凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體1在動脈粥樣硬化中的作用

冉小麗，吳 芹，石京山，陳修平，3

（1.遵義醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室 貴州省基礎(chǔ)藥理重點實驗室，貴州 遵義 563003；2.北京東燕郊冶金醫(yī)院，河北 廊坊 065000；3.澳門大學(xué)中華醫(yī)藥研究院 中藥質(zhì)量研究國家重點實驗室，澳門）

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種血管慢性炎癥性病變，由低密度脂蛋白（low－density lipoprotein，LDL）氧化形成的氧化型低密度脂蛋白（oxidized LDL，ox－LDL）在AS發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用。目前在AS發(fā)病相關(guān)細胞如血管內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞、單核細胞、巨噬細胞以及泡沫細胞上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)和鑒定了多種ox－LDL受體，主要是清道夫受體，如CD36，B族Ⅰ型清道夫受體，CD68，含成束蛋白的、表皮生長因子樣、層連蛋白型表皮生長因子樣和連接域清道夫受體（fascicin，EGF like，laminin－type EGF－like，and link domain－containing scavenger receptor，F(xiàn)EEL）－1／2，內(nèi)皮清道夫和A族Ⅰ型清道夫受體等［1－2］。這些受體介導(dǎo)的ox－LDL毒性，可能在誘導(dǎo)AS過程中起重要作用，然而這些受體在內(nèi)皮細胞卻基本不表達或表達量很低。內(nèi)皮細胞的激活、功能失調(diào)和損傷是AS早期的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，近年來發(fā)現(xiàn)的凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體1（lectinlike oxidized LDL receptor－1，LOX－1）是表達于內(nèi)皮細胞的ox－LDL的主要受體，在AS的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。本文總結(jié)和評述了LOX－1在AS發(fā)病過程中的研究進展。

1 LOX－1簡介

LOX－1由日本學(xué)者Sawamura等［3］從牛主動脈內(nèi)皮細胞上發(fā)現(xiàn)并鑒定的。牛的LOX－1蛋白含有270個氨基酸殘基，相對分子質(zhì)量為30 872；人LOX－1蛋白含有273個氨基酸殘基，相對分子質(zhì)量為30 939。人和牛的LOX－1在氨基酸序列上有72%的同源性。LOX－1蛋白是一種Ⅱ型單鏈跨膜蛋白，屬C型選擇素家族，但其蛋白的結(jié)構(gòu)和序列不同于任何已知的清道夫受體，由4個蛋白結(jié)構(gòu)域組成：N端胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域、頸結(jié)構(gòu)域以及C端凝集素樣結(jié)構(gòu)域。LOX－1基因?qū)儆趩慰截惢?，在基因組中延伸長度有19 kb，包含8個外顯子。在啟動子域有TATA盒、CAAT盒以及多個順式作用元件位點如 NF－κB，轉(zhuǎn)錄因子AP－1和AP－2等［4］。已經(jīng)證實，LOX－1受體是一個多配基受體，可結(jié)合ox－LDL、末端糖基化終產(chǎn)物［5－6］、C反應(yīng)蛋白［7］、4－羥基－2－壬烯醛－組氨酸加成物（4－h(huán)ydroxy－2－nonenal－h(huán)istidine adducts）［8］、熱激蛋白60、凋亡細胞、衰老的紅細胞、激活的血小板和細菌等［9－10］。最近，LOX－1受體的配基結(jié)合域（ligand－binding domain，LBD）的結(jié)構(gòu)也已闡明［11－12］。LOX－1對ox－LDL具有高度的配體特異性，由3個LOX－1受體共同結(jié)合一個ox－LDL分子［5］。LOX－1對可結(jié)合多種清道夫受體的乙酰化的LDL無明顯結(jié)合。在內(nèi)皮細胞，LOX－1可被多種因素如ox－LDL、脂多糖、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor－alpha，TNF－α）、末端糖基化終產(chǎn)物、血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）、干擾素、內(nèi)皮素和高同型半胱氨酸等誘導(dǎo)表達。在高血壓、糖尿病尤其是AS患者粥樣硬化斑塊以及血漿中、相關(guān)實驗動物模型中LOX－1表達量亦明顯增加［13－14］。LOX－1的基因多態(tài)性被認為與心血管疾病密切相關(guān)［15－16］。此外，LOX－1蛋白在血漿中可形成可溶性LOX－1，其濃度變化被認為可做為急性冠狀動脈綜合征等并預(yù)測其預(yù)后的生物學(xué)標志物［17－18］。

