甲地孕酮聯(lián)合羥考酮緩釋片和放療治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的臨床觀察

張漢群　倪婷婷　李杭　譚詩(shī)生　陳燕平

【摘要】 目的：探討醋酸甲地孕酮分散片聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片和放療治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的安全性和有效性的臨床觀察。方法：將前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組34例，給予鹽酸羥考酮緩釋片常規(guī)鎮(zhèn)痛治療聯(lián)合醋酸甲地孕酮，待疼痛控制穩(wěn)定后給予前列腺+骨轉(zhuǎn)移放療；對(duì)照組35例，給予鹽酸羥考酮緩釋片常規(guī)鎮(zhèn)痛治療，待疼痛控制穩(wěn)定后給予前列腺+骨轉(zhuǎn)移放療。觀察兩組鹽酸羥考酮緩釋片藥物用藥劑量大小、維持治療時(shí)間、毒副反應(yīng)情況及疼痛控制情況的變化。結(jié)果：試驗(yàn)組鹽酸羥考酮緩釋片藥物維持劑量較小、維持治療時(shí)間短、毒副反應(yīng)輕（惡心嘔吐和便秘），且疼痛控制情況好，與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：醋酸甲地孕酮分散片聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片和放療治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的引起的疼痛，可以減少阿片類藥物使用劑量及維持治療時(shí)間短，降低阿片類藥物的毒副反應(yīng)等作用，大大提高了患者的生活質(zhì)量，值得臨床進(jìn)一步推廣使用。

【關(guān)鍵詞】 甲地孕酮； 鹽酸羥考酮緩釋片； 放療； 前列腺癌

Clinical Observation of Megestrol Acctate Combined with Oxycodone Hydrochloride Sustained-release Tablets and Radiotherapy for the Pain of Bone Metastasis of Prostate Cancer/ZHANG Han-qun，NI Ting-ting， LI Hang，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（06）：011-014

【Abstract】 Objective： To investigate the Megestrol Acetate Dispersible Tablets combined with Oxycodone Hydrochloride Sustained-release Tablets and radiotherapy for bone metastasis of prostate cancer on the safety and efficacy of clinical observation.Method： The prostate cancer patients with bone metastasis were randomly divided into two groups， the experimental group had 34 cases， they were treated with conventional analgesic Oxycodone Hydrochloride Sustained release Tablets combined with Megestrol Acetate， for pain control stability after radiotherapy of prostate and bone metastasis. 35 cases in the control group， they were treated with conventional analgesic therapy of sustained release tablets of Oxycodone Hydrochloride for pain control， stable after radiotherapy for prostate and bone metastasis. The sustained release tablets of Oxycodone Hydrochloride drug dosage size， maintenance treatment time， drug toxicity， change the control of pain between the two groups were observed. Result：The experimental group of sustained release tablets of Oxycodone Hydrochloride drug maintenance dosage was small， maintain the treatment time was short， mild side effects （nausea and vomiting and constipation） were light， pain control was good， there were statistically significant differences compared with the control group （P<0.05）.Conclusion： Megestrol Acetate Dispersible Tablets combined with Oxycodone Hydrochloride Sustained-release Tablets and radiotherapy for bone metastasis of prostate cancer induced pain， can reduce the use of opioids dose and maintain short treatment time， reduce opioid toxicity effect， greatly improving the quality of life of patients， is worthy of further promotion of the use of.

【Key words】 Megestrol Acetate； Oxycodone Hydrochloride Sustained-release Tablets； Radiotherapy；Prostate cancer

First-authors address：The Peoples Hospital of Guizhou，Guiyang 550002，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.06.004

