Venetoclax聯(lián)合CLAG-MI方案治療兒童急性髓系白血病的療效及對流式MRD的影響

劉付瓊 陳志鑫 李英梅

兒童急性髓系白血病是血液系統(tǒng)的惡性腫瘤疾病,在兒科內(nèi)較為常見[1]?；純汗撬杩缮纱罅慨惓５募t細(xì)胞、白細(xì)胞或者巨核細(xì)胞,臨床上多表現(xiàn)為發(fā)熱、出血以及乏力等,其發(fā)病可能和物理輻射、化學(xué)藥劑以及遺傳等有關(guān)[2]。這一類患兒多對常規(guī)化療耐藥性較高,病情反復(fù)且難治。流式微小殘留病變(minimal residual lesions,MRD)也被稱為微小殘留病,能夠精準(zhǔn)反應(yīng)預(yù)后[3]。目前臨床上常采用克拉屈濱+大劑量阿糖胞苷+米托蒽醌+G-CSF(CLAG-MI)進(jìn)行治療,其能夠有效緩解患兒的病情,但這一治療方案的周期較長,到后期容易導(dǎo)致患兒的耐受性降低,容易出現(xiàn)感染的情況,嚴(yán)重影響預(yù)后[4-5]。維奈克拉(Venetoclax)是抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤抑制劑,可從體外激活T細(xì)胞,對呼吸鏈超復(fù)合物形成進(jìn)行抑制,并促進(jìn)T細(xì)胞效應(yīng)因子功能[6]。但該方案聯(lián)合CLAG-MI治療兒童急性髓系白血病仍鮮有報道。因此通過對我們收治的患兒臨床資料進(jìn)行分析,以研究Venetoclax聯(lián)合CLAG-MI方案治療兒童急性髓系白血病的療效及對流式MRD的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2019年2月至2020年3月收治的64例急性髓系白血病患兒作為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)字表法均分為實(shí)驗(yàn)組和對照組,實(shí)驗(yàn)組患兒男性19例,女性13例,年齡4～17歲,平均年齡(10.12±2.52)歲;對照組患兒男性20例,女性12例,年齡4～17歲,平均年齡(10.12±2.48)歲。2組患兒一般資料比較,差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《兒童白血病的診斷和治療》[7]中關(guān)于急性髓系白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡<18歲;③于我院首次接受治療;④對試驗(yàn)藥物不存在禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn):①患兒存在嘌呤類似物化療治療史;②患兒為骨髓增殖腫瘤誘發(fā)的急性髓系白血病;③患兒依從性較差,無法配合治療。研究經(jīng)我院倫理委員會審核通過,經(jīng)患兒家屬批準(zhǔn)并簽署。

1.2 方法

對照組患兒接受CLAG-MI治療。第1～5天靜脈滴注5 mg/m2克拉屈濱2 h;靜脈滴注1 g/m2阿糖胞苷;化療前一天至第5天皮下注射5 μg/kg G-CSF;第1～3天靜脈滴注8 mg/m2伊達(dá)比星。治療期間需要注意患兒的水化、堿化和對臟器功能的保護(hù)。

實(shí)驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上給予維奈克拉治療,治療首日口服100 mg Venetoclax(愛爾蘭Abbvie Ireland NL B．v,批準(zhǔn)號為HJ20200055),隨后逐步加大劑量,在第2日給予200 mg,第3日給予400 mg,第4日給予600 mg,隨后保持600 mg至到第28天。28天為1個周期,連續(xù)治療2個周期。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效:由相關(guān)醫(yī)護(hù)人員于治療結(jié)束后3天對臨床療效進(jìn)行評估,完全緩解:患兒臨床癥狀和體征完全消失,骨髓原始細(xì)胞比例<5%;部分緩解:患者臨床癥狀和體征有所改善,骨髓原始細(xì)胞比例低于5%～20%;無緩解:患兒的臨床癥狀和體征未見改善甚至加重,骨髓原始細(xì)胞比例高于20%,臨床總有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))×100%。

(2)血清指標(biāo):由相關(guān)醫(yī)護(hù)人員分別在治療前和治療后抽取患兒的空腹靜脈血,高速離心分層。通過美國貝克曼庫爾特醫(yī)療器械公司的AU5800全自動血細(xì)胞分析儀對血小板計數(shù)、血紅細(xì)胞計數(shù)、骨髓原始細(xì)胞比例、CD3+和CD4+水平進(jìn)行檢測。

(3)MRD表達(dá):由相關(guān)醫(yī)護(hù)人員分別在治療前和治療后進(jìn)行檢查,通過流式細(xì)胞儀對其進(jìn)行檢測,當(dāng)MRD<0.01%為陰性,>0.01%為陽性。

(4)不良反應(yīng):詳細(xì)記錄患兒在治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng),包括骨髓抑制、惡心嘔吐、肺部感染以及皮膚黏膜損害等。

(5)生存時間:治療結(jié)束后對患兒展開為期1年的隨訪,詳細(xì)記錄2組患兒治療后的生存情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組患兒臨床療效對比

與對照組總有效率50.00%(16/32)相比,實(shí)驗(yàn)組75.00%(24/32)顯著更高,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.266,P=0.038)。見表1。

