脂聯(lián)素生物學與消化系統(tǒng)腫瘤

池肇春

青島大學醫(yī)學院附屬青島市立醫(yī)院消化內科(266071)

?

脂聯(lián)素生物學與消化系統(tǒng)腫瘤

池肇春

青島大學醫(yī)學院附屬青島市立醫(yī)院消化內科(266071)

脂聯(lián)素是由脂肪細胞分泌的一種蛋白，具有增加胰島素敏感性、抗炎、抗動脈硬化、抑制細胞增殖等作用。近年研究表明，脂聯(lián)素可抑制多種消化系統(tǒng)腫瘤細胞生長，其在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。然而脂聯(lián)素在腫瘤演變過程中的作用機制尚未完全明確。本文就脂聯(lián)素生物學、脂聯(lián)素及其受體在消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用及其臨床意義作一綜述。

脂聯(lián)素；受體,脂聯(lián)素；生物學；結直腸腫瘤；胰腺腫瘤；癌,肝細胞；胃腫瘤

脂肪組織是人體最大的內分泌器官，具有調節(jié)能量平衡、代謝、炎癥、免疫等作用[1]。脂聯(lián)素是由脂肪細胞分泌的一種蛋白，具有增加胰島素敏感性、抗炎、抗動脈硬化、抑制細胞增殖等作用。研究表明，脂聯(lián)素可抑制多種消化系統(tǒng)腫瘤細胞生長，其在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[2]。本文就脂聯(lián)素生物學、脂聯(lián)素及其受體在消化系腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用及其臨床意義作一綜述。

一、脂聯(lián)素生物學

1.脂聯(lián)素來源：脂聯(lián)素主要在白色脂肪組織中合成，在棕色脂肪組織中呈低濃度表達，在其余組織如骨骼肌、心肌、結腸、唾液腺、骨髓、胎兒組織、胎盤中亦有少量表達[1]。各種組織中脂聯(lián)素的表達來自于旁分泌或自分泌[3]。

2.脂聯(lián)素結構：脂聯(lián)素基因由3個外顯子和2個內含子組成，其編碼的蛋白含244個氨基酸，包括4個不同結構域：①氨基末端信號肽；②一組特異性可變區(qū)結構域；③22個Gly-X-Y重復的膠原樣結構域；④羧基末端球狀結構域[3]。血清脂聯(lián)素以單聚體形式(f脂聯(lián)素)或球狀蛋白形式(g脂聯(lián)素)存在，g脂聯(lián)素由f脂聯(lián)素裂解形成，含有球狀無膠原樣結構域[4]。f脂聯(lián)素分為低分子量(LMW)三聚體、中分子量(MMW)六聚體以及高分子量(HMW)多聚體，其中HMW是脂聯(lián)素的主要生物活性形式。不同脂聯(lián)素多聚體的靶組織和生物作用亦不相同。HMW脂聯(lián)素主要承擔炎癥前作用，而LMW脂聯(lián)素主要承擔抗炎作用[3,5]。

3.脂聯(lián)素受體：目前明確的脂聯(lián)素受體主要分為三種，即脂聯(lián)素受體1(AdipoR1)、脂聯(lián)素受體2(AdipoR2)以及T-鈣黏蛋白(T-cad)，其中AdipoR1和AdipoR2是主要的受體，屬鈣黏蛋白家族[6]。AdipoR1和AdipoR2具有同源性和異種多聚體形式，可介導脂肪酸氧化和葡萄糖攝取。AdipoR1對g脂聯(lián)素具有較高的親和力，而對f脂聯(lián)素的親和力較低，在多種組織中表達，以骨骼肌內皮細胞中的表達最為豐富。AdipoR2對脂聯(lián)素呈中度親和力，主要表達于肝細胞。

Holland等[7]的研究顯示，在生理情況下，AdipoR1和AdipoR2對調節(jié)神經(jīng)酰胺促凋亡與1-磷酸-鞘氨醇(S1P)抗凋亡平衡起關鍵作用。AdipoR1和AdipoR2屬于孕酮和脂聯(lián)素受體家族，可增加神經(jīng)酰胺活性，當神經(jīng)酰胺蓄積過多時，可累及代謝過程，引起胰島素抵抗、動脈粥樣硬化、脂毒性和心力衰竭等。脂聯(lián)素通過作用于AdipoR1和AdipoR2，使神經(jīng)酰胺水平降低，另一方面促進S1P合成，從而誘導細胞增殖和抑制凋亡[7-8]。