2 LOX－1在AS發(fā)生發(fā)展中的作用

目前研究表明，作為ox－LDL的主要受體，LOX－1在AS中的內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞、巨噬細胞、泡沫細胞等表達，介導(dǎo)和（或）參與了ox－LDL內(nèi)吞、內(nèi)皮激活、損傷、功能失調(diào)與凋亡、血管平滑肌細胞增殖與遷移、內(nèi)皮－單核細胞黏附、泡沫細胞形成等諸多病理過程，通過多種途徑促進AS的發(fā)生發(fā)展。

2.1 LOX－1與血管內(nèi)皮細胞激活與損傷

各種內(nèi)外源因素導(dǎo)致的血管內(nèi)皮功能障礙被認為是AS的始動環(huán)節(jié)之一。內(nèi)皮細胞是LOX－1的主要表達細胞，LOX－1在牛主動脈內(nèi)皮細胞［3］，以及人的冠狀動脈內(nèi)皮細胞、主動脈內(nèi)皮細胞［19］、微血管內(nèi)皮細胞［20］、臍靜脈內(nèi)皮細胞等都有較高的組成性表達，并受多種AS致病因素如ox－LDL、TNF－α、末端糖基化終產(chǎn)物、AngⅡ、高同型半胱氨酸和高葡萄糖等的調(diào)節(jié)［13－14，21］。作為內(nèi)皮上 ox－LDL 的主要受體，LOX－1在介導(dǎo)ox－LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞激活、損傷和功能失調(diào)方面具有重要作用：ox－LDL可明顯誘導(dǎo)LOX－1在內(nèi)皮細胞的表達，并介導(dǎo)ox－LDL的內(nèi)吞；ox－LDL與LOX－1結(jié)合，激活LOX－1，通過 NADPH 氧化酶、線粒體電子傳遞鏈等途徑誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）包括超氧陰離子和過氧化氫等生成，而ROS可快速直接地與一氧化氮（nitric oxide，NO）反應(yīng)，生成過氧化亞硝酸，滅活 NO，影響內(nèi)皮舒張功能［22－23］；ROS亦作為第二信使，激活磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3－kinase，PI3 K）、p38絲裂原激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinase p38，p38 MAPK）、胞外信號調(diào)節(jié)激酶1／2（extracellular regulated kinase 1／2，ERK1／2）等通路以及下游的NF－κB激活基因轉(zhuǎn)錄，上調(diào)血管細胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM－1）、細胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICA M－1）、P－選擇素和單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein－1，MCP－1）等分子的表達，引起內(nèi)皮細胞的激活，促進內(nèi)皮與單核細胞的黏附。同時，ox－LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞凋亡至少部分由LOX－1所介導(dǎo)，主要通過ROS／NF－κB 通 路［24－25］。高脂飼養(yǎng)的LOX－1高表達小鼠的內(nèi)皮依賴性舒張功能受損，可能與過多的ROS產(chǎn)生滅活NO以及內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitricoxide synthase，e NOS）表達降低有關(guān)［26］。在 AS患者的頸動脈內(nèi)膜切除標本中，內(nèi)皮LOX－1高表達，尤其是在不穩(wěn)定斑塊中，并伴有基質(zhì)金屬蛋白酶2和基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達增加［27］。一些具有內(nèi)皮細胞保護和（或）抗AS活性的藥物能夠明顯抑制內(nèi)皮LOX－1的表達及其介導(dǎo)的毒性作用，如他汀類（辛伐他汀和阿托伐他?。?8］）通過調(diào)節(jié) LOX－1抑制ox－LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞上黏附分子E－選擇素、P－選擇素，VCA M－1和ICA M－1的表達；鈣通道阻滯劑（如馬尼地平和氨氯地平［29］）抑制AngⅡ誘導(dǎo)的內(nèi)皮LOX－1表達；姜黃素通過抗氧化機制抑制TNF－α誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞LOX－1表達［30］；芹菜素抑制高糖和 TNF－α聯(lián)合誘導(dǎo)的LOX－1的表達［31］、表沒食子兒茶素沒食子酸酯通過抑制LOX－1介導(dǎo)的信號通路（NADPH 氧化酶／ROS／p38 MAPK／NF－κB）保護ox－LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷［32］、柔花酸也抑制ox－LDL誘導(dǎo)內(nèi)皮LOX－1表達及炎性反應(yīng)［33］。在內(nèi)皮LOX－1信號通路中，ROS可能是介導(dǎo)LOX－1作用的關(guān)鍵分子，LOX－1激活可直接誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生外，LOX－1在內(nèi)皮細胞的表達也多由ROS介導(dǎo)［34－35］。我們認為，ox－LDL－ROS－LOX－1之間可能存 在一種潛在的“惡性循環(huán)”：血液中的ox－LDL結(jié)合 LOX－1誘導(dǎo)ROS生成，生成的ROS一方面介導(dǎo)下游的信號誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷，又可氧化血液及內(nèi)皮下更多的LDL形成ox－LDL，這又誘導(dǎo)LOX－1表達。增強的LOX－1表達將介導(dǎo)更多的ox－LDL內(nèi)吞。這一循環(huán)可能在AS早期的內(nèi)皮細胞激活、損傷和功能失調(diào)方面具有重要意義。

