甲地孕酮聯(lián)合TC化療方案治療晚期卵巢上皮性癌患者的療效評價

張輝 曾晶晶 孫麗

【摘要】?目的?探討甲地孕酮聯(lián)合紫杉醇+卡鉑（TC）化療方案治療晚期卵巢上皮性癌患者的臨床療效。方法?選取晚期卵巢上皮性癌患者80例（2016年1月～2019年12月），根據(jù)隨機數(shù)字表分為研究組（n=40）、常規(guī)組（n=40）。常規(guī)組采用TC化療方案，研究組于常規(guī)組基礎(chǔ)上加用甲地孕酮治療，統(tǒng)計比較兩組臨床療效，治療前、治療4個周期后血清DEAD家族多肽4（DDX4）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）水平及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果?研究組疾病控制率（DCR）75.00%高于常規(guī)組52.50%（P<0.05）;治療4個周期后研究組血清VEGF、MMP-2、DDX4水平低于常規(guī)組（P<0.05）;研究組惡心嘔吐（5.00%）、腹瀉腹痛（5.00%）發(fā)生率低于常規(guī)組的25.00%、22.50%（P<0.05）。結(jié)論?甲地孕酮聯(lián)合TC化療方案治療晚期卵巢上皮性癌患者療效顯著，可降低其血清VEGF、MMP-2、DDX4水平，且安全性高。

【關(guān)鍵詞】?卵巢癌;甲地孕酮;基質(zhì)金屬蛋白酶2;疾病控制率

中圖分類號：R737.31?文獻標志碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.12.010

【Abstract】?Objective?To investigate the clinical efficacy of megestrol combined with Taxol and Carboplatin （TC） chemotherapy in the treatment of patients with advanced epithelial ovarian cancer.Methods?A total of 80 patients with advanced epithelial ovarian cancer from January 2016 to December 2019 were selected and divided into study group （n=40） and conventional group （n=40） by random number table method. The conventional group were treated with TC chemotherapy， and the study group were treated with megestrol on the basis of the conventional group. And then， the clinical efficacy， the serum levels of DEAD family polypeptide 4 （DDX4）， vascular endothelial growth factor （VEGF） and matrix metalloproteinase-2 （MMP-2） before treatment and 4 cycles of treatment， and the incidence of adverse reactions were statistically compared between the two groups.Results?The disease control rate （DCR） of the study group was 75.00%， which was higher than that （52.50%） of the conventional group （P < 0.05）. After 4 cycles of treatment，the serum levels of VEGF， MMP-2 and DDX4 in the study group were lower than those in the conventional group （P < 0.05）. The incidence of nausea and vomiting （5.00%）， diarrhea and abdominal pain （5.00%） in the study group was lower than that in the conventional group （22.50%，22.50%，P < 0.05）.Conclusion?Megestrol combined with TC chemotherapy has a significant effect on patients with advanced epithelial ovarian cancer，which can reduce the serum levels of VEGF，MMP-2 and DDX4 with high safety.

【Key words】?ovarian cancer; megestrol; MMP-2; DCR

卵巢癌為女性常見惡性腫瘤，其發(fā)病率占我國女性惡性腫瘤的31.5%，因早期癥狀不顯著，75%卵巢癌患者首次就診時已發(fā)展至晚期，5年生存率僅30%[1～3]。紫杉醇+卡鉑（TC）化療為臨床治療卵巢癌標準一線化療方案，可有效殺滅腫瘤細胞，但對正常組織細胞也存在損害，影響機體正常功能，引起惡心嘔吐、腹痛腹瀉等一系列消化道癥狀，造成機體抵抗力下降，化療耐受性降低[4～5]。甲地孕酮具有抗腫瘤效應(yīng)，可提高患者食欲，增加體重，有效控制化療所致胃腸道不適癥狀，有助于提高疾病治療效果[6]。本研究選取我院晚期卵巢上皮性癌患者80例，旨在探討甲地孕酮聯(lián)合TC化療的臨床應(yīng)用價值，現(xiàn)報道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料

