甲地孕酮對癌癥惡病質(zhì)的研究進(jìn)展

鐘小婷綜述 李 安 葉建明審校

惡病質(zhì)綜合征在癌癥、慢性阻塞性肺疾病、獲得性免疫缺陷綜合征、慢性腎功能衰竭、糖尿病、慢性心力衰竭等疾病中表現(xiàn)突出[1],其中癌癥是引起惡病質(zhì)綜合征的重要原因之一。癌癥惡病質(zhì)(cancer cachexia)是一種以骨骼肌質(zhì)量進(jìn)行性喪失、脂肪組織消耗、全身炎癥和其他代謝異常導(dǎo)致多器官功能損傷為特征的多因素綜合征[2]。癌癥惡病質(zhì)在晚期癌癥患者中發(fā)生率為60%～80%,占癌癥患者死亡人數(shù)的22%[3],被認(rèn)為是一個(gè)影響癌癥患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素。

癌癥惡病質(zhì)的主要癥狀包括厭食、體重下降、肌肉萎縮、疲乏等[1]。癌癥惡病質(zhì)的一個(gè)重要特點(diǎn)是患者存在的進(jìn)行性體質(zhì)量丟失和脂肪量減少,不能通過常規(guī)營養(yǎng)支持完全逆轉(zhuǎn)[3]。癌癥惡病質(zhì)可直接導(dǎo)致患者體力活動減少和生活質(zhì)量下降,并嚴(yán)重影響抗腫瘤治療的療效。因此,對癌癥惡病質(zhì)的治療和控制在抗腫瘤過程中尤為重要。目前對于癌癥惡病質(zhì)的治療主要包括非藥物治療與藥物治療[4],非藥物治療有營養(yǎng)支持、鍛煉以及心理干預(yù)等,但其療效有限,難以改善癌癥惡病質(zhì)患者的進(jìn)食量和體重。癌癥惡病質(zhì)目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療方案,皮質(zhì)類固醇、非甾體抗炎藥、甲地孕酮(Megestrol acetate,MA)、屈大麻酚等藥物被證明對患者體重改善有效[4-5],其中甲地孕酮比其他活性藥物作用更顯著[6],是目前治療癌癥惡病質(zhì)的一線藥物。

甲地孕酮又名17α-乙酰氧基-6-脫氫-6-甲基孕酮,是一種天然類固醇激素孕酮的合成衍生物,具有顯著的孕激素特性,表現(xiàn)為抗雌激素、抗促性腺激素和抗雄激素活性,能夠產(chǎn)生廣泛的內(nèi)分泌效應(yīng)[7]。由于排卵抑制作用,甲地孕酮最初作為一種口服避孕藥使用。1967年甲地孕酮被作為激素敏感性乳腺癌的輔助用藥。1971年甲地孕酮被首次用于治療子宮內(nèi)膜癌患者。由于抗雄激素活性的作用,甲地孕酮還被用于前列腺癌的治療。在臨床運(yùn)用中,研究者發(fā)現(xiàn)甲地孕酮激素治療常導(dǎo)致患者食欲和體重增加,這一副反應(yīng)使甲地孕酮在各種原因引起的營養(yǎng)不良患者的治療中發(fā)揮作用,1993年開始,甲地孕酮在美國和幾個(gè)歐洲國家被正式批準(zhǔn)用于治療厭食-惡病質(zhì)綜合征[8]。

甲地孕酮運(yùn)用于治療癌癥惡病質(zhì)有很長的歷史,已有的證據(jù)顯示,甲地孕酮能夠改善癌癥惡病質(zhì)患者食欲下降、體重減少、疲乏以及全身炎癥狀態(tài)[7,9]。但是關(guān)于甲地孕酮的作用機(jī)制目前尚未完全明確,仍需要進(jìn)一步的探索。還有研究發(fā)現(xiàn),甲地孕酮與其他可能對癌癥惡病質(zhì)起作用的藥物聯(lián)合使用似乎可以增強(qiáng)其治療效果[10-12]。本綜述通過現(xiàn)有的研究報(bào)道從甲地孕酮對癌癥惡病質(zhì)的作用、作用機(jī)制、甲地孕酮與其他藥物的聯(lián)合運(yùn)用以及不良反應(yīng)這四個(gè)方面進(jìn)行總結(jié)闡述,期望能為臨床上甲地孕酮治療癌癥惡病質(zhì)提供理論指導(dǎo),為探索甲地孕酮治療癌癥惡病質(zhì)的機(jī)制提供思路。