2.2 LOX－1與血管平滑肌細胞的增殖與遷移

血管平滑肌細胞是調(diào)節(jié)血管收縮與舒張的重要因素，是參與AS發(fā)病的主要細胞之一，其增殖與遷移在AS的早期、中期或斑塊的形成中起著重要作用。與內(nèi)皮細胞相似，血管平滑肌細胞尤其是AS斑塊中LOX－1表達豐富［36］。ox－LDL可通過使ERK磷酸化誘導(dǎo)血管平滑肌細胞中LOX－1的表達［37］，而且ox－LDL中的一個成分溶血磷脂酰膽堿亦可誘導(dǎo)血管平滑肌細胞中LOX－1表達并增強細胞對ox－LDL的吞噬［38］。促炎癥細胞因子TNF－α，IL－1α，IL－1β等通過調(diào)節(jié)過氧化物酶增殖體激活受體γ［39－40］誘導(dǎo)血管平滑肌細胞中LOX－1表達；肝素結(jié)合性表皮生長因子樣生長因子〔heparinbinding epider mal growt h factor（HB－EGF）－like growt h factor〕通過使EGF受體磷酸化，激活 ERK，p38 MAPK和PI3 K等通路上調(diào)血管平肌細胞中LOX－1表達［41］。在人血管平滑肌細胞，AngⅡ通過脂氧酶12和脂氧酶15依賴性誘導(dǎo) LOX－1表達［42］。LOX－1介導(dǎo)了ox－LDL誘導(dǎo)的血管平滑肌細胞凋亡，其機制可能通過調(diào)節(jié)Bcl－2／Bax表達比例［37］。低濃度ox－LDL誘導(dǎo)的血管平滑肌細胞增殖可被LOX－1 mRNA的反義寡核苷酸所阻斷，提示LOX－1參與介導(dǎo)ox－LDL誘導(dǎo)的血管平滑肌細胞增殖［43］。高糖可誘導(dǎo)血管平滑肌細胞LOX－1表達和胱天蛋白酶3依賴性凋亡，而這可被鈣通道抑制劑地爾硫艸卓通過下調(diào)LOX－1表達和活性所抑制［44］。LOX－1介導(dǎo)牛血管平滑肌細胞對殘粒樣脂蛋白顆粒的吞噬，而殘粒樣脂蛋白顆?？娠@著誘導(dǎo)LOX－1表達和細胞遷移。后兩種作用可被EGF受體激酶、HB－EGF、MEK1和p38 MAPK的抑制劑所阻斷［45］。