脂聯(lián)素與惡性腫瘤相關性研究進展

宋薇　陳愛榮

·綜述·

脂聯(lián)素與惡性腫瘤相關性研究進展

宋薇陳愛榮

脂聯(lián)素是由脂肪細胞分泌的細胞因子，具有抗腫瘤、抗炎、抗動脈粥樣硬化等作用，與多種肥胖相關的惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預后密切相關。脂聯(lián)素通過對多個信號轉(zhuǎn)導通路的調(diào)節(jié)來實現(xiàn)其生物學功能，脂聯(lián)素抗腫瘤的臨床研究早已廣泛開展，但其抗腫瘤機制仍不完全明了。本文綜述了脂聯(lián)素的結(jié)構、基因多態(tài)性、與多種惡性腫瘤的關系及新近的臨床研究進展。

脂聯(lián)素；脂聯(lián)素受體；腫瘤；脂肪細胞因子

脂聯(lián)素是由脂肪細胞特異性分泌的細胞因子，具有多種生物活性，從減輕胰島素抵抗、抗動脈粥樣硬化、保護心腦血管，到抗炎、抗腫瘤作用，脂聯(lián)素已成為當前的研究焦點。隨著環(huán)境污染、飲食結(jié)構、生活習慣、生活方式的改變，腫瘤的發(fā)病率逐年提高，是目前全世界的主要死亡原因之一，已經(jīng)成為嚴重危害人類生命健康、制約社會經(jīng)濟發(fā)展的一大類疾病，脂聯(lián)素與惡性腫瘤的關系也成為熱點。本文綜述了脂聯(lián)素的結(jié)構、基因多態(tài)性、對多種信號通路的調(diào)節(jié)、與多種腫瘤的關系及相關臨床研究進展。

1　脂聯(lián)素的結(jié)構、功能與基因多態(tài)性

1.1脂聯(lián)素的結(jié)構與功能脂肪組織不僅是能量儲藏器官，還是重要的內(nèi)分泌器官，隨著脂聯(lián)素的發(fā)現(xiàn)，代謝性疾病與多種腫瘤疾病的內(nèi)在病理生理機制也逐漸被揭示。

脂聯(lián)素由ADIPOQ基因所編碼，位于3q27，可分為4個結(jié)構域。從其N端起，分別為分泌信號序列、高度變異的特異序列、膠原重復序列及球狀結(jié)構域。有活性的脂聯(lián)素分為30kDa的全長脂聯(lián)素（未經(jīng)蛋白水解）和15kDa的球形脂聯(lián)素（經(jīng)過蛋白水解），均為低聚狀態(tài)［1-4］。全長脂聯(lián)素存在三種主要的聚合狀態(tài)：三聚體、六聚體、高分量形式，球形脂聯(lián)素主要以三聚體形式存在［5］。全長脂聯(lián)素和球形脂聯(lián)素具有不同的生物學功能，高分子量形式的脂聯(lián)素還是動脈粥樣硬化的預測因子［6］。

脂聯(lián)素強大的功能與其微觀構象的變幻息息相關，在電子顯微鏡下觀察小鼠C39A的重組脂聯(lián)素三聚體、六聚體的3D結(jié)構，可以看到三聚體膠原狀結(jié)構域延伸形成了高分子量復合物，高分子量復合物又形成扇形和花束形兩部分，脂聯(lián)素膠狀結(jié)構域一部分伸展至90度，形成致密團，另一部分則形成圓柱狀結(jié)構，氮端基團形成橢圓形團塊，三聚體碳端的構型變化則可使不同的靶配體聚集并與球形脂聯(lián)素結(jié)合，從而活化細胞信號通路，使脂聯(lián)素各種生物學效應得以發(fā)揮［7］。