1 甲地孕酮對癌癥惡病質(zhì)的作用

1.1 甲地孕酮改善食欲、體重和生活質(zhì)量

甲地孕酮能夠顯著改善癌癥惡病質(zhì)患者的食欲、體重和生活質(zhì)量[6,7,9,13]。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中,研究者將133名癌癥相關(guān)惡病質(zhì)患者分為2組,分別給予甲地孕酮 800 mg/d或安慰劑治療,平均隨訪1.6月后,結(jié)果表明甲地孕酮組患者的食欲(P=0.003)和食物攝入量(P=0.009)改善明顯優(yōu)于安慰劑組,甲地孕酮組報(bào)告體重增加15英鎊以上的患者數(shù)量也顯著高于安慰劑組(P=0.003)[13],這說明甲地孕酮對改善惡性腫瘤患者的營養(yǎng)狀況有明確的療效。還有研究者發(fā)現(xiàn)甲地孕酮可以改善消化道腫瘤相關(guān)營養(yǎng)不良,該實(shí)驗(yàn)納入33例患者,給予甲地孕酮 320 mg/d治療1月后,患者體重(P=0.001)、體質(zhì)指數(shù)(P=0.004)、生活質(zhì)量(P=0.001)、食欲(P=0.001)和握力(P=0.003)均較治療前有顯著改善[7]。

此外,Ruiz-García等[6]通過數(shù)據(jù)庫檢索甲地孕酮治療厭食-惡病質(zhì)綜合征的研究,納入38個(gè)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)(n=4304)進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,與安慰劑對比甲地孕酮增加了腫瘤患者的食欲,達(dá)到了體重增加的目的[RR=2.36(95% CI 1.00～3.71)]。甲地孕酮不僅在成人癌癥惡病質(zhì)中得到應(yīng)用,Cuvelier等[10]首次報(bào)道了甲地孕酮還可以作為食欲興奮劑應(yīng)用于兒童癌癥惡病質(zhì)患者,研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比,甲地孕酮能夠顯著改善患兒的體重(P=0.003)、體質(zhì)指數(shù)(P=0.006)、上臂中部圍度(P=0.01)。以上這些研究結(jié)果都表明甲地孕酮對癌癥惡病質(zhì)患者的食欲、體重和生活質(zhì)量的改善具有積極作用。

然而,最近Lim等[14]的一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析顯示,甲地孕酮對晚期癌癥患者并未產(chǎn)生明顯的體重增加,似乎也與生活質(zhì)量的改善無關(guān),這與以往我們認(rèn)為甲地孕酮使體重增加的作用是相悖的,可能與納入研究之間存在較大異質(zhì)性有關(guān),還需要進(jìn)一步的研究加以驗(yàn)證?？傊?目前的大部分研究表明,甲地孕酮有利于癌癥惡病質(zhì)患者的食欲和體重增加、生活質(zhì)量改善。

1.2 甲地孕酮改善癌因性疲乏

癌因性疲乏是指與癌癥或其治療有關(guān)的,擾亂機(jī)體正常功能的勞累感,具有發(fā)生快、程度重、持續(xù)時(shí)間長、且不能通過休息來緩解等特點(diǎn),在癌癥患者中的發(fā)生率約為65%[15]。癌因性疲乏作為一種主觀感受,通常采用量表的形式來評估。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉研究中[16],研究者將53例晚期癌癥患者隨機(jī)分配接受甲地孕酮(480 mg/d)或安慰劑治療,10天后,停藥2天,再對患者進(jìn)行10天交叉治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑對比,接受甲地孕酮治療后,患者在Piper疲乏量表測量的3個(gè)因子中,有2個(gè)因子及總體疲乏評分均存在顯著改善,這表明甲地孕酮能夠減輕晚期癌癥患者的疲乏癥狀。癌因性疲乏的改善可能進(jìn)一步提高患者生活質(zhì)量[15]。然而Tomlinson等[17]在一項(xiàng)關(guān)于癌因性疲乏藥物治療的Meta分析中認(rèn)為,甲地孕酮與患者疲乏癥狀的改善無關(guān),這可能與納入研究的數(shù)量較少有關(guān)。目前關(guān)于甲地孕酮在癌因性疲乏方面的臨床研究缺乏,有待更多證據(jù)驗(yàn)證。

