced and mini mally affected osteoart hritic cartilage；effect on cartilage metabolis m［J］.Osteoart hritis Cartilage，2007，15（8）：872－883.

［17］Mutabar uka MS，Aoulad Aissa M，Delalandre A，Lavigne M，Lajeunesse D.Local leptin production in osteoart hritis subchondr al osteoblasts may be responsible f or t heir abnor mal phenotypic expression［J］.Arthritis Res Ther，2010，12（1）：R20.

［18］De Vos P，Lefebvre AM，Miller SG，Guerre－Millo M，Wong K，Saladin R，et al.Thiazolidinediones repress ob gene expression in rodents via activation of peroxisome pr oliferator－activated receptor gamma［J］.J Clin Invest，1996，98（4）：1004－1009.

［19］Mynatt RL，Stephens JM.Agouti regulates adipocyte transcription fact ors［J］.Am J Physiol Cell Physiol，2001，280（4）：C954－C961.

［20］Zhang ZM，Jiang LS，Jiang SD，Dai LY.Osteogenic potential and responsiveness to leptin of mesenchy mal stem cells bet ween post menopausal wo men with osteoarthritis and osteoporosis［J］.J Orthop Res，2009，27（8）：1067－1073.

［21］Honsawek S，Chayanupat kul M.Correlation of plas ma and synovial fluid adiponectin wit h knee osteoart hritis severity［J］.Arch Med Res，2010，41（8）：593－598.

［22］Chen TH，Chen L，Hsieh MS，Chang CP，Chou DT，Tsai SH.Evidence f or a pr otective r ole f or adiponectin in osteoart hritis［J］.Biochi m Biophys Acta，2006，1762（8）：711－718.

［23］Dr agojeviˇc J，Logar DB，Ko madina R，Marc J.Osteoblastogenesis and adipogenesis are higher in osteoarthritic than in osteoporotic bone tissue［J］.Arch Med Res，2011，42（5）：392－397.

［24］Chinetti G，Zawadski C，F(xiàn)r uchart JC，Staels B.Expression of adiponectin receptors in hu man macr ophages and regulation by agonists of t he nuclear receptors PPARalpha，PPARgamma，and LXR［J］.Biochem Biophys Res Commun，2004，314（1）：151－158.

［25］Afif H，Bender dour M，Mf una－Endam L，Martel－Pelletier J，Pelletier JP，Duval N，etal.Per oxisome proliferat or－activated receptor gamma1 expression is di minished in hu man osteoart hritic cartilage and is downregulated by interleukin－1beta in articular chondrocytes［J］.Arthritis Res Ther，2007，9（2）：R31.

［26］Bor dji K，Grillasca JP，Gouze JN，Magdalou J，Schohn H，Keller JM，et al.Evidence f or t he presence of peroxisome proliferator－activated receptor（PPAR）alpha and gamma and retinoid Z receptor in cartilage.PPARgamma activation modulates t he effects of interleukin－1beta on rat chondrocytes［J］.J Biol Chem，2000，275（16）：12243－12250.

［27］Fah mi H，Pelletier JP，Mineau F，Martel－Pelletier J.15d－PGJ（2）is acting as a″dual agent″on t he regulation of COX－2 expression in hu man osteoart hritic chondr ocytes［J］.Osteoart hritis Cartilage，2002，10（11）：845－848.

［28］Fah mi H，Di Battista JA，Pelletier JP，Mineau F，Ranger P，Martel－Pelletier J.Per oxiso me proliferat or－activated receptor gamma activators inhibit interleukin－1beta－induced nitric oxide and matrix metalloproteinase 13 production in hu man chondrocytes［J］.Arthritis Rheu m，2001，44（3）：595－607.

［29］Kobayashi T，Notoya K，Naito T，Unno S，Nakamura A，Martel－Pelletier J，etal.Pioglitazone，a peroxisome proliferator－activated receptor gamma agonist，reduces the progression of experi mental osteoarthritis in guinea pigs［J］.Arthritis Rheum，2005，52（2）：479－487.