作者單位：730000甘肅 蘭州，蘭州大學第二臨床醫(yī)學院（宋薇）；
730030甘肅 蘭州，蘭州大學第二醫(yī)院糖尿病一科（陳愛榮）

1.2脂聯(lián)素的基因多態(tài)性脂聯(lián)素存在多種基因型，其單核苷酸多態(tài)性主要有 rs266729，rs822395，rs822396，rs1501299和rs2241766，對單一及多個單核苷酸多態(tài)性的分析可發(fā)現(xiàn)，不同的基因型與不同的癌癥發(fā)病風險密切相關；其中基因型rs12733285，rs7539452，rs266729，rs822395，rs822396和rs1501299與前列腺癌顯著相關［8］；基因型rs266729和rs1501299則與結(jié)腸癌［9］和乳腺癌［10］風險相關。

2　脂聯(lián)素重要的信號轉(zhuǎn)導通路及相關調(diào)節(jié)因子

脂聯(lián)素受體存在2種亞型即脂聯(lián)素受體1和脂聯(lián)素受體2，人體多種組織及多類腫瘤均可表達兩種受體［1］。脂聯(lián)素通過受體介導，調(diào)節(jié)AMPK、p38、N-kB等信號轉(zhuǎn)導通路的級聯(lián)反應，從而發(fā)揮胞內(nèi)效應。

2.1脂聯(lián)素對泛素特異性蛋白酶2（USP-2）的調(diào)節(jié)

脂肪組織分泌的脂聯(lián)素和瘦素可引起細胞周期停滯或進展，尤其是在癌細胞中，USP-2（泛素特異性蛋白酶-2）是去泛素化酶（酶蛋白和泛素解離的酶），可以損害蛋白酶體誘導的cyclin D1（細胞周期蛋白D1）的降解，是關鍵的細胞周期調(diào)節(jié)因子。USP-2的過表達或沉默可通過脂聯(lián)素來影響細胞周期蛋白D1（cyclin D1）的表達和周期的進展或停滯。在人類肝癌和乳腺癌中，通過增加球形脂聯(lián)素的水平可降低USP-2的表達，故脂聯(lián)素通過調(diào)節(jié)USP-2的表達在細胞周期調(diào)節(jié)中發(fā)揮關鍵作用［11］。

2.2脂聯(lián)素與瘦素脂聯(lián)素是潛在的瘦素抑制劑，通過抑制瘦素信號軸：extracellular signal-regulated kinase（細胞外信號調(diào)節(jié)激酶ERK）and Akt（蛋白激酶）來抑制瘦素誘導的集落生成和非錨定生長；乳腺癌細胞通過脂聯(lián)素預處理后瘦素信號軸即被抑制；脂聯(lián)素還可增加瘦素生理性信號通路抑制劑PTP1B（蛋白絡氨酸磷酸酶protein tyrosine phosphatase 1B）的活化和表達，阻斷PTP1B便抑制了脂聯(lián)素對乳腺癌細胞增殖的抑制作用［12］。

2.3脂聯(lián)素與JNK和STAT3脂聯(lián)素通過活化JNK（原癌基因c-Jun氨基末端激酶c-Jun NH2-terminal Kinase），STAT3（抑制信號轉(zhuǎn)導體和轉(zhuǎn)錄活化體Signal transducer and activator of transcription）來發(fā)揮不同的生物效應，在前列腺癌細胞DU145、PC-3、LNCaPFGC和肝癌細胞HepG2中，全長和球形脂聯(lián)素均可激活JNK通路，而在前列腺癌細胞DU145、肝癌細胞HepG2中全長脂聯(lián)素和球形脂聯(lián)素則較大幅度的抑制STAT3通路活化，JNK和STAT3是脂聯(lián)素抗癌的病理生理機制中共同的信號通路［13］。