4.脂聯(lián)素信號途徑：脂聯(lián)素與受體結合后可激活多種細胞內信號途徑，包括AMPK、PI3K/Akt/mTOR、JNK-STAT-3、Wnt-β-catenin等[9]。APPL-1是首個發(fā)現(xiàn)直接作用于脂聯(lián)素受體的蛋白，由磷酸酪氨酸結構域、同源底物結構域、亮氨酸修飾鏈等組成，在代謝、抗炎以及細胞保護等方面發(fā)揮重要作用，亦可通過直接與膜受體和蛋白相互作用，介導其他信號途徑，影響細胞增殖、存活、凋亡以及染色體重塑[10]。研究[6,10]指出，脂聯(lián)素通過與APPL-1結合激活AMPK、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、過氧化物酶體增殖物激活受體-α(PPAR-α)以及RAS相關蛋白，從而促進葡萄糖攝取，誘導脂肪酸氧化，抑制肝糖原合成，使細胞內AMP/ATP比值增加，并可降低三酰甘油水平，改善胰島素敏感性。AMPK的激活主要由AdipoR1介導，而PPAR-α的激活可促進脂聯(lián)素與AdipoR2結合[11]。

二、脂聯(lián)素與消化系統(tǒng)腫瘤

1.脂聯(lián)素與結直腸癌(CRC)：肥胖、高胰島素血癥等為CRC發(fā)病的危險因子。有學者提出了脂聯(lián)素-肥胖-CRC之間的生物聯(lián)系。An等[12]行meta分析發(fā)現(xiàn)，循環(huán)脂聯(lián)素水平與CRC和腺瘤的發(fā)生風險密切相關，特別是男性CRC和腺瘤患者脂聯(lián)素水平較健康對照者顯著降低，尤以CRC患者下降最為明顯。Nakajima等[13]的研究顯示，脂聯(lián)素水平與結直腸腺瘤的發(fā)生風險呈負相關，其可作為診斷結直腸腺瘤的有效生物標記。

一項前瞻性研究[14]發(fā)現(xiàn)，低水平血清脂聯(lián)素是CRC發(fā)生的危險因子，高水平脂聯(lián)素可使CRC發(fā)生風險降低60%。一項回顧性病例對照研究[15]顯示，脂聯(lián)素水平降低可顯著增加CRC的發(fā)生風險。此外，Gialamas等[16]的研究顯示，脂聯(lián)素受體表達水平亦與CRC發(fā)生風險、腫瘤分期和等級相關。Ye等[17]行meta分析顯示，脂聯(lián)素基因rs2241766T/G多態(tài)性與CRC風險相關。諸多研究結果顯示脂聯(lián)素對CRC具有保護作用[18-19]。

2.脂聯(lián)素與食管癌：肥胖尤其內臟肥胖是引起B(yǎng)arrett食管和食管癌的重要危險因子。內臟肥胖可導致胃食管反流，增加Barrett食管和食管癌風險。肥胖時血清脂聯(lián)素水平下降與Barrett食管惡性進展相關。脂聯(lián)素在Barrett細胞株中發(fā)揮抗癌作用[20]。

研究[21]指出，Barrett食管患者聯(lián)合應用他汀類、阿司匹林或環(huán)氧合酶抑制劑可顯著降低食管癌的發(fā)生率，進一步研究顯示脂聯(lián)素表達與淋巴結轉移呈負相關，與瘦素表達水平呈正相關，推測瘦素與脂聯(lián)素表達失衡可能在食管癌發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮潛在作用。Howard等[22]對食管癌伴肥胖的患者研究顯示，血清AdipoR2表達上調，且AdipoR2表達與腫瘤分期相關，提示脂聯(lián)素信號途徑可影響食管癌生物學。一項日本研究[23]亦顯示食管癌患者與正常對照組相比脂聯(lián)素水平降低。

3.脂聯(lián)素與胰腺癌：目前關于脂聯(lián)素與胰腺癌關系的研究結論不一致。Krechler等[24]的研究顯示胰腺癌患者血清脂聯(lián)素水平升高，而Stolzenberg-Solomon等[25]的研究顯示胰腺癌患者脂聯(lián)素水平降低。Huang等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，敲除脂聯(lián)素基因可抑制胰腺癌細胞生長。然而，Kato等[27]的研究顯示，脂聯(lián)素可抑制胰腺癌細胞增殖，促進細胞凋亡。目前脂聯(lián)素與胰腺癌的關系仍未明確，有待進一步研究證實。

