維生素D、維生素D結(jié)合蛋白與兒童哮喘及其氣道炎癥關(guān)系的研究進(jìn)展

楊麗娟 方超 李強(qiáng)

【關(guān)鍵詞】?維生素D;維生素 D 結(jié)合蛋白;哮喘;氣道慢性炎癥

中圖分類號(hào)：R725.6?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.12.013

支氣管哮喘（簡稱哮喘）作為一種全球性慢性呼吸系統(tǒng)疾病，以氣道慢性炎癥及高反應(yīng)性為特征，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性咳嗽、喘息、氣促及呼氣性呼吸困難。可發(fā)生在任何年齡，但以兒童時(shí)期最常見，嚴(yán)重威脅患兒身心健康。近年來兒童哮喘發(fā)病率逐漸升高。據(jù)報(bào)道，美國17歲以下兒童哮喘患病率從2001年的5.1%增加到2016年的6.5%，約有840萬美國兒童患有哮喘[1]。在我國14歲以下兒童哮喘的累積發(fā)病率由1990年的1.09%到2010年上升至3.02%，20年來上升約3倍[2～3]。哮喘的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，尚未完全清楚，國內(nèi)外學(xué)者研究認(rèn)為是由多基因遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。近年來，維生素D（Vitamin D，Vit D）與哮喘之間的關(guān)系引起了學(xué)者高度關(guān)注，初步認(rèn)為Vit D可能在哮喘發(fā)生發(fā)展中起重要作用[4～5]?，F(xiàn)綜述Vit D、維生素D結(jié)合蛋白 （Vitamin D binding protein，VDBP）與兒童哮喘及其氣道炎癥之間的相互聯(lián)系。

1?Vit D代謝及作用

Vit D是一種類固醇激素， 其家族成員中最重要的成員是麥角鈣化醇（Vit D2）和膽鈣化醇（Vit D3），前者可通過植物源性食物或酵母直接獲取，后者在體內(nèi)以7-脫氫膽固醇的形式儲(chǔ)存在皮下，經(jīng)紫外線照射轉(zhuǎn)變而成。Vit D本身沒有生理活性，需經(jīng)體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化才具有活性功能。在血液中絕大部分Vit D與VDBP結(jié)合后被轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟線粒體內(nèi)，在25-羥化酶作用下進(jìn)行第一次羥化，產(chǎn)物是有一定活性的25-（OH）D。后者被釋放進(jìn)入血液，繼之被轉(zhuǎn)運(yùn)至腎臟，到達(dá)近端腎小管上皮細(xì)胞線粒體內(nèi)，在1α-羥化酶作用下進(jìn)行第二次羥化，形成1，25-（OH）2D從而發(fā)揮全部活性作用[6]。由于25-（OH）D在人體內(nèi)的半衰期長達(dá)3周，而Vit D、1，25-（OH）2D在人體內(nèi)的半衰期僅分別為24 h、4 h，同時(shí)1，25-（OH）2D在血液中穩(wěn)定性差，受影響因素較多，因此血液25-（OH）D濃度成為衡量體內(nèi)Vit D 狀態(tài)最可靠的標(biāo)志物[7]。作為一種重要的營養(yǎng)物質(zhì)，目前已證實(shí)Vit D在保持骨骼正常、維持健康狀態(tài)中起非常關(guān)鍵作用。同時(shí)，Vit D作為一種激素前體，其免疫調(diào)節(jié)的作用也日益受到關(guān)注，已有研究表明Vit D及其代謝產(chǎn)物與呼吸系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤等疾病關(guān)系密切[8～9]。