1.3 甲地孕酮改善全身炎癥狀態(tài)

全身炎癥狀態(tài)是癌癥惡病質(zhì)的重要病因和特征[3,18],血清中CRP、IL-6、TNF-α等是反映機(jī)體炎癥水平的重要指標(biāo)。有研究表明[7,19],甲地孕酮能夠降低促炎細(xì)胞因子(如IL-1、IL-6、TNF-α等)的產(chǎn)生和釋放,從而在一定程度緩解癌癥惡病質(zhì)癥狀,這證明甲地孕酮可能具有抗炎特性。Yeh等[20]認(rèn)為,甲地孕酮除了可以作為孕激素外,還可以作為抗炎/糖皮質(zhì)激素,抑制促炎細(xì)胞因子(如IL-6、TNF-α)的活性,減少急性時(shí)相反應(yīng)蛋白(CRP)的合成[8]。但也有研究認(rèn)為[21]單用甲地孕酮對癌癥患者炎癥狀態(tài)的改善有限,在一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對照臨床實(shí)驗(yàn)中,Macciò等[21]納入了63例晚期婦科癌癥患者,給予甲地孕酮治療4個(gè)月后,評估患者血清中促炎細(xì)胞因子水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅CRP(P=0.282)較治療前改善,且無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與不同患者對甲地孕酮反應(yīng)的差異性有關(guān),同時(shí)這也說明了甲地孕酮聯(lián)合方案探索的必要性。

2 甲地孕酮的作用機(jī)制

甲地孕酮的作用機(jī)制目前尚不完全明確,研究表明,甲地孕酮可能通過降低患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平,阻斷其介導(dǎo)的骨骼肌萎縮和脂肪分解。甲地孕酮提高IGF-1生物利用度的作用,可從合成代謝和分解代謝兩方面減少患者肌肉量的丟失。甲地孕酮對心肌自噬標(biāo)志物(Beclin-1、p62、TRAF6、LC3)表達(dá)的下調(diào),改善了癌癥惡病質(zhì)患者的心臟功能。同時(shí),甲地孕酮還能通過增加神經(jīng)肽Y(NPY)的表達(dá),提高患者食欲。甲地孕酮的作用機(jī)制具體表現(xiàn)為以下四個(gè)方面(圖1)。

圖1 甲地孕酮對癌癥惡病質(zhì)發(fā)揮療效的機(jī)制

2.1 甲地孕酮促進(jìn)骨骼肌合成代謝,抑制骨骼肌分解代謝

目前的研究表明,甲地孕酮對癌癥惡病質(zhì)患者體重改善的作用可能是通過促進(jìn)骨骼肌合成,減少骨骼肌分解兩方面來實(shí)現(xiàn)。癌癥惡病質(zhì)患者的骨骼肌萎縮與其合成代謝減少和分解代謝增加有關(guān)。由于全身慢性炎癥,癌癥惡病質(zhì)患者往往具有高水平的合成代謝抵抗[4],合成代謝信號如IGF-1在癌癥惡病質(zhì)患者中的表達(dá)降低[22]。甲地孕酮主要通過增加IGF-1的產(chǎn)生來促進(jìn)肌肉生長。Frost等[23]在研究中發(fā)現(xiàn),甲地孕酮能夠提高晚期乳腺癌患者體內(nèi)IGF-1的生物利用度[23],從而促進(jìn)骨骼肌生長。IGF-1作為一種合成代謝生長因子,能夠激活PI3K/AKT信號通路,活化的Akt不僅促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成,還能抑制(磷酸化)肌肉生成負(fù)調(diào)控因子FoxO[1,5],使泛素連接酶Murf-1和atrogin-1的表達(dá)下調(diào),從而抑制蛋白分解。在甲地孕酮與荷瘤大鼠(Yoshida AH-130)動物模型的實(shí)驗(yàn)中[12,23]研究者還發(fā)現(xiàn)大鼠對合成代謝原料攝入增加[23],肌肉量增加,這表明甲地孕酮具有明顯的肌肉合成代謝效應(yīng)。