3　脂聯(lián)素與多種腫瘤的相關性研究

3.1脂聯(lián)素與乳腺癌對乳腺癌來說，改善肥胖和胰島素抵抗可降低乳腺癌發(fā)病率。在2005-2006年德國雷根斯堡進行的一項針對乳腺癌患者的研究［14］中，分析了瘤內(nèi)脂聯(lián)素受體表達與胰島素抵抗的關系，結(jié)果顯示胰島素的表達與脂聯(lián)素受體1有強相關性，與脂聯(lián)素受體2無關，脂聯(lián)素受體2的表達與乳腺癌血管和淋巴的侵襲性相關，因此認為兩種受體在乳腺癌中作用不同。美國約翰霍普金斯大學的拉托尼婭等［12］通過腺病毒介導將脂聯(lián)素導入裸鼠乳腺癌細胞中，結(jié)果顯示脂聯(lián)素阻止了癌細胞在裸鼠中的發(fā)生、發(fā)展，降低了乳腺癌的轉(zhuǎn)移和侵襲。從而提供了通過增加脂聯(lián)素水平來治療肥胖、高瘦素血癥特征的乳腺癌的可行性依據(jù)。

3.2脂聯(lián)素與結(jié)腸癌脂聯(lián)素缺乏導致炎癥乃至腫瘤發(fā)生的觀點已被廣泛認同。潰瘍性結(jié)腸炎相關結(jié)腸癌的發(fā)生，目前多認為與炎癥引起的反復上皮細胞損害有關。美國南卡羅來納大學的薩克塞納及亞歷山大等［15］通過對KO（脂聯(lián)素敲除）小鼠和野生型C57B1/6（WT）小鼠的研究表明，KO小鼠對經(jīng)右旋糖酐硫酸酯鈉誘導的結(jié)腸炎的自我保護明顯弱于野生型小鼠，炎癥反應更嚴重，后期發(fā)生腫瘤的數(shù)量、面積更大。此結(jié)果得到了免疫組化、蛋白質(zhì)組學試驗的印證，展示了脂聯(lián)素在基因表達水平的調(diào)控功能。日本東京大學的武田健輔等［16］進行的動物實驗證實，外源性脂聯(lián)素干預后小鼠腺瘤息肉的數(shù)量顯著降低。因為家族性腸息肉病是公認的直結(jié)腸癌的癌前病變，所以增加脂聯(lián)素水平有望成為直結(jié)腸癌癌變早期的有效治療手段。傳統(tǒng)結(jié)論認為全長脂聯(lián)素在癌組織較癌旁組織降低，挪威的卡特婭等［17］進行的多個體內(nèi)外研究卻發(fā)現(xiàn)癌組織的球形脂聯(lián)素水平是癌旁的1.7倍，全長脂聯(lián)素總量下降為癌旁組織的60%，球形脂聯(lián)素/全長脂聯(lián)素比值在癌組織中明顯增高，但脂聯(lián)素mRNA表達總量在癌組織中增高，這可能由于癌組織中產(chǎn)生的全長脂聯(lián)素經(jīng)水解后產(chǎn)生球形脂聯(lián)素的比率大于癌旁組織；但上述研究最終未發(fā)現(xiàn)直結(jié)腸癌Dukes分期與脂聯(lián)素表達存在相關性，腫瘤大小、分化分期與脂聯(lián)素表達也均無相關性。

不同于上述結(jié)論的是近期一項病例對照研究［18］的結(jié)果表明血清脂聯(lián)素水平與結(jié)腸癌風險、腫瘤分級呈負相關；脂聯(lián)素的兩種受體在結(jié)腸腫瘤組織中的表達強于結(jié)腸正常組織，脂聯(lián)素受體1與淋巴結(jié)的分期負相關，脂聯(lián)素受體2的表達與腫瘤、淋巴結(jié)、轉(zhuǎn)移正相關。