2?Vit D與哮喘的關(guān)系

國內(nèi)外最新研究發(fā)現(xiàn)Vit D缺乏是兒童哮喘的一個(gè)危險(xiǎn)因素。陳江等人[10]研究發(fā)現(xiàn)哮喘組患兒血清Vit D水平顯著低于對照組，多元logistic回歸分析顯示Vit D缺乏是兒童哮喘發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。BRUSTAD等[11]通過對29例輕度和30例中度持續(xù)性哮喘以及38例健康對照組的研究，證實(shí)了輕度和中度持續(xù)性哮喘組的Vit D水平低于對照組的維生素D水平。修小瑩等[12]通過病例對照研究，發(fā)現(xiàn)與正常兒童相比，哮喘患兒血清25-（OH）D水平顯著下降，且血清25-（OH）D水平與哮喘控制水平相關(guān)。王淑清等[13]分別測量93例學(xué)齡期哮喘兒童（按輕中重度分組）及25例健康對照兒童的血清25-（OH）D3水平，證實(shí)了學(xué)齡期哮喘患兒血清25-（OH）D3水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，隨著疾病嚴(yán)重程度加重，25-（OH）D3水平降低更明顯。YADAV等[14]研究發(fā)現(xiàn)，每個(gè)月給哮喘患兒服用Vit D 6萬IU，持續(xù)6個(gè)月可顯著改善呼氣峰流速、減少急性發(fā)作次數(shù)和急診就診，減少吸入糖皮質(zhì)激素用量，證實(shí)了Vit D在中重度哮喘治療中具有明確的作用。UYSALOL等[15]通過病例對照研究方法證實(shí)了哮喘患兒的血清Vit D水平較健康兒童顯著降低，且Vit D 下降程度與哮喘嚴(yán)重度有關(guān)。ARIKOGLU等[16]采用多元logistic回歸分析方法對35例急性發(fā)作哮喘患兒和32例哮喘控制患兒進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)，分別對患兒血清Vit D水平、抗菌肽水平及其影響因素進(jìn)行了對比，研究結(jié)果表明，急性發(fā)作組的Vit D水平顯著低于哮喘控制組，相關(guān)分析提示抗菌肽水平與哮喘急性發(fā)作呈正相關(guān)。然而，也有部分研究得出不同的結(jié)論，認(rèn)為哮喘或哮喘的嚴(yán)重程度與Vit D之間并無直接關(guān)聯(lián)。OMOLE等[17]對尼日利亞西部103名哮喘患兒和103名非哮喘患兒進(jìn)行了一項(xiàng)基于醫(yī)院的橫斷面研究，證實(shí)哮喘組血清Vit D水平明顯低于非哮喘組，但血清Vit D水平不影響哮喘的嚴(yán)重程度和癥狀水平的控制。KAVITHA等[18]通過對105名哮喘患兒按哮喘嚴(yán)重程度分組研究，亦證實(shí)了血清25-（OH）D水平與兒童哮喘控制水平?jīng)]有關(guān)聯(lián)。DOGRU等[19]檢測120例哮喘患兒與正常對照兒血清25-（OH）D水平，結(jié)果無顯著差異。這些研究得出不同結(jié)論，可能與種族、地域、個(gè)人生活環(huán)境及生活方式等多種因素有關(guān)。

3?VDBP 和哮喘的關(guān)系

VDBP是一種以結(jié)合Vit D及其代謝產(chǎn)物為主要功能的血清蛋白，由474個(gè)氨基酸構(gòu)成，其中16個(gè)N端氨基酸起信號(hào)肽作用，VDBP可根據(jù)基因型不同程度地糖基化，目前認(rèn)為糖基化模式是VDBP激活巨噬細(xì)胞活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[20]。因此，VDBP作用除了Vit D代謝物的載體蛋白外，其免疫調(diào)節(jié)作用可能與呼吸系統(tǒng)疾病特別是哮喘的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。BRATKE等[21]對15例輕度過敏性哮喘患者接受部分過敏原刺激，使用酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)測定支氣管肺泡灌洗液（BALF）和血清VDBP、 25-（OH）D和1，25-（OH）2D，在變應(yīng)原攻擊后24小時(shí)內(nèi)三者在BALF中顯著升高，使用白蛋白校正血漿滲漏后，VDBP和25-（OH）D仍顯著增加，而1，25-（OH）2D不增加，提示在BALF中 VDBP和25-（OH）D相互關(guān)聯(lián)，并與變應(yīng)原攻擊后24小時(shí)的炎癥反應(yīng)相關(guān)，而三者在血清中的濃度均不受過敏原攻擊的影響。還有研究顯示，與非哮喘對照組和中度哮喘兒童相比，雖然重度哮喘兒童血清中 VDBP差異不明顯，但肺泡灌洗液中 VDBP 水平顯著升高，同時(shí)進(jìn)一步研究顯示，肺泡灌洗液中的VDBP 濃度與哮喘控制狀態(tài)和第一秒用力呼氣量呈負(fù)相關(guān)，與吸入性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用呈正關(guān)聯(lián)[22]。然而，尹相府等[23]通過ELISA檢測哮喘患兒血清25-（OH）D3與VDBP，結(jié)果只是發(fā)現(xiàn)哮喘組25-（OH）D3水平低于健康組，兩組間血清VDBP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血清25-（OH）D3和VDBP水平無明顯相關(guān)性。研究表明，哮喘患兒肺泡灌洗液中 VDBP 水平顯著升高，而血清VDBP水平與哮喘發(fā)病是否有關(guān)仍不太明確。