此外,甲地孕酮還能通過降低癌癥惡病質(zhì)患者血清中促炎細(xì)胞因子IL-6、TNF-α的濃度[11,19,24],改善肌肉分解代謝。研究表明,癌癥惡病質(zhì)與患者體內(nèi)的系統(tǒng)性炎癥密切相關(guān)[18,25],促炎細(xì)胞因子IL-6、TNF-α在癌癥惡病質(zhì)的發(fā)生和發(fā)展中起著核心作用[18]。甲地孕酮對IL-6的抑制作用,削弱了IL-6通過激活JAK/STAT信號通路,介導(dǎo)肌肉蛋白質(zhì)消耗的能力[1]。甲地孕酮對另一種直接參與骨骼肌分解代謝作用的細(xì)胞因子TNF-α[26]的降低,一方面,削弱了TNF-α對轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活作用,影響泛素連接酶Murf-1和atrogin-1的表達(dá)[12,27],進(jìn)而抑制泛素介導(dǎo)的蛋白酶體降解(UPR)途徑,最終減少癌癥惡病質(zhì)患者的肌肉萎縮[18,26]。另一方面,癌癥惡病質(zhì)患者體內(nèi)TNF-α的降低,阻斷了TNF-α對患者骨骼肌中的解偶聯(lián)蛋白(UCPs)2和3[2,18,26]的上調(diào),在一定程度上改善了線粒體功能紊亂和能量代謝異常,進(jìn)一步緩解癌癥惡病質(zhì)患者的癥狀。Gras等[28]在研究中還發(fā)現(xiàn)甲地孕酮可以直接降低孵育的離體骨骼肌中蛋白質(zhì)降解的速率。綜上所述,甲地孕酮可以從合成和分解兩方面來調(diào)節(jié)骨骼肌代謝。

2.2 甲地孕酮降低脂肪組織分解

甲地孕酮抑制脂肪組織分解主要通過降低促炎細(xì)胞因子IL-6、TNF-α來實(shí)現(xiàn)。TNF-α是一種強(qiáng)有力的脂肪生成抑制劑,甲地孕酮對患者血清中TNF-α的降低,可從脂肪合成和分解兩條途徑影響脂肪代謝。首先,TNF-α的減少使其抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)從細(xì)胞質(zhì)到質(zhì)膜再循環(huán)[1,26,29]的作用減弱,從而促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),使脂肪合成原料三磷酸甘油增加。其次,甲地孕酮對TNF-α的降低,減少了TNF-α對單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)[1,29]的激活,使其招募單核細(xì)胞,隨后在脂肪組織中激活巨噬細(xì)胞,導(dǎo)致炎癥的一系列反應(yīng)難以完成,進(jìn)而抑制誘導(dǎo)脂肪分解的激素敏感性脂肪酶(HSL)的活性。

研究發(fā)現(xiàn),甲地孕酮對IL-6的下調(diào)使JAK/STAT通路介導(dǎo)的HSL的表達(dá)受到抑制[1],從而減少脂肪分解。同時(shí),血清中IL-6水平的降低,減少了偶聯(lián)蛋白(UCP1)的表達(dá),進(jìn)而阻斷負(fù)責(zé)脂滴中能量積累的白色脂肪組織轉(zhuǎn)分化為負(fù)責(zé)作為熱量耗散的棕色脂肪組織(白色脂肪組織棕色化),減少不必要的脂肪丟失。因此甲地孕酮對IL-6、TNF-α的降低,能夠有效改善這兩種促炎細(xì)胞因子介導(dǎo)的脂肪萎縮,促進(jìn)脂肪合成,從而進(jìn)一步減輕患者體重下降的癥狀。

2.3 甲地孕酮降低心肌自噬標(biāo)志物的表達(dá)

甲地孕酮可能通過下調(diào)心肌中的自噬途徑,從而減少心肌損傷,改善癌癥惡病質(zhì)患者的心臟功能。自噬是一種高度保守的溶酶體驅(qū)動的細(xì)胞成分降解途徑,通常在細(xì)胞中的基礎(chǔ)水平較低,但在營養(yǎng)缺乏(如癌癥惡病質(zhì))的應(yīng)激狀態(tài)下可以被強(qiáng)烈誘導(dǎo)[30]。癌癥惡病質(zhì)患者心肌萎縮和心臟功能下降,與自噬標(biāo)志物Beclin-1、p62、TRAF6、LC3表達(dá)升高有關(guān)[31]。研究發(fā)現(xiàn),甲地孕酮可下調(diào)心肌自噬標(biāo)志物的水平。Musolino等[31]檢測了在惡病質(zhì)荷瘤大鼠(Yoshida AH-130腹水型肝癌)模型中甲地孕酮的作用,結(jié)果顯示,相較于安慰劑組,甲地孕酮顯著改善了左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室短軸縮短率和左心室收縮末期容積,同時(shí),甲地孕酮下調(diào)了荷瘤大鼠心臟中的自噬標(biāo)志物(Beclin-1、p62、TRAF6、LC3)的表達(dá)。該研究認(rèn)為,在荷瘤大鼠動物模型中,甲地孕酮可通過降低心肌的自噬水平改善心臟功能和心肌萎縮。但在人類癌癥惡病質(zhì)中,尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)實(shí)驗(yàn)證據(jù)得出類似結(jié)論。