前列腺癌是男性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，在世界范圍內(nèi)，男性惡性腫瘤中前列腺癌的發(fā)病率居第2位，癌癥相關(guān)死亡原因排第6位[1]。在年齡>50歲的男性中，前列腺癌為最常見(jiàn)的惡性腫瘤，癌癥相關(guān)死亡原因升至第2位[2]。對(duì)于局限性前列腺癌患者，5年生存率接近100%，當(dāng)前列腺癌患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，5年生存率則降至31%[3]。晚期前列腺中發(fā)生骨轉(zhuǎn)移幾率高，骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛對(duì)患者的食欲減退、體重下降、營(yíng)養(yǎng)不良和全身狀況進(jìn)行性惡化等表現(xiàn)起了促進(jìn)的作用，控制疼痛對(duì)晚期前列腺癌患者的生活質(zhì)量及下一步的治療起重要作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年1月-2014年1月本科收治以骨轉(zhuǎn)移瘤為首發(fā)表現(xiàn)就診，經(jīng)前列腺穿刺活組織病理學(xué)檢查（活檢）證實(shí)為前列腺癌，未行手術(shù)去勢(shì)治療，院外經(jīng)藥物去勢(shì)治療失敗，疼痛評(píng)分均大于7分以上，符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者共69例?；颊吣挲g58～83歲，中位年齡73歲；其中腺癌60例（87%），鱗癌及移行上皮癌9例（13%）。將患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組34例和對(duì)照組35例，兩組患者在年齡、骨轉(zhuǎn)移部位、疼痛評(píng)分、合并病及KPS評(píng)分方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 試驗(yàn)組：甲地孕酮160 mg，2次/d，

口服，共4～6周，鹽酸羥考酮緩釋片30 mg，每

12小時(shí)一次，同時(shí)口服。對(duì)照組：鹽酸羥考酮緩釋片30 mg，每12小時(shí)一次，口服。兩組待疼痛控制在4分以下給予放療前準(zhǔn)備工作及放療，兩組放療方法相同，均采用三維適形調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)（IMRT）。

1.3 觀察指標(biāo) （1）主要觀察指標(biāo)：①72 h內(nèi)疼痛控制情況（疼痛評(píng)分小于4分）；②72 h內(nèi)鹽酸羥考酮緩釋片使用劑量大小的變化；③72 h內(nèi)是否有其他止痛藥物干預(yù)止痛治療；④72 h后鹽酸羥考酮緩釋片維持治療時(shí)間變化。（2）次要觀察指標(biāo)：①觀察兩組惡心嘔吐和便秘情況；②治療前后患者食欲變化情況；③治療前后患者體重的變化，治療前后體重增加或減少1 kg為增加或減少，凡未超過(guò)1 kg者為穩(wěn)定；④生活質(zhì)量狀況的評(píng)價(jià)：以KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為指標(biāo)，治療前后評(píng)分增加≥10分者為好轉(zhuǎn)，治療前后評(píng)分變化<10分者為穩(wěn)定；⑤不良反應(yīng)情況：主要觀察血糖、血壓、血栓性靜脈炎等變化。（3）兩組放療結(jié)束后各隨訪6個(gè)月，隨訪內(nèi)容包括：疼痛控制情況、毒副反應(yīng)情況等。疼痛評(píng)分采用數(shù)字評(píng)分法（NRS法）：0～4分輕度疼痛；4～7分為中度疼痛；7以上為重度疼痛。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組主要觀察指標(biāo)的比較 試驗(yàn)組72 h內(nèi)疼痛控制22例，對(duì)照組10例，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=9.055，P=0.003），見(jiàn)表1和圖1；在

72 h內(nèi)鹽酸羥考酮緩釋片劑量大?。?～30 mg）、72 h內(nèi)其他藥物止痛干預(yù)治療及72 h后鹽酸羥考酮緩釋片維持治療時(shí)間（第1個(gè)月）方面，試驗(yàn)組較對(duì)照組均有明顯優(yōu)勢(shì)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1、圖2～3。

2.2 兩組次要觀察指標(biāo)的比較 在惡心嘔吐、便秘和食欲發(fā)生率方面，試驗(yàn)組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；但兩組在體重、KPS評(píng)分和不良反應(yīng)方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

前列腺癌是男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，隨著經(jīng)濟(jì)水平的提高及醫(yī)學(xué)診療水平的提高，我國(guó)前列腺癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)較經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)發(fā)病率高[4-7]。臨床上對(duì)局限性前列腺癌手術(shù)切除是治療的金標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于晚期或進(jìn)展期前列腺，內(nèi)分泌治療是主要的治療手段，絕大部分患者對(duì)內(nèi)分泌治療敏感[8]。前列腺癌最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位為骨骼。約65%～75%中晚期前列腺癌患者在癌癥自然過(guò)程中發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[9]。一般認(rèn)為前列腺癌細(xì)胞易通過(guò)淋巴管或血管轉(zhuǎn)移至骨，尤其是腰椎、骨盆。腫瘤細(xì)胞先侵入血管和/或淋巴管，循環(huán)至骨的毛細(xì)血管，穿透血管叢進(jìn)入骨組織并最終形成轉(zhuǎn)移。前列腺癌及骨基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的間質(zhì)因子起著催化作用，這些因子在骨吸收過(guò)程中釋放，使惡性腫瘤細(xì)胞易于生長(zhǎng)浸潤(rùn)[10]。