4.脂聯(lián)素與肝細胞癌：目前為止極少研究探討脂聯(lián)素與肝細胞癌的關系。日本一項病例對照研究[28]發(fā)現(xiàn)，循環(huán)LMW脂聯(lián)素水平升高可降低肝細胞癌的發(fā)生風險。Sharma等[29]對肝癌細胞株HepG2和Huh的研究顯示，脂聯(lián)素可抑制細胞增殖，具有抗腫瘤能力。

5.脂聯(lián)素與胃癌：Ishikawa等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，胃癌患者血漿脂聯(lián)素水平降低，且其水平與腫瘤大小、侵襲能力以及分期呈負相關。Tsukada等[31]的研究顯示，脂聯(lián)素可通過作用于AdipoR1和AdipoR2誘導胃癌細胞凋亡，抑制細胞增殖，AdipoR1表達水平與預后密切相關。Seker等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，胃癌尤其胃癌Ⅰ期患者脂聯(lián)素水平顯著降低。

三、結語

目前脂聯(lián)素與腫瘤關系的研究有限，關于脂聯(lián)素在腫瘤演變過程中的作用機制尚未完全明確。諸多研究表明脂聯(lián)素對消化系統(tǒng)腫瘤的惡性演變具有抑制作用，但亦存在部分爭論，今后應深入研究脂聯(lián)素在消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用及其機制，為腫瘤防治提供新策略。

1Ziemke F,Mantzoros CS.Adiponectin in insulin resistance:lessons from translational research[J].Am J Clin Nutr,2010,91 (1):258S-261S.

2Paz-Filho G,Lim EL,Wong ML,et al.Associations between adipokines and obesity-related cancer[J].Front Biosci (Landmark Ed),2011,16:1634-1650.

3Simpson F,Whitehead JP.Adiponectin -- it’s all about the modifications[J].Int J Biochem Cell Biol,2010,42 (6):785-788.

4Ge H,Xiong Y,Lemon B,et al.Generation of novel long-acting globular adiponectin molecules[J].J Mol Biol,2010,399 (1):113-119.

5Tilg H,Moschen AR.Adipocytokines:mediators linking adipose tissue,inflammation and immunity[J].Nat Rev Immunol,2006,6 (10):772-783.

6Brochu-Gaudreau K,Rehfeldt C,Blouin R,et al.Adiponectin action from head to toe[J].Endocrine,2010,37 (1):11-32.

7Holland WL,Miller RA,Wang ZV,et al.Receptor-mediated activation of ceramidase activity initiates the pleiotropic actions of adiponectin[J].Nat Med,2011,17 (1):55-63.

8Takabe K,Paugh SW,Milstien S,et al."Inside-out" signaling of sphingosine-1-phosphate:therapeutic targets[J].Pharmacol Rev,2008,60 (2):181-195.

9Miyazaki T,Bub JD,Uzuki M,et al.Adiponectin activates c-Jun NH2-terminal kinase and inhibits signal transducer and activator of transcription 3[J].Biochem Biophys Res Commun,2005,333 (1):79-87.

10Deepa SS,Dong LQ.APPL1:role in adiponectin signaling and beyond[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2009,296 (1):E22-E36.

11Yamauchi T,Nio Y,Maki T,et al.Targeted disruption of AdipoR1 and AdipoR2 causes abrogation of adiponectin binding and metabolic actions[J].Nat Med,2007,13 (3):332-339.

12An W,Bai Y,Deng SX,et al.Adiponectin levels in patients with colorectal cancer and adenoma:a meta-analysis[J].Eur J Cancer Prev,2012,21 (2):126-133.

13Nakajima TE,Yamada Y,Hamano T,et al.Adipocytokines as new promising markers of colorectal tumors:adiponectin for colorectal adenoma,and resistin and visfatin for colorectal cancer[J].Cancer Sci,2010,101 (5):1286-1291.

14Guadagni F,Roselli M,Martini F,et al.Prognostic significance of serum adipokine levels in colorectal cancer patients[J].Anticancer Res,2009,29 (8):3321-3327.

15Catalán V,Gómez-Ambrosi J,Rodríguez A,et al.Up-regulation of the novel proinflammatory adipokines lipocalin-2,chitinase-3 like-1 and osteopontin as well as angiogenic-related factors in visceral adipose tissue of patients with colon cancer[J].J Nutr Biochem,2011,22 (7):634-641.