表1 2組患兒臨床療效對比(例,%)

2.2 2組患兒治療前后血清指標(biāo)對比

2組患兒治療前血小板計數(shù)、血紅細(xì)胞計數(shù)、骨髓原始細(xì)胞比例、CD3+和CD4+水平差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組患兒血小板計數(shù)和血紅細(xì)胞計數(shù)均顯著升高,骨髓原始細(xì)胞比例、CD3+和CD4+水平均顯著降低,且與對照組相比,實(shí)驗(yàn)組患兒血小板計數(shù)和血紅細(xì)胞計數(shù)顯著更高,骨髓原始細(xì)胞比例、CD3+和CD4+水平顯著更低,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患兒治療前后血清指標(biāo)對比

2.3 2組患兒治療前后MRD表達(dá)情況對比

與治療前相比,2組患兒MRD表達(dá)陽性率均顯著降低,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);但2組患兒治療前和治療后MRD表達(dá)陽性率比較,差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患兒治療前后MRD表達(dá)情況對比(例,%)

2.4 2組患兒化療期間不良反應(yīng)發(fā)生率對比

對照組不良反應(yīng)總發(fā)生率為21.87(7/32),與實(shí)驗(yàn)組的9.37%(3/32)相比,差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.896,P=0.168)。見表4。

表4 2組患兒化療期間不良反應(yīng)發(fā)生率對比(例,%)

3 討論

兒童急性髓系白血病的異質(zhì)性較大,其預(yù)后效果通常較差,而化療耐藥性較高引起的復(fù)發(fā)以及難治也是兒童死亡的主要因素[8-9]。GLAG-MI是常用的化療方案,但長時間的運(yùn)用會導(dǎo)致患兒的耐受性較低,很容易引發(fā)感染等疾病,因此單一運(yùn)用GLAG-MI的效果并不理想。本研究為此展開研究,從而為臨床上兒童急性髓系白血病治療藥物的選擇提供參考。

Venetoclax是新型選擇性Bcl-2抑制劑,能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,已逐步運(yùn)用在急性髓系白血病的治療當(dāng)中[10]。Bcl-2是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵基因,能夠?qū)ax/Ba通路活化進(jìn)行抑制,從而控制白血病細(xì)胞凋亡。婁典等[11]研究發(fā)現(xiàn),在阿扎胞苷方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合Venetoclax能夠明顯提高治療老年急性髓系白血病的臨床療效。本研究結(jié)果顯示,與對照組相比總有效率相比,實(shí)驗(yàn)組顯著更高?？梢?在GLAG-MI方案基礎(chǔ)上聯(lián)合Venetoclax可有效提高治療兒童急性髓系白血病的臨床療效。這是因?yàn)?Venetoclax能夠促進(jìn)T細(xì)胞抗白血病功能,而使GLAG-MI方案誘導(dǎo)白血病細(xì)胞病毒模仿能力加強(qiáng),使其更容易受到T細(xì)胞的攻擊[12]。急性髓系白血病細(xì)胞和白血干細(xì)胞的生存極其依賴BCL-2,而Venetoclax能夠選擇性抑制BCL-2,以誘導(dǎo)內(nèi)源性凋亡的形式促進(jìn)急性髓系白血病細(xì)胞和白血干細(xì)胞的凋亡,同時還能抑制處在靜止期的白血病干細(xì)胞[13]。本研究結(jié)果顯示,治療后,與對照組相比,實(shí)驗(yàn)組患兒血小板計數(shù)和血紅細(xì)胞計數(shù)顯著更高,骨髓原始細(xì)胞比例、CD3+和CD4+水平顯著更低。提示,在GLAG-MI方案基礎(chǔ)上聯(lián)合Venetoclax能夠有效改善患者血清指標(biāo)和免疫功能。這與既往符麗梅等[14]研究結(jié)果相近。白血病治療完全緩解后,體內(nèi)的殘留微白血病細(xì)胞,這一細(xì)胞也就是MRD,既往研究認(rèn)為其是急性髓系白血病復(fù)發(fā)的主要危險因素[15]。本研究結(jié)果顯示,與治療前相比,2組患兒MRD表達(dá)陽性率均顯著降低。說明,在GLAG-MI方案基礎(chǔ)上聯(lián)合Venetoclax可有效清除患兒的MRD,降低治療后復(fù)發(fā)的情況。Venetoclax能夠以氧化磷酸化中斷以及線粒體脫氧核糖核酸釋放的形式,促進(jìn)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng),進(jìn)而引起細(xì)胞的凋亡[16]?；熎陂g的不良反應(yīng)也是臨床上的關(guān)注重點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示,對照組不良反應(yīng)發(fā)生率與實(shí)驗(yàn)組患兒相比,差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。提示,在GLAG-MI方案基礎(chǔ)上聯(lián)合Venetoclax并未新增不良反應(yīng),安全性較高。但本次研究病例較少,可能對結(jié)果造成一定影響。

綜上所述,Venetoclax聯(lián)合GLAG-MI方案治療兒童急性髓系白血病的臨床療效較高,能夠有效改善患兒的血清指標(biāo)和免疫功能,促進(jìn)術(shù)后MRD轉(zhuǎn)陰,并且安全性高。