3.3脂聯(lián)素與子宮內(nèi)膜癌伊朗的蘇海拉和瑪利亞姆等［19］評估了子宮內(nèi)膜癌患者脂聯(lián)素基因的單核苷酸多態(tài)性，分析結(jié)果認為脂聯(lián)素等位基因增加的頻率與子宮內(nèi)膜癌風險降低的程度相關；在脂聯(lián)素基因單核苷酸多態(tài)性研究中，多為外顯子T轉(zhuǎn)變?yōu)镚及非編碼區(qū)G轉(zhuǎn)變?yōu)镃，發(fā)生這兩種轉(zhuǎn)變后，腫瘤隨之發(fā)生。對絕經(jīng)后女性進行的病例對照研究［20］顯示血清瘦素、瘦素/脂聯(lián)素（L/A）在子宮內(nèi)膜癌病例中的值明顯高于對照中，而病例組脂聯(lián)素水平明顯較低，最終證明L/A比值增高與子宮內(nèi)膜癌風險增加有關，且L/A比值是子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的獨立危險因素。

我們或許可以通過脂聯(lián)素基因的檢測輔助預測子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風險并進一步通過基因干預達到治療或抑制癌癥的目的。

3.4脂聯(lián)素與食管癌瘦素通過活化蛋白絡氨酸磷酸酶1B（PTP1B）介導食管癌的發(fā)生發(fā)展，而脂聯(lián)素通過脂聯(lián)素受體-1抑制這一過程，脂聯(lián)素同時提高PTP1B的量和活性；通過對食管癌4個細胞株（OE33，OE19，BIC-1和FLO）的研究發(fā)現(xiàn)4個細胞株均表達兩種脂聯(lián)素受體亞型，但球形脂聯(lián)素主要通過脂聯(lián)素受體1抑制瘦素刺激的食管癌細胞增殖，對裸鼠的體內(nèi)試驗也得出同樣的結(jié)論［21］。

3.5脂聯(lián)素與胃癌近年來脂聯(lián)素與胃癌的關系研究也較深入。有體外研究顯示脂聯(lián)素受體1和受體2均可在胃癌細胞MKN45、NUGC3和NUGC4中表達，當脂聯(lián)素以10μg/ml的濃度干預時，在MKN45和NUGC3細胞系中開始出現(xiàn)抗惡性細胞增生作用，最終分析得出組織脂聯(lián)素受體-1表達陽性與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹膜播散呈負相關。脂聯(lián)素受體-2的表達僅與組織病理類型相關［22］。這與很多研究得出的脂聯(lián)素受體-1的表達與胃癌較好的預后密切相關的結(jié)論不謀而合。

3.6脂聯(lián)素與白血病對慢性粒細胞白血病的研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素受體1的表達在細胞株Meg-01中高于K562，而脂聯(lián)素受體2的表達則無差別；在慢粒病人中，脂聯(lián)素受體1的表達增加，而脂聯(lián)素受體2的表達降低［23］。這說明脂聯(lián)素可能參與了慢性粒細胞白血病的病理生理過程，不同受體亞型在慢粒的發(fā)病發(fā)展中發(fā)揮了不同的功能。

3.7脂聯(lián)素與腎癌通過對42個腎癌患者手術前后的對比研究發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑大于等于4cm時患者血清脂聯(lián)素水平非常低，血清脂聯(lián)素水平與腫瘤大小呈負相關，在轉(zhuǎn)移和非轉(zhuǎn)移病人中，中位脂聯(lián)素水平分別為4.08mg/ml和7.4mg/ml，結(jié)論是低血清脂聯(lián)素水平與腎臟透明細胞癌腫瘤大小和轉(zhuǎn)移相關，與癌侵襲性正相關［24］。或許脂聯(lián)素也可作為腎癌的生物學指標。