2.4 甲地孕酮增加神經(jīng)肽Y的產(chǎn)生

甲地孕酮對癌癥惡病質(zhì)患者食欲的刺激機(jī)制尚不完全明確,可能通過增加下丘腦神經(jīng)肽Y(NPY)的產(chǎn)生來實(shí)現(xiàn)。NPY是一種強(qiáng)效的促食欲肽,能夠促進(jìn)能量的攝入,其產(chǎn)生和激活受到瘦素的調(diào)節(jié)[32]。瘦素是一種參與調(diào)節(jié)能量攝入和支出的蛋白質(zhì),能夠通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)降低食欲并增加能量消耗。有研究發(fā)現(xiàn)[19],促炎細(xì)胞因子如TNF-α可增加血漿瘦素水平,在一定程度上造成癌癥惡病質(zhì)患者厭食癥狀的發(fā)生。甲地孕酮對TNF-α的下調(diào)作用,能降低癌癥惡病質(zhì)患者體內(nèi)瘦素水平,解除其對NPY產(chǎn)生和釋放的抑制,從而提高癌癥惡病質(zhì)患者的食欲[19]。有研究報(bào)道表明,甲地孕酮還能夠直接通過刺激荷瘤大鼠NPY的合成轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放來促進(jìn)食欲[33]。

3 甲地孕酮與其他藥物的聯(lián)合治療

盡管甲地孕酮在癌癥惡病質(zhì)的治療中運(yùn)用廣泛,但研究發(fā)現(xiàn)甲地孕酮單藥治療效果仍有限,有研究者針對甲地孕酮與其他藥物的聯(lián)合方案在癌癥惡病質(zhì)治療中的應(yīng)用開展實(shí)驗(yàn),以下列舉了一些被證明可能有效的聯(lián)合治療方案。

3.1 甲地孕酮聯(lián)合沙利度胺

沙利度胺作為一種免疫調(diào)節(jié)藥物,具有潛在的抗癌、抗炎、鎮(zhèn)靜和止吐活性,是聯(lián)合方案的藥物選擇之一。有研究表明沙利度胺可能通過下調(diào)TNF-α信使RNA的表達(dá),顯著改善癌癥相關(guān)性厭食癥患者食欲、睡眠和生活質(zhì)量[34]。在一項(xiàng)關(guān)于沙利度胺與甲地孕酮聯(lián)合方案的研究中,Wen等[11]將102例癌癥惡病質(zhì)患者隨機(jī)分為對照組和實(shí)驗(yàn)組,分別給予甲地孕酮 320 mg/d或甲地孕酮聯(lián)合沙利度胺100 mg/d,治療8周后發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)合比單用甲地孕酮對癌癥惡病質(zhì)患者疲乏(P<0.01)、體重(P=0.05)、生活質(zhì)量(P<0.01)、體力狀況(P=0.03)以及血清炎癥因子水平(TNF-α、IL-6)的改善更顯著。這表明沙利度胺與甲地孕酮的聯(lián)合,增強(qiáng)了治療的抗炎效果,使癌癥惡病質(zhì)患者整體獲益增加。