筆者最近的研究也顯示，ox－LDL可濃度和時間依賴性地誘導(dǎo)大鼠主動脈血管平滑肌細胞的LOX－1表達，并可被環(huán)氧化酶抑制劑阿司匹林、LOX抑制劑去甲二氫愈創(chuàng)木酸、NADPH氧化酶抑制劑夾竹桃麻素、NF－κB抑制劑吡咯烷二硫基甲酸鹽、JNK抑制劑SP600125等所阻斷，提示這一作用通過 ROS／NF－κB／JNK 所介導(dǎo)［46］。高脂飼養(yǎng)的LOX－1高表達小鼠保持了血管平滑肌的舒張性能，但在阻力動脈平滑肌的鈣激活鉀通道的電流幅度高度增加［26］。肺炎衣原體是AS發(fā)病的重要病原體之一，肺炎衣原體感染誘導(dǎo)血管平滑肌細胞中LOX－1表達并導(dǎo)致AS病變中脂質(zhì)的積累，氟伐他汀可抑制LOX－1表達至基礎(chǔ)水平［47］。ox－LDL誘導(dǎo)人臍動脈血管平滑肌細胞中LOX－1表達，而后者介導(dǎo)了基質(zhì)金屬蛋白酶9 mRNA的表達［48］。最近研究顯示，ox－LDL和機械應(yīng)力可共同增加血管平滑肌細胞中ERK1／2的激活和促進細胞增殖，這一作用是通過LOX－1所介導(dǎo)，并可被辛伐他汀所抑制［49］。

2.3 LOX－1與單核－巨噬細胞和泡沫細胞形成

單核細胞聚集、與內(nèi)皮相互作用、黏附到血管內(nèi)皮并遷移到內(nèi)皮下是AS的早期主要病理變化之一。一些研究證實，內(nèi)皮LOX－1表達可介導(dǎo)內(nèi)皮與單核細胞的黏附［50－52］。在人外周血單核細胞、人單核細胞T HP－1細胞株，人單核細胞白血病HL－60細胞株，LOX－1基本不表達，但經(jīng)佛波酯誘導(dǎo)形成的巨噬細胞及其形成過程中，LOX－1表達顯著增強［36，53－56］。TNF－α［39，53］、組胺［57］、葡萄糖［58］等均可誘導(dǎo)單核－巨噬細胞LOX－1表達。組胺誘導(dǎo)THP－1細胞LOX－1表達通過H2受體介導(dǎo)的c AMP通路［57］，而葡萄糖誘導(dǎo)人單核細胞源性巨噬細胞LOX－1表達通過ROS／蛋白激酶C／MAPK／NF－κB／AP－1通路［58］。LOX－1在 THP－1源性巨噬細胞上的表達可被川陳皮素及其去甲基化代謝物通過ERK／JNK／NF－κB／AP－1通路所抑制［56，59］，花姜酮［55］也顯示抑制作用，而非對稱二甲基精氨酸和轉(zhuǎn)化生長因子β1則增強其表達［54，60］。