前列腺的生長(zhǎng)是由雄激素來(lái)控制的，循環(huán)血中最主要的雄激素是睪酮，它在前列腺基質(zhì)里在5-ɑ-還原酶的作用下轉(zhuǎn)化成了有活性的更有效力的形式——ɑ-雙氫睪酮。分泌型上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞含有細(xì)胞內(nèi)雄激素受體，雙氫睪酮和雄激素受體在雙氫睪酮結(jié)合區(qū)形成復(fù)合物，進(jìn)而改變DNA結(jié)合區(qū)的結(jié)構(gòu)，它反向結(jié)合啟動(dòng)子上雄激素反應(yīng)區(qū)的DNA序列和增強(qiáng)子上雄激素調(diào)節(jié)基因的DNA序列，產(chǎn)生一系列的反應(yīng)，睪酮會(huì)刺激分泌型上皮細(xì)胞產(chǎn)生和分泌前列腺腺液。此機(jī)制有很多調(diào)節(jié)路徑，從下丘腦分泌黃體酮即控制外周血睪酮水平的激素，到前列腺基質(zhì)5-ɑ-還原酶的局部調(diào)節(jié)，這些因素同時(shí)起作用維持細(xì)胞增殖、細(xì)胞死亡和前列腺上皮細(xì)胞凋亡之間的平衡。目前比較明確的觀點(diǎn)是雄激素與前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的骨痛始發(fā)時(shí)常表現(xiàn)為典型的隱匿性疼痛，數(shù)周或數(shù)月后疼痛逐漸加劇，疼痛部位通常位于受腫瘤侵犯的骨轉(zhuǎn)移灶或其臨近部位。目前，骨轉(zhuǎn)移引起疼痛可能發(fā)生的機(jī)制為代謝和生物等因素共同作用的結(jié)果。當(dāng)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨組織形成骨破壞時(shí)，微小骨折片會(huì)刺激疼痛神經(jīng)受體， 或者過(guò)度骨質(zhì)增生和骨骼形態(tài)的改變也會(huì)刺激疼痛神經(jīng)受體， 產(chǎn)生痛覺(jué)；另外，腫瘤轉(zhuǎn)移可釋放一些細(xì)胞因子和炎性因子可以刺激神經(jīng)受體，或細(xì)胞因子和炎性因子致使周?chē)M織水腫使神經(jīng)受到壓迫，也可導(dǎo)致疼痛的發(fā)生[11]。骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛是晚期腫瘤長(zhǎng)期困擾患者的一個(gè)重要問(wèn)題，疼痛又干擾患者的日常生活，更加重患者向惡病質(zhì)方向發(fā)展，且疼痛干擾患者下一步治療（如放療、化療等）。目前常規(guī)止痛治療方式較多，骨轉(zhuǎn)移引起疼痛止痛方法多采用藥物止痛和放療止痛，但藥物止痛過(guò)程較長(zhǎng)，且須長(zhǎng)期服藥，不良反應(yīng)較多。因此，如何快速減輕患者疼痛，并盡快為下一步治療措施的實(shí)施及提高患者生活質(zhì)量顯得尤為重要。

醋酸甲地孕酮為半合成孕激素衍生物，其臨床上可用于痛經(jīng)、閉經(jīng)、功能性子宮出血、先兆流產(chǎn)、習(xí)慣性流產(chǎn)、月經(jīng)遲延、子宮內(nèi)膜異位癥等，亦可與雌激素配伍制成各種劑型的避孕藥，尤其大劑量醋酸甲地孕酮可用于晚期乳腺癌和子宮內(nèi)膜腺癌等治療[12]。對(duì)前列腺癌的可能作用機(jī)制：（1）通過(guò)負(fù)反饋抑制垂體黃體生成素分泌，間接減低睪丸及腎上腺分泌雄激素。（2）在前列腺癌細(xì)胞內(nèi)阻斷5-ɑ-還原酶、阻止睪酮變成活性的二氫睪酮。醋酸甲地孕酮在前列腺癌中有效止痛，可能與此機(jī)制有關(guān)，通過(guò)抑制腫瘤生長(zhǎng)達(dá)到止痛治療。（3）在前列腺上競(jìng)爭(zhēng)受體，阻斷活性的二氫睪酮的作用。（4）阻斷肝藥酶加速睪酮的代謝、失活。但有研究發(fā)現(xiàn)甲地孕酮可以增加食欲，增加患者體重從而改善惡液質(zhì)綜合癥、減輕疼痛，全面提高患者的生存質(zhì)量[13-17]。Pannuti等[18]研究發(fā)現(xiàn)，甲地孕酮治療頭2周對(duì)癌癥止痛率為89%，而非激素敏感性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的止痛率也達(dá)43%左右。本研究中試驗(yàn)組中有12例止痛不佳，對(duì)照組有25例止痛效果不佳，考慮上述患者可能為非激素敏感性腫瘤骨轉(zhuǎn)移。