3.2 甲地孕酮聯(lián)合口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑

口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑是由蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂肪、維生素和礦物質(zhì)組成,相較于腸外營養(yǎng),口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑作為一種腸內(nèi)營養(yǎng)治療方式,能夠在減少感染性并發(fā)癥的同時(shí)為癌癥惡病質(zhì)患者提供必要的營養(yǎng)支持[35]。然而,癌癥惡病質(zhì)患者病情復(fù)雜,常伴有厭食早飽等癥狀,口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑往往難以達(dá)到療效,與食欲刺激劑甲地孕酮聯(lián)合為治療癌癥惡病質(zhì)提供了新的思路。在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中,Duan等[36]將76例肺癌相關(guān)營養(yǎng)不良患者隨機(jī)分配接受口服甲地孕酮160 mg每日1次聯(lián)合口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑55.8 mg每日3次或單獨(dú)口服甲地孕酮160 mg每日1次,治療3月,結(jié)果顯示聯(lián)合治療組體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、體力活動評分、上臂中點(diǎn)周徑(MAC)、血清中ALB和PA水平均較單藥治療改善更顯著。這表明甲地孕酮與口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑聯(lián)合能夠增強(qiáng)療效。在刺激食欲的基礎(chǔ)上增加營養(yǎng)素的攝入,使這一聯(lián)合方案成為治療癌癥惡病質(zhì)的有效選擇。

3.3 甲地孕酮聯(lián)合奧氮平

奧氮平是一種抗精神病藥物,能夠阻斷多種神經(jīng)遞質(zhì)(如多巴胺、5-TH、兒茶酚胺)受體[37],具有鎮(zhèn)靜和體重增加的副作用。有研究者利用這一作用,將奧氮平用于甲地孕酮的聯(lián)合治療中,研究納入80例晚期癌癥惡病質(zhì)患者,隨機(jī)分為接受甲地孕酮800 mg/d單藥治療組或甲地孕酮800 mg/d聯(lián)合奧氮平5 mg/d聯(lián)合治療組,藥物干預(yù)8周后發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療組患者食欲、體重、惡心嘔吐、情緒、一般活動和生活質(zhì)量較單藥治療均顯著改善(P<0.01)[37],這表明兩藥聯(lián)合治療使整體療效增強(qiáng)。盡管奧氮平的鎮(zhèn)靜作用可能使患者出現(xiàn)嗜睡癥狀,但這并不影響患者的依從性,反而在一定程度上改善患者的失眠癥狀,從而進(jìn)一步提高患者生活質(zhì)量。

3.4 甲地孕酮聯(lián)合福莫特羅

福莫特羅是一種強(qiáng)效的β2受體激動劑,因其強(qiáng)效持續(xù)的支氣管舒張作用被用于治療哮喘相關(guān)的支氣管痙攣。Dutt等[38]研究發(fā)現(xiàn),福莫特羅可以通過下調(diào)肌肉特異性蛋白水解系統(tǒng),誘導(dǎo)蛋白合成代謝反應(yīng)(Akt依賴途徑)促進(jìn)惡病質(zhì)荷瘤大鼠(Yoshida AH-130)的體重增加。鑒于福莫特羅在癌癥惡病質(zhì)中的治療潛能,將福莫特羅與經(jīng)典癌癥惡病質(zhì)用藥甲地孕酮聯(lián)合的方案引起了研究者們的興趣。Toledo等[12]將接受化療的惡病質(zhì)荷瘤大鼠(Yoshida AH-130)給予福莫特羅(0.3 mg/kg/d 皮下注射)或福莫特羅(同前)聯(lián)合甲地孕酮治療(100 mg/kg/d 灌胃給藥),結(jié)果顯示聯(lián)合治療使癌癥惡病質(zhì)大鼠攝食量、體力活動總量以及握力顯著提高。這表明甲地孕酮與福莫特羅的聯(lián)合方案能夠增加福莫特羅對癌癥惡病質(zhì)的療效,這種聯(lián)合方案可能成為一種有前景的治療癌癥惡病質(zhì)的策略,但仍需要更多臨床證據(jù)加以驗(yàn)證。

3.5 甲地孕酮聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑及地塞米松

惡心嘔吐是化療中常見的不良反應(yīng),影響患者的生活質(zhì)量,降低患者對化療的依從性和耐受性[10]。5-HT3受體拮抗劑及地塞米松一直被推薦用于化療所致惡心嘔吐的預(yù)防和治療。研究發(fā)現(xiàn),甲地孕酮可能通過促進(jìn)骨髓中的粒細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)池[39],從而降低化療藥物的血液毒性,減輕化療不良反應(yīng),包括降低化療患者惡心嘔吐的發(fā)生率[37]。Ma等[10]開展了一項(xiàng)關(guān)于甲地孕酮的前瞻性、隨機(jī)、對照Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn),研究納入120例接受含順鉑化療方案治療的惡性腫瘤患者,隨機(jī)分為甲地孕酮組(甲地孕酮+5-HT3受體拮抗劑+地塞米松)和對照組(5-HT3受體拮抗劑+地塞米松),記錄每個(gè)患者惡心嘔吐發(fā)生次數(shù),研究結(jié)果顯示,甲地孕酮組的遲發(fā)性惡心嘔吐完全預(yù)防率(53.3%)顯著高于對照組(30.0%),雖然二者對急性惡性嘔吐的控制率無明顯差異,但總體上甲地孕酮組完全預(yù)防率(40.0%)仍優(yōu)于對照組(15.0%)。研究表明含甲地孕酮的三聯(lián)止吐方案可有效控制化療所致惡心嘔吐,提高化療耐受性和治療效果。