泡沫細胞的形成是AS發(fā)展中的標志性事件之一，其主要由單核細胞源性巨噬細胞通過清道夫受體攝取大量ox－LDL后轉(zhuǎn)變而成。巨噬細胞上介導(dǎo)ox－LDL內(nèi)吞的清道夫受體有CD36，SRI，SR－A，CD68等。無論是人單核細胞源性巨噬細胞還是T HP－1，HL－60細胞源性巨噬細胞，均可大量吞噬 DiI－ox－LDL，其中部分是通過LOX－1介 導(dǎo)［54，48］。此外，在經(jīng)Toll樣受體9介導(dǎo)的RAW264.7細胞株和小鼠腹腔巨噬細胞源性泡沫細胞形成過程中，LOX－1和NADPH氧化酶一起通過p38 MAPK通路起重要作用［61］。

2.4 LOX－1與血小板激活、聚集

血小板的激活、聚集以及與內(nèi)皮的黏附是動脈血栓形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。靜息條件下的血小板表達少量LOX－1 mRNA和蛋白，而經(jīng)凝血酶刺激后，LOX－1表達顯著增強，并伴P－選擇素的表達增加［62］。ADP刺激亦可引起血小板LOX－1表達增加，且阻斷LOX－1可抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集［63］。內(nèi)皮細胞表達的LOX－1是內(nèi)皮結(jié)合血小板的黏附分子，其與血小板的結(jié)合可被磷酸化絲氨酸結(jié)合蛋白和膜聯(lián)蛋白Ⅴ抑制，但卻可以被血小板激動劑所增強，提示活化的血小板表面上帶負電荷的磷脂是LOX－1的抗原決定簇。血小板與LOX－1的結(jié)合增加了內(nèi)皮素1的釋放［64］，這可能是通過LOX－1與CD40的協(xié)同作用，但二者的作用機制有所不同［65］。經(jīng)誘導(dǎo)的人血小板與牛內(nèi)皮細胞及轉(zhuǎn)染牛LOX－1表達的CHO細胞（BLOX－1－CHO）共孵育可快速誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞內(nèi)ROS、超氧陰離子生成，降低基礎(chǔ)的以及緩激肽誘導(dǎo)NO的增加。這些作用可被抗氧化劑抗壞血酸、抗LOX－1抗體所阻斷。血小板與內(nèi)皮黏附誘導(dǎo)的超氧陰離子不被阿司匹林、NOS抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、電子傳遞鏈抑制劑所阻斷，而可被NADPH氧化酶抑制劑所阻斷。但二者的相互作用不影響e NOS的活性［66］。LOX－1可能通過活化蛋白激酶C在ADP介導(dǎo)的整合素激活中起重要作用。阿司匹林和普伐他汀通過影響激活的血小板ROS和NO的釋放來抑制LOX－1表達，且二者具有協(xié)同作用［63］。在高膽固醇血癥患者血小板上LOX－1高表達，血漿中ox－LDL和血小板相關(guān)ox－LDL（與血小板結(jié)合的ox－LDL）顯著增高，而這可被降脂藥阿托伐他汀所降低［67］。

LOX－1在AS發(fā)生過程中的主要作用總結(jié)如圖1。LOX－1主要表達于內(nèi)皮細胞，然多種AS發(fā)病相關(guān)因素如ox－LDL、腫瘤壞死因子α、內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ、高同型半胱氨酸等可誘導(dǎo)平滑肌細胞、巨噬細胞等表達LOX－1，介導(dǎo)ox－LDL的內(nèi)吞、ROS生成、黏附分子的表達以及單核－內(nèi)皮細胞的黏附、血小板激活與聚集、平滑肌細胞增殖與遷移、泡沫細胞形成等。其中，LOX－1介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞的激活與損傷是其參與AS的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。LOX－1介導(dǎo)ROS生成可能是LOX－1信號通路中的主要樞紐。

圖1 凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體1（LOX－1）在動脈粥樣硬化（AS）發(fā)生過程中的作用.P－selectin：P選擇素；VCA M－1：血管細胞黏附分子1；ICA M－1：細胞間黏附分子1；MCP－1：單核細胞趨化蛋白1；ROS：活性氧；NADPH oxidase：NADPH氧化酶.