選取我院晚期卵巢上皮性癌患者80例（2016年1月～2019年12月），根據(jù)隨機數(shù)字表分為研究組（n=40）、常規(guī)組（n=40）。常規(guī)組患者年齡34～77歲，平均（55.26±8.12）歲;卡氏評分62～86分，平均（74.26±4.98）分;分化程度：低分化12例、中分化15例、高分化13例。研究組患者年齡35～78歲，平均（56.39±7.75）歲;卡氏評分63～85分，平均（75.42±4.61）分;分化程度：低分化13例、中分化16例、高分化11例。兩組基線資料（年齡、卡氏評分、分化程度）均衡可比（P>0.05）。

1.2?選取標準

（1）納入標準：經(jīng)組織病理檢查確診;卵巢癌FIGO分期為Ⅲ期;KPS評分≥60分;預(yù)計生存周期>3個月;均行腫瘤滅減手術(shù)，術(shù)后盆、腹腔無肉眼可見病灶或殘留病灶直徑≤1 cm;知情本研究并簽署同意書。（2）排除標準：既往卵巢功能異常;合并肝、腎功能損傷;嚴重心功能不全;卵巢結(jié)構(gòu)異常;血液、免疫系統(tǒng)疾病;KPS評分<60分，無法耐受化療者;發(fā)生化療藥物嚴重過敏反應(yīng)，被迫中斷治療者;合并嚴重感染;精神障礙性疾病;處于妊娠或哺乳期;合并其他惡性腫瘤;對本研究藥物過敏者。

1.3?方法

1.3.1?治療方法

兩組均于化療前給予地塞米松、苯海拉明、西咪替丁等藥物進行預(yù)處理。（1）常規(guī)組采用TC化療，紫杉醇（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準字：H20083848）100 mg/m2+生理鹽水500 mL，靜脈滴注>3 h，卡鉑（山東睿鷹制藥集團有限公司，國藥準字：H20084068）曲線下面積（AUC）=5+5%葡萄糖溶液500 mL，靜脈滴注>5 h。（2）研究組于常規(guī)組基礎(chǔ)上加用甲地孕酮（青島國海生物制藥有限公司，國藥準字：H20073644）治療，于化療前口服甲地孕酮160 mg。兩組均以21 d為1個周期，持續(xù)治療4個周期。

1.3.2?檢測方法

于治療前、治療4個周期后抽取患者空腹靜脈血5 mL，離心分離10 min（3500 r/min，半徑8 cm），取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）、DEAD家族多肽4（DDX4）水平，試劑盒購自深圳晶美生物公司，由檢驗科醫(yī)師依照儀器、試劑盒說明書完成操作。

1.4?療效評估標準

依照世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的實體瘤評定標準評估療效，完全緩解（CR）：病變組織完全消失，未出現(xiàn)新病變，且維持>4周;部分緩解（PR）：病變組織范圍縮小≥30%，且維持>4周;穩(wěn)定（SD）：病變組織范圍縮小<30%或增大<20%;進展（PD）：病變組織范圍增大≥20%或存在新病變。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.5?觀察指標

（1）DCR。（2）治療前、治療4個周期后血清VEGF、MMP-2、DDX4水平。（3）不良反應(yīng)（惡心嘔吐、血小板降低及腹瀉、腹痛）發(fā)生率。

1.6?統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0對數(shù)據(jù)進行分析，血清VEGF、MMP-2、DDX4水平以（±s）表示，采用t檢驗，DCR、不良反應(yīng)發(fā)生率以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，檢驗水準：α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2?結(jié)?果