4?Vit D、VDBP與哮喘氣道炎癥的關(guān)系

哮喘的本質(zhì)是氣道慢性炎癥，兒童哮喘可通過血清及誘導(dǎo)痰白細(xì)胞介素-8（IL-8）、嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白、骨膜素、呼出氣一氧化氮（FeNO）及肺功能測定等無創(chuàng)方法直接或間接評價(jià)氣道的慢性炎癥[24]。近年來研究認(rèn)為Vit D、VDBP與哮喘氣道炎癥相關(guān)，Vit D與VDBP可能參與哮喘慢性氣道炎癥形成。鞠婧婧等[25]對100例哮喘兒童及100例健康對照兒童進(jìn)行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)血清Vit D水平與兒童哮喘及小氣道阻塞有關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Vit D口服聯(lián)合布地奈德、異丙托溴銨霧化治療可有效改善哮喘患兒肺功能，進(jìn)而減輕炎性反應(yīng)。顧海燕等[26]研究Vit D缺乏對哮喘模型大鼠氣道炎癥的影響，發(fā)現(xiàn)Vit D缺乏加重哮喘大鼠氣道炎癥病變程度。SYPNIEWSKA等[27]研究110名哮喘兒童血清25-（OH）D、骨膜素與IgE濃度，發(fā)現(xiàn)哮喘患兒25-（OH）D越低，其骨膜素水平越高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)哮喘患兒血清25-（OH）D與肺功能一秒用力呼氣容積（FEV1）呈正相關(guān)。在一項(xiàng)橫斷面研究也發(fā)現(xiàn)肺功能檢查結(jié)果較差的哮喘患兒其25-（OH）D水平較低[28]。FeNO是由氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生，其濃度與炎癥細(xì)胞數(shù)目密切相關(guān)，是氣道炎癥的主要生物標(biāo)志物，可以幫助評估哮喘患兒氣道炎癥的嚴(yán)重程度及對皮質(zhì)激素的反應(yīng)性。有研究發(fā)現(xiàn)哮喘患兒Vit D與FeNO之間存在關(guān)聯(lián)性，Vit D 缺乏會(huì)導(dǎo)致FeNO升高，而Vit D水平高的哮喘兒童FeNO值顯著降低，證實(shí)Vit D在哮喘的氣道慢性炎癥中起主要作用[29～31]。但也有研究得出不同結(jié)論，認(rèn)為哮喘患兒Vit D水平與氣道反應(yīng)性、氣道炎癥和過敏程度之間無相關(guān)性，分析可能與哮喘病情嚴(yán)重程度和Vit D的受體存在基因多態(tài)性有關(guān)[32～34]。

5?小結(jié)與展望

哮喘是一種與氣道高反應(yīng)性、可變性氣流阻塞、氣道重塑和特征性氣道炎癥相關(guān)的常見慢性疾病，其發(fā)病推測可能與免疫因素、內(nèi)分泌因素、神經(jīng)精神因素、遺傳因素等有關(guān)，而又以免疫因素的影響至關(guān)重要。Vit D軸包括Vit D代謝物和VDBP作為新發(fā)現(xiàn)的免疫調(diào)節(jié)劑，它的缺乏可能與哮喘患兒炎癥增加、病情惡化和總體預(yù)后不良有關(guān)。然而，研究結(jié)果尚有爭議，Vit D抑制哮喘反應(yīng)中涉及的幾種細(xì)胞類型的炎癥信號(hào)也不明確，需要進(jìn)一步的研究來確定Vit D與哮喘因果關(guān)系及可能引起抗炎作用的確切機(jī)制。

參?考?文?獻(xiàn)

[1]SULLIVAN P W，GHUSHCHYAN V，KAVATI A，et al.Trends in asthma control，treatment，health care utilization，and expenditures among children in the United States by place of residence：2003-2014[J].J Allergy Clin Immunol：Pract，2019，7（6）：1835.

[2]劉傳合，洪建國，尚云曉，等.中國16城市兒童哮喘患病率20年對比研究[J].中國實(shí)用兒科雜志，2015，30（8）：596-600.

[3]沙莉，劉傳合，邵明軍，等.中國城市兒童哮喘診治狀況十年對比[J].中華兒科雜志，2016，54（3）：182-186.

[4]HALL S C，AGRAWAL D K.Vitamin D and bronchial asthma：an overview of data from the past 5 years[J].Clin Ther，2017，39（5）：917-929.

[5]TRKELI A，AYAZ O，UNCU A，et al.Effects of vitamin D levels on asthma control and severity in children[J].Asthma Allergy Immunol，2016，14（3）：148-156.

[6]DIRKS N，ACKERMANS M，LIPS P，et al.The when，what & how of measuring vitamin D metabolism in clinical medicine[J].Nutrients，2018，10（4）：482.

[7]BOUILLON R，VAN SCHOOR N M，GIELEN E，et al.Optimal vitamin D status：a critical analysis on the basis of evidence-based medicine[J].J Clin Endocrinol Metab，2013，98（8）：E1283-E1304.

[8]NAKHL S，SLEILATY G，CHOUERY E，et al.FokI vitamin D receptor gene polymorphism and serum 25-hydroxyvitamin D in patients with cardiovascular risk[J].Amsad，2019，4（1）：298-303.

[9]趙萍，張紅.維生素D與女性毒性彌漫性甲狀腺腫病