3 LOX－1對AS模型動物的作用

在整體動物水平研究LOX－1功能的主要策略和方法包括測定病理條件下LOX－1的表達、運用抗LOX－1抗體封閉LOX－1、敲除 LOX－1、LOX－1高表達等。高脂飼養(yǎng)的 Apo E敲除小鼠微冠狀動脈存在內(nèi)皮依賴性舒張障礙，給予抗LOX－1抗體能恢復(fù)NO介導(dǎo)的動脈擴張［68］，這為后來的LOX－1敲除小鼠主動脈條實驗所證實［69］。筆者研究也發(fā)現(xiàn)，抗LOX－1抗體可明顯降低Apo E敲除的AS模型小鼠血漿LOX－1、LDL、總膽固醇的水平，并升高高密度脂蛋白、脂聯(lián)素水平。同時降低血管壁ROS生成、降低血管內(nèi)皮對ox－LDL的吞噬并改善血管反應(yīng)性［70］。LOX－1敲除的小鼠經(jīng)急性心缺血再灌注損傷后，左心室舒張壓和左心室舒張末期壓較野生型明顯改善，并伴有氧化應(yīng)激明顯下降［71］。同一模型中，氧化應(yīng)激敏感性激酶如p38 MAPK和PKB／Akt－1，硝基酪氨酸和誘導(dǎo)型NOS（inducible NOS，i NOS）的表達以及超氧化物歧化酶的活性，在LOX－1敲除小鼠比野生型都明顯降低［72］。在左冠狀動脈阻塞的慢性缺血模型中，LOX－1敲除小鼠心肌肥厚和膠原蛋白的積累明顯降低，同時伴有氧化應(yīng)激的降低和AT1R的上調(diào)［73］。與野生型相比，經(jīng)高膽固醇飼養(yǎng)的LDL受體（LDLR）敲除小鼠的主動脈斑塊面積高達61%，而LOX－1敲除小鼠的主動脈斑塊面積明顯減少。有趣的是，LDLR和LOX－1雙敲除的小鼠斑塊面積僅為36%，提示LOX－1敲除能抑制LDLR敲除引起的 AS［69］。與野生型相比，LOX－1敲除小鼠經(jīng)高脂飼養(yǎng)后誘導(dǎo)的脂肪細胞炎癥因子如 MCP－1，MIP－1α和IL－6的表達明顯降低［74］。與上述LOX－1敲除的研究相對應(yīng)，LOX－1過表達可引起明顯的病理變化。利用 LOX－1高表達的 C57BL／6小鼠（LOX－1tg）以及 其與 Apo E敲除裸鼠的雜交鼠（LOX－1tg／Ao E敲除）模型研究顯示，LOX－1tg小鼠LOX－1主要表達于冠狀動脈和心肌細胞，心臟對ox－LDL的吞噬明顯增高，心臟ICA M－1和VCA M－1表達明顯增加。LOX－1高表達通過誘導(dǎo)內(nèi)皮功能失調(diào)促進炎癥性心肌內(nèi)血管病變［75］。高脂飼養(yǎng)后LOX－1高表達小鼠的微抵抗動脈血管功能降低，雖然維持了血管平滑肌的舒張，但對NO的內(nèi)皮細胞依賴性舒張受損；e NOS表達降低且由于ROS的過量生成導(dǎo)致血管NO濃度降低；阻力動脈的血管平滑肌細胞的鈣激活鉀通道電流幅度明顯增大，內(nèi)皮細胞源性超極化因子經(jīng)P450代謝物介導(dǎo)的內(nèi)皮舒張增加［26］。利用內(nèi)皮細胞高表達LOX－1并轉(zhuǎn)入Apo E敲除小鼠的模型研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)高脂飼養(yǎng)后頸總動脈斑塊覆蓋面積明顯增加，顯示LOX－1高表達促進AS發(fā)生［76］。