2.1?兩組DCR比較

研究組DCR 為75.00%，高于常規(guī)組的52.50%（P<0.05）。見表1。

2.2?兩組血清VEGF、MMP-2、DDX4水平

治療前兩組血清VEGF、MMP-2、DDX4水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療4個周期后兩組血清VEGF、MMP-2、DDX4水平均降低，且研究組低于常規(guī)組（P<0.01）。見表2。

2.3?不良反應(yīng)發(fā)生率

研究組惡心嘔吐（5.00%）、腹瀉腹痛（5.00%）發(fā)生率低于常規(guī)組的25.00%、22.50%（P<0.05），血小板降低發(fā)生率為5.00%，與常規(guī)組的12.50%比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3?討?論

卵巢癌指發(fā)生于卵巢上皮的惡性腫瘤，易向子宮、大網(wǎng)膜、盆腔、雙側(cè)附件等部位浸潤轉(zhuǎn)移，疾病進展較快，其病死率居各類婦科腫瘤首位，嚴重威脅患者生命安全，臨床常采用化療方式，延緩病情進展，提高患者生存周期[7～8]。

卡鉑屬第2代鉑類化合物，為臨床常用抗腫瘤藥物，可與腫瘤細胞DNA堿基相結(jié)合，阻礙DNA合成，形成DNA鏈內(nèi)、鏈間交聯(lián)，抑制腫瘤細胞DNA復(fù)制，有效抑制腫瘤增殖及分化[9]。紫杉醇通過促進微管內(nèi)蛋白聚合、穩(wěn)定，進而抑制細胞有絲分裂，二者聯(lián)合應(yīng)用可有效發(fā)揮抗腫瘤活性[10]。但化療藥物具有較大藥物毒副作用，常出現(xiàn)食欲減退、惡心嘔吐等消化道癥狀，致使患者體重下降、抵抗力減弱，甚至出現(xiàn)厭食癥、惡病質(zhì)，因機體無法耐受而喪失治療機會[11～12]。姜慶玲等[13]研究指出，甲地孕酮聯(lián)合化療治療晚期卵巢上皮性癌療效顯著，DCR達84.0%。本研究結(jié)果顯示，研究組DCR（75.00%）高于常規(guī)組，與上述研究結(jié)果相似。甲地孕酮屬類固醇激素，作為臨床治療激素依賴性腫瘤一線藥物，常用于治療乳腺癌、子宮體癌、前列腺癌等，利用其同化作用，促進患者對蛋白質(zhì)、熱量、鈉離子攝取增加，有助于提高患者食欲，改善惡病質(zhì)綜合征，增強患者體質(zhì)，提高疾病治療效果。

本研究還發(fā)現(xiàn)，研究組惡心嘔吐、腹痛腹瀉發(fā)生率低于常規(guī)組，表明上述治療方案應(yīng)用于晚期卵巢上皮性癌患者，可降低不良反應(yīng)發(fā)生率，有助于減輕機體不耐受。相關(guān)研究指出，DDX4特異性存在于性腺生殖細胞，在卵巢癌細胞中呈高度表達，常作為腫瘤干細胞標志物，反映腫瘤增殖、分裂及耐藥情況;VEGF可誘導(dǎo)間質(zhì)產(chǎn)生，促進機體新生血管形成，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞遷移，VEGF水平越高，卵巢癌病情越嚴重;MMP-2高表達提示腫瘤突破物理屏障能力提升，發(fā)生浸潤、擴散可能性增加[14～15]。由本研究結(jié)果可知，治療4個周期后研究組血清VEGF、MMP-2、DDX4水平低于常規(guī)組，可見，甲地孕酮聯(lián)合TC化療方案可降低晚期卵巢上皮性癌患者血清VEGF、MMP-2、DDX4水平。分析原因，可能與甲地孕酮作為半合成孕激素衍生物，能夠增強化療藥物藥理作用，促使癌細胞進入S期，同時能夠增加患者食欲，改善機體免疫狀態(tài)有關(guān)，但具體作用機制仍需擴大樣本量進一步深入探究。