4　脂聯(lián)素應用與臨床治療的研究進展

脂聯(lián)素有多種生物學活性，生產(chǎn)類似脂聯(lián)素的短肽分子模擬脂聯(lián)素行為，可應用于臨床發(fā)揮抗癌作用。拉斯洛、伊娃等［25］合成的ADP355分子，可激動兩種受體而發(fā)揮作用，在一些脂聯(lián)素受體表達陽性的癌細胞株中，在10ng-10μg（超過了50mg/dl球形脂聯(lián)素的效果）范圍內(nèi)，ADP355以劑量依賴性方式限制細胞增殖，體內(nèi)試驗表明，連續(xù)28天腹腔內(nèi)注射1mg/（kg·d）的ADP355，對小鼠的原位乳腺癌異種移植可達到30%的抑制，該短肽分子在小鼠血清內(nèi)顯示了極好的穩(wěn)定性，而其治療劑量下，毒性反應微乎其微。

目前尚無大規(guī)模應用于臨床的脂聯(lián)素抗癌治療，也是因為我們對脂聯(lián)素的結(jié)構功能關系尚不完全了解，而將脂聯(lián)素轉(zhuǎn)化為可生產(chǎn)的藥物亦存在很大困難，脂聯(lián)素分子的模擬物ADP355分子無疑是一大突破。

5　脂聯(lián)素的研究前景

脂聯(lián)素受體廣泛分布于體內(nèi)多個器官和組織，其信號傳導通路多而復雜，目前研究多涉及通過測定脂聯(lián)素水平來預測動脈粥樣硬化、糖尿病及篩查與肥胖相關的早期癌變等。脂聯(lián)素受體可作為抗腫瘤靶分子，或脂聯(lián)素本身及脂聯(lián)素類似物可能成為一種新的抗癌劑，我們期待多領域、多途徑結(jié)合，比如與干細胞技術、轉(zhuǎn)基因技術的結(jié)合從而突破困境。

［1］Scherer PE，Williams S，F(xiàn)ogliano M，et al.A novel serum protein similar to C1q，produced exclusively in adipocytes［J］.J Biol Chem，1995，270（45）:26746-9.

［2］Hu E，Liang P，Spiegelman BM.AdipoQ is a novel adipose-specific gene dysregulated in obesity［J］.J Biol Chem，1996，271（18）:10697-703.

［3］Maeda K，Okubo K，Shimomura I，et al.CDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor，apM1（Adipose most abundantgenetranscript1）［J］.BiochemBiophResCo，1996，221（2）:286-9.

［4］Nakano Y，Tobe T，Choi-Miura NH，et al.Isolation and characterization of GBP28，a novel gelatin-binding protein purified from human plasma［J］.Journal of biochemistry，1996，120（4）:803-12.

［5］Tsao TS，Murrey HE，Hug C，et al.Oligomerization state-dependent activation of NF-kappa B signaling pathway by adipocyte complementrelated protein of 30 kDa（Acrp30）［J］.J Biol Chem，2002，277（33）: 29359-62.

［6］Komatsu J，F(xiàn)ujiwara M，Matsuura M，et al.Study on the usefulness of high-molecular-weight（HMW）-Adiponectin level check of Japanese general population upon health check:comparison of carotid ultrasonography measurement［J］.Clinical biochemistry，2012，45（1-2）:72-6.

［7］Radjainia M，Wang Y，Mitra AK.Structural polymorphism of oligomeric adiponectin visualized by electron microscopy［J］.Journal of molecular biology，2008，381（2）:419-30.

［8］Kaklamani V，Yi N，Zhang K，et al.Polymorphisms of ADIPOQ and ADIPOR1 and prostate cancer risk［J］.Metabolism:clinical and experimental，2011，60（9）:1234-43.

［9］Kaklamani VG，Wisinski KB，Sadim M，et al.Variants of the adiponectin （ADIPOQ）and adiponectin receptor 1（ADIPOR1）genes and colorectal cancer risk［J］.Jama-J Am Med Assoc，2008，300（13）:1523-31.

［10］Kaklamani VG，Sadim M，Hsi A，et al.Variants of the adiponectin and adiponectin receptor 1 genes and breast cancer risk［J］.Cancer Res，2008，68（9）:3178-84.