然而并不是所有的聯(lián)合方案都能使療效增強(qiáng)。 在Kouchaki等[7]開展的甲地孕酮聯(lián)合塞來昔布對比單用甲地孕酮的隨機(jī)雙盲臨床實(shí)驗(yàn)中,2組患者治療前后的體重增加,生活質(zhì)量、握力、食欲評分、體力狀況等均存在顯著差異,但與單用甲地孕酮相比,聯(lián)合方案在上述指標(biāo)上均未顯示出明顯改善(P>0.05),這表明塞來昔布與甲地孕酮的聯(lián)合運(yùn)用并未增強(qiáng)甲地孕酮的療效。同時(shí),在一項(xiàng)肉堿聯(lián)合塞來昔布和甲地孕酮治療癌癥惡病質(zhì)患者的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中[40],與肉堿聯(lián)合塞來昔布相比,三藥聯(lián)合并未表現(xiàn)出在瘦體重(LBM)、每日總體力活動以及握力改善方面的明顯差異。因此,基于癌癥惡病質(zhì)病因的復(fù)雜性,探究更好的聯(lián)合用藥方案值得被進(jìn)一步研究。

4 不良反應(yīng)及用藥劑量

盡管甲地孕酮對于治療癌癥惡病質(zhì)有很好的療效,但也存在一定的不良反應(yīng)。有研究報(bào)道[6],接受甲地孕酮治療的癌癥惡病質(zhì)患者出現(xiàn)呼吸困難、水腫、血栓栓塞、惡心嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)相較于安慰劑增加,此外還可能出現(xiàn)陽痿、皮膚改變(痤瘡、多毛)、腹瀉、腹脹等不良反應(yīng),但在臨床治療過程中發(fā)生率較小[8],出現(xiàn)的癥狀可控。在一項(xiàng)Meta分析中[6],研究者認(rèn)為甲地孕酮用于治療癌癥惡病質(zhì)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率獨(dú)立于用藥劑量,這表明不良反應(yīng)與用藥劑量之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。

關(guān)于甲地孕酮的用藥劑量,一項(xiàng)比較不同劑量甲地孕酮效果的Meta分析結(jié)果顯示[14],接受高劑量(>320 mg/d)或低劑量(<320 mg/d)甲地孕酮治療的惡病質(zhì)患者在體重改善方面無顯著差異,這表明目前暫時(shí)無法從這一方面確定甲地孕酮的最佳劑量。目前臨床上常采用小劑量多次服用方案,在治療癌癥惡病質(zhì)期間以160 mg/d作為起始劑量[8],并可根據(jù)患者癥狀改善情況逐步增加治療劑量。長期使用維持劑量則多采用每日2～4次,每次40～80 mg。

綜上所述,癌癥惡病質(zhì)是臨床難治性疾病,常規(guī)營養(yǎng)支持不能使其完全逆轉(zhuǎn),直接影響患者生活質(zhì)量和抗腫瘤治療效果,增加醫(yī)療費(fèi)用。甲地孕酮是治療癌癥惡病質(zhì)的有效藥物,可顯著改善癌癥惡病質(zhì)患者食欲、體重、生活質(zhì)量、疲乏和全身炎癥狀態(tài)。然而目前對于其確切作用機(jī)制的研究較少。單一藥物的療效有限,甲地孕酮聯(lián)合相關(guān)協(xié)同藥物可增強(qiáng)療效,尋找最佳的聯(lián)合治療方案是未來研究重點(diǎn)。對甲地孕酮在癌癥惡病質(zhì)治療上的深入研究,有利于癌癥惡病質(zhì)患者整體臨床獲益的提高。