鹽酸羥考酮緩釋片為目前常用阿片類止痛藥物，口服后，會(huì)出現(xiàn)兩個(gè)釋放相，即提供快速鎮(zhèn)痛的早期快釋放相和隨后的持續(xù)釋放相，藥物持續(xù)作用12 h。本品吸收良好，口服生物利用度為60%～87%，與即釋口服制劑的相對(duì)生物利用度為100%，24～36 h內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。用藥劑量與血藥峰值濃度（Cmax），以及用藥劑量與藥時(shí)曲線下面積（AUC）成比例變化。其平均表觀消除半衰期為4、5 h，約1 d內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)。

本研究顯示甲地孕酮分散片聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛在72 h內(nèi)疼痛控制（小于4分）、72 h內(nèi)鹽酸羥考酮緩釋片劑量大小（0～30 mg）、72 h內(nèi)其他藥物干預(yù)止痛治療及72 h后鹽酸羥考酮緩釋片維持劑量（第1個(gè)月）有明顯優(yōu)勢(shì)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。目前對(duì)甲地孕酮分散片止痛作用機(jī)制尚不十分明確，因口服甲地孕酮分散片160 mg后能迅速吸收，血藥濃度升高較快，2 h后可達(dá)到峰值，吸收半衰期為2.5 h。考慮因其血藥濃度升高較快，可能迅速阻止睪酮變成活性的二氫睪酮及阻斷活性的二氫睪酮的作用，進(jìn)一步阻止骨破壞，減輕疼痛發(fā)生。試驗(yàn)組中仍有12例患者72 h內(nèi)疼痛評(píng)分仍大于4分，考慮該部分患者可能為非激素敏感性骨轉(zhuǎn)移，故止痛效果不佳。試驗(yàn)組72 h內(nèi)鹽酸羥考酮緩釋片使用劑量較對(duì)照組小、72 h內(nèi)其他藥物干預(yù)止痛治療次數(shù)較對(duì)照組少，當(dāng)疼痛控制良好時(shí)，阿片類止痛藥物使用劑量以最小維持劑量，未出現(xiàn)爆發(fā)痛，故使用其他止痛藥物干預(yù)次數(shù)就減少，這均與甲地孕酮分散片有止痛作用有關(guān)。72 h后鹽酸羥考酮緩釋片維持劑量在第1個(gè)月顯示有差異，考慮仍與甲地孕酮分散片止痛有關(guān)，在第2～6個(gè)月并未顯示有差異性，考慮與后期所有患者均給予骨轉(zhuǎn)移病灶行放療，放療具有止痛作用，故兩組差異不顯著。鹽酸羥考酮緩釋片主要毒副反應(yīng)為惡心嘔吐和便秘，為常見(jiàn)不良反應(yīng)，最嚴(yán)重毒副反應(yīng)為呼吸抑制，兩組均未發(fā)生呼吸抑制。惡心嘔吐、便秘和食欲試驗(yàn)組較對(duì)照組有差異。惡心嘔吐和便秘與羥考酮使用劑量大小即維持時(shí)間有關(guān)，使用劑量大、時(shí)間長(zhǎng)，發(fā)生率較高，使用劑量小，發(fā)生率低，試驗(yàn)組疼痛控制良好，羥考酮使用劑量小，故發(fā)生惡心嘔吐和便秘幾率小。

因此，甲地孕酮聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片和放療治療前列腺骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛有效率高，安全性好，特別是對(duì)激素依耐性前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者，值得臨床進(jìn)一步推廣。

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（收稿日期：2015-10-06） （本文編輯：蔡元元）