［11］Nepal S，Shrestha A，Park PH.Ubiquitin specific protease 2 acts as a key modulator for the regulation of cell cycle by adiponectin and leptin in cancer cells［J］.Molecular and cellular endocrinology，2015，412（5）: 44-55.

［12］Taliaferro-Smith L，Nagalingam A，Knight BB，et al.Integral Role of PTP1B in Adiponectin-Mediated Inhibition of Oncogenic Actions ofLeptin in Breast Carcinogenesis［J］.Neoplasia，2013，15（1）:23-38.

［13］Miyazaki T，Bub JD，Uzuki M，et al.Adiponectin activates c-Jun NH2-terminal kinase and inhibits signal transducer and activator of transcription 3［J］.Biochem Biophys Res Commun，2005，333（1）:79-87.

［14］Pfeiler G，Treeck O，Wenzel G，et al.Influence of insulin resistance on adiponectin receptor expression in breast cancer［J］.Maturitas，2009，63 （3）:253-6.

［15］Saxena A，Chumanevich A，F(xiàn)letcher E，et al.Adiponectin deficiency: role in chronic inflammation induced colon cancer［J］.Biochimica et biophysica acta，2012，1822（4）:527-36.

［16］Otani K，Kitayama J，Yasuda K，et al.Adiponectin suppresses tumorigenesis in Apc（Min）（/+）mice［J］.Cancer letters，2010，288（2）:177-82.

［17］Vetvik KK，Sonerud T，Lindeberg M，et al.Globular adiponectin and its downstream target genes are up-regulated locally in human colorectal tumors:ex vivo and in vitro studies［J］.Metabolism:clinical and experimental，2014，63（5）:672-81.

［18］Gialamas SP，Petridou ET，Tseleni-Balafouta S，et al.Serum adiponectin levels and tissue expression of adiponectin receptors are associated with risk，stage，and grade of colorectal cancer［J］.Metabolism-Clinical and Experimental，2011，60（11）:1530-8.

［19］Aminimoghaddam S，Shahrabi-Farahani M，Mohajeri-Tehrani M，et al.Epistatic interaction between adiponectin and survivin gene polymorphisms in endometrial carcinoma［J］.Pathology，research and practice，2015，211（4）:293-7.

［20］Ashizawa N，Yahata T，Quan J，et al.Serum leptin-adiponectin ratio and endometrial cancer risk in postmenopausal female subjects［J］.Gynecologic oncology，2010，119（1）:65-9.

［21］Beales IL，Garcia-Morales C，Ogunwobi OO，et al.Adiponectin inhibits leptin-induced oncogenic signalling in oesophageal cancer cells by activation of PTP1B［J］.Molecular and cellular endocrinology，2014，382 （1）:150-8.

［22］Tsukada T，F(xiàn)ushida S，Harada S，et al.Adiponectin receptor-1 expression is associated with good prognosis in gastric cancer［J］.Journal of experimental&clinical cancer research，2011，30:107.

［23］Ozturk K，Avcu F，Ural AU.Aberrant expressions of leptin and adiponectin receptor isoforms in chronic myeloid leukemia patients［J］.Cytokine，2012，57（1）:61-7.

［24］Pinthus JH，Kleinmann N，Tisdale B，et al.Lower plasma adiponectin levels are associated with larger tumor size and metastasis in clear-cell carcinoma of the kidney［J］.European urology，2008，54（4）:866-73.

［25］Otvos L Jr，Haspinger E，La Russa F，et al.Design and development of a peptide-based adiponectin receptor agonist for cancer treatment［J］. BMC biotechnology，2011，11:90-104.

A

1004-2725（2016）03-0178-04

甘肅省衛(wèi)生行業(yè)科研計劃項目（項目編號：GSWST2013-25）

陳愛榮，E-mail:chenair@lzu.edu.cn