4 基于LOX－1的抗AS藥物研發(fā)

鑒于LOX－1在心血管疾病中的重要作用，普遍認為LOX－1及其介導(dǎo)的信號通路可能是心血管及相關(guān)疾病的潛在的藥物靶點［13，77］。靶向 LOX－1通路可采取的策略有：抑制LOX－1的表達、阻斷LOX－1受體與ox－LDL的結(jié)合、抑制LOX－1下游信號分子如ROS，PI3K和p38 MAPK等。反義LOX－1 mRNA可抑制內(nèi)皮 LOX－1表達，抑制ox－LDL誘導(dǎo)的NF－κB的激活、MCP－1表達和單核細胞與內(nèi)皮細胞的黏附、內(nèi)皮細胞的凋亡［25，50］。最近一項研究顯示，給予 Apo E敲除小鼠給予基于LOX－1裂褶的反義寡核苷酸〔反義硫代磷酸寡核苷酸靶向小鼠OLR1 mRNA的編碼序列（外顯子7）〕可顯著降低小鼠主動脈LOX－1蛋白表達，但對血漿總膽固醇、甘油三酯水平無明顯影響［78］。反義RNA存在分子量大、易于降解、穩(wěn)定性差、跨膜困難和半衰期短等缺點，限制了其進一步的研究。此外，一些小分子肽如LSIPPKA，F(xiàn)QTPPQL和LTPATAI也顯示出對LOX－1的較高親和力［79］。

作為受體靶點，最可行的策略是研究抑制劑或阻斷劑，尤其是小分子抑制劑。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些LOX－1的抑制劑／配基，如多聚肌苷酸、角叉菜膠可分別抑制［125I］ox－LDL與BLOX－1－CHO結(jié)合60%和62%［80］，可能是 LOX－1的抑制劑。但這些化合物也都存在穩(wěn)定性差、分子量大等缺點，目前僅作為工具藥使用。為尋找LOX－1的小分子配基，我們采用極化熒光的方法，建立了LOX－1配基的高通量篩選模型，找到了3個對 LOX－1有較高親和力的配基［81－82］。由于目前對LOX－1的生物學(xué)特性、生理病理意義還有待深入的研究，LOX－1抑制劑的有效性、安全性等尚需后續(xù)大量研究。

5 結(jié)語與展望

目前研究顯示，LOX－1與AS發(fā)病相關(guān)的內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞、血小板、單核－巨噬細胞以及泡沫細胞等密切相關(guān)。LOX－1參與了AS發(fā)病過程中的內(nèi)皮細胞的激活與損傷、平滑肌細胞的增殖與遷移、血小板的激活與聚集、內(nèi)皮－單核細胞的黏附以及泡沫細胞形成等。但目前的研究多集中于LOX－1在這些細胞中表達的調(diào)節(jié)方面，對LOX－1的具體功能與機制尚缺乏深入研究。LOX－1敲除和過表達均證實其對AS的發(fā)生發(fā)展具有重要影響，是一個潛在的抗AS藥物靶點。ROS可能在LOX－1的表達以及LOX－1介導(dǎo)的信號通路中起重要作用，而NADPH氧化酶可能是參與LOX－1表達、介導(dǎo)ROS形成的重要來源。通過抑制或清除ROS可顯著抑制LOX－1的表達，部分阻斷LOX－1介導(dǎo)的信號通路及毒性作用。鑒于受體作為藥物靶點的廣泛性，LOX－1作為一個受體，其特異性的抑制劑將是靶向LOX－1藥物研發(fā)的主要方向。鑒于目前缺乏小分子的LOX－1配基，LOX－1激動劑以及抑制劑的篩選和鑒定都將會促進對其信號通路、功能的研究以及其作為藥物靶點的鑒定和確證。對LOX－1及其信號通路的深入研究可能會對AS的發(fā)病以及未來的治療提供新的思路。

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