16Gialamas SP,Petridou ET,Tseleni-Balafouta S,et al.Serum adiponectin levels and tissue expression of adiponectin receptors are associated with risk,stage,and grade of colorectal cancer[J].Metabolism,2011,60 (11):1530-1538.

17Ye C,Wang J,Tan S,et al.Meta-analysis of adiponectin polymorphisms and colorectal cancer risk[J].Int J Med Sci,2013,10 (9):1113-1120.

18Song M,Gong J,Giovannucci EL,et al.Genetic variants of adiponectin and risk of colorectal cancer[J].Int J Cancer,2015,137 (1):154-164.

19Joshi RK,Lee SA.Obesity related adipokines and colorectal cancer:a review and meta-analysis[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15 (1):397-405.

20Long E,Beales IL.The role of obesity in oesophageal cancer development[J].Therap Adv Gastroenterol,2014,7 (6):247-268.

21段曉峰，唐鵬，張洪典，等.瘦素和脂聯(lián)素在食管鱗癌中的表達及其臨床意義[J].中華腫瘤雜志,2014,36 (11):839-843.

22Howard JM,Beddy P,Ennis D,et al.Associations between leptin and adiponectin receptor upregulation,visceral obesity and tumour stage in oesophageal and junctional adenocarcinoma[J].Br J Surg,2010,97 (7):1020-1027.

23Nakajima TE,Yamada Y,Hamano T,et al.Adipocytokines and squamous cell carcinoma of the esophagus[J].J Cancer Res Clin Oncol,2010,136 (2):261-266.

24Krechler T,Zeman M,Vecka M,et al.Leptin and adiponectin in pancreatic cancer:connection with diabetes mellitus[J].Neoplasma,2011,58 (1):58-64.

25Stolzenberg-Solomon RZ,Weinstein S,Pollak M,et al.Prediagnostic adiponectin concentrations and pancreatic cancer risk in male smokers[J].Am J Epidemiol,2008,168 (9):1047-1055.

26Huang B,Cheng X,Wang D,et al.Adiponectin promotes pancreatic cancer progression by inhibiting apoptosis via the activation of AMPK/Sirt1/PGC-1α signaling[J].Oncotarget,2014,5 (13):4732-4745.

27Kato M,Watabe K,Tsujii M,et al.Adiponectin inhibits murine pancreatic cancer growth[J].Dig Dis Sci,2014,59 (6):1192-1196.

28Kotani K,Wakai K,Shibata A,et al.Serum adiponectin multimer complexes and liver cancer risk in a large cohort study in Japan[J].Asian Pac J Cancer Prev,2009,10 Suppl:87-90.

29Sharma D,Wang J,Fu PP,et al.Adiponectin antagonizes the oncogenic actions of leptin in hepatocellular carcinogenesis[J].Hepatology,2010,52 (5):1713-1722.

30Ishikawa M,Kitayama J,Kazama S,et al.Plasma adiponectin and gastric cancer[J].Clin Cancer Res,2005,11 (2 Pt 1):466-472.

31Tsukada T,Fushida S,Harada S,et al.Adiponectin receptor-1 expression is associated with good prognosis in gastric cancer[J].J Exp Clin Cancer Res,2011,30:107.

32Seker M,Bilici A,Sonmez B,et al.The association of serum adiponectin levels with histopathological variables in gastric cancer patients[J].Med Oncol,2010,27 (4):1319-1323.

(2015-08-19收稿；2015-09-19修回)

Adiponectin Biology and Digestive System Tumor

CHI Zhaochun.

Department of Gastroenterology,Qingdao Municipal Hospital,Medical College of Qingdao University,Qingdao,Shandong Province (266071)

Adiponectin,which secreted by adipose tissue,exhibits insulin-sensitizing,antiinflamimatory,antiatherogenic and antiproliferative properties.Recent studies showed that adiponectin can inhibit the growth of many digestive system tumor cells and play an important role in the pathogenesis of tumors,however,the mechanism has not been clarified.This article reviewed the biology of adiponectin,elucidate the role of adiponectin and its receptors in the development and progress of digestive system tumor.

Adiponectin;Receptors,Adiponectin;Biology;Colorectal Neoplasms;Pancreatic Neoplasms;Carcinoma,Hepatocellular;Stomach Neoplasms

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.07.012