綜上所述，甲地孕酮聯(lián)合TC化療方案治療晚期卵巢上皮性癌患者療效顯著，可降低其血清VEGF、MMP-2、DDX4水平，且安全性高。

參?考?文?獻

[1]BAGUL K，VIJAYKUMAR D K，RAJANBABU A，et al.Advanced primary epithelial ovarian and peritoneal carcinoma-does diagnostic accuracy of preoperative CT scan for detection of peritoneal metastatic sites reflect into prediction of suboptimal debulking？A prospective study[J].Indian J Surg Oncol，2017，8（2）：98-104.

[2]孫帥，俞超芹，張丹英，等.吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌18例療效觀察[J].腫瘤學(xué)雜志，2018，24（9）：896-899.

[3]GADDUCCI A，GUARNERI V，PECCATORI F A，et al.Current strategies for the targeted treatment of high-grade serous epithelial ovarian cancer and relevance of BRCA mutational status[J].J Ovarian Res，2019，12（1）：9.

[4]陳會曉，張鳳麗，劉雪崴，等.新輔助化療聯(lián)合間歇性腫瘤細胞減滅治療晚期卵巢癌的效果及總生存期的影響因素分析[J].中國實用醫(yī)刊，2018，45（12）：50-53，56.

[5]付晶，尚春迎.晚期卵巢癌胎盤多肽注射液聯(lián)合TC方案化療臨床觀察[J].社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2018，16（18）：1416-1419.

[6]朱丹，李留霞，謝婭.醋酸甲地孕酮治療子宮內(nèi)膜不典型增生的效果及對患者妊娠結(jié)局的影響[J].中國實用醫(yī)刊，2019，46（14）：91-94.

[7]GORE M，HACKSHAW A，BRADY W E，et al.An international，phase III randomized trial in patients with mucinous epithelial ovarian cancer （mEOC/GOG 0241） with long-term follow-up：and experience of conducting a clinical trial in a rare gynecological tumor[J].Gynecol Oncol，2019，153（3）：541-548.

[8]丁楠，李力.外周血微小RNA在卵巢上皮性癌早期診斷、預(yù)后評估及療效監(jiān)測中的作用[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2017，52（1）：68-70.

[9]王沛，趙曉華，王曉燕.先期化療聯(lián)合術(shù)后腹腔熱灌注化療治療晚期卵巢癌效果觀察[J].腫瘤研究與臨床，2018，30（6）：384-387.

[10]趙志文，吳雪銘，黃小英，等.紫杉醇聯(lián)合洛鉑治療非小細胞肺癌療效和安全性評價的Meta分析[J].右江醫(yī)學(xué)，2020，48（2）：86-90.

[11]譚細鳳，李懷芳，谷雨楓.新輔助化療聯(lián)合腫瘤細胞減滅術(shù)治療晚期上皮性卵巢癌的隨訪觀察[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2017，33（1）：62-65.

[12]趙虎，王志紅，王武亮，等.紫杉醇靜脈化療聯(lián)合腹腔熱灌注順鉑治療晚期卵巢癌的臨床觀察[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2019，32（1）：24-27.

[13]姜慶玲，夏明林.甲地孕酮聯(lián)合化療治療晚期卵巢癌臨床觀察[J].中國藥師，2019，22（6）：1096-1099.

[14]于韋韋，王海，張捷，等.骨橋蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶2和血管內(nèi)皮生長因子在胃癌組織中的表達及其預(yù)后價值[J].腫瘤研究與臨床，2019，31（6）：390-394.

[15]王璐，楊文靜.DC-CIK細胞免疫治療聯(lián)合化療對晚期卵巢癌患者療效及血清CD133、DDX4水平的影響[J].中國計劃生育學(xué)雜志，2017，25（5）：304-307.

（收稿日期：2020-05-11?修回日期：2020-08-15）

（編輯：潘明志）