［30］Porter RM，Akers RM，Howar d RD，F(xiàn)orsten－Williams K.Transcriptional and proteolytic regulation of the insulin－like growth factor－1 system of equine articular chondrocytes by reco mbinant equine interleukin－1beta［J］.J Cell Physiol，2006，209（2）：542－550.

［31］Pelletier JP，Martel－Pelletier J，Abramson SB.Osteoart hritis，an inflammatory disease：potential i mplication for the selection of new therapeutic targets［J］.Art hritis Rheu m，2001，44（6）：1237－1247.

［32］Yamasaki S，Nakashi ma T，Kawakami A，Miyashita T，Ida H，Migita K，etal.Functional changes in r heu matoid fibroblast－like synovial cells t hr ough activation of peroxiso me proliferator－activated recept or gammamediated signalling pat hway［J］.Clin Exp I mmunol，2002，129（2）：379－384.

［33］Ji JD，Cheon H，Jun JB，Choi SJ，Ki m YR，Lee YH，etal.Effects of per oxiso me proliferator－activated receptor－gamma （PPAR－gamma）on t he expression of inflammatory cytokines and apoptosis induction in rheu matoid synovial fibroblasts and monocytes［J］.J Autoi mmun，2001，17（3）：215－221.

［34］Si monin MA，Bor dji K，Boyault S，Bianchi A，Gouze E，Bécuwe P，et al.PPAR－gamma ligands modulate effects of LPS in sti mulated rat synovial fibroblasts［J］.Am J Physiol Cell Physiol，2002，282（1）：C125－C133.

［35］Lin TH，Tang CH，Wu K，F(xiàn)ong YC，Yang RS，F(xiàn)u WM.15－Deoxy－Δ（12，14）－pr ostaglandin－J2 and ciglitazone inhibit TNF－α－induced matrix metalloproteinase 13 pr oduction via t he antagonis m of NF－κB activation in hu man synovial fibr oblasts［J］.J Cell Physiol，2011，226（12）：3242－3250.

［36］Hashi moto K，Noshir o M，Ohno S，Kawamoto T，Satakeda H，Akagawa Y，et al.Characterization of a cartilage－derived 66－k Da protein（RGD－CAP／beta ig－h(huán)3）that binds to collagen［J］.Biochi m Biophys Acta，1997，1355（3）：303－314.

［37］Qin J，Shang L，Ping AS，Li J，Li XJ，Yu H，et al.TNF／TNFR signal transduction pat hway－mediated anti－apoptosis and anti－inflammatory effects of sodiu m ferulate on IL－1β－induced rat osteoarthritis chondrocytes in vitro［J］.Art hritis Res Ther，2012，14（6）：R242.

［38］Shang L，Qin J，Chen LB，Liu BX，Jacques M，Wang H.Effects of sodium ferulate on human osteoarthritic chondrocytes and osteoarthritis in rats［J］.Clin Exp Phar macol Physiol，2009，36（9）：912－918.

［39］Relic B，Benoit V，F(xiàn)ranchi mont N，Ribbens C，Kaiser MJ，Gillet P，et al.15－Deoxy－delta12，14－pr ostaglandin J2 inhibits Bay 11－7085－induced sustained extracellular signal－regulated kinase phosphorylation and apoptosis in hu man articular chondrocytes and synovial fibroblasts［J］.J Biol Chem，2004，279（21）：22399－22403.

［40］Shan ZZ，Masuko－Hongo K，Dai SM，Nakamura H，Kato T，Nishioka K.A potential r ole of 15－deoxy－delta（12，14）－prostaglandin J2 f or induction of hu man articular chondr ocyte apopt osis in art hritis［J］.J Biol Chem，2004，279（36）：37939－37950.

［41］Tan Y，Liu J，Deng Y，Cao H，Xu D，Cu F，et al.Caffeine－induced fetal rat over－exposure to mater nal glucocorticoid and histone met hylation of liver IGF－1 might cause skeletal growt h retar dation［J］.Toxicol Lett，2012，214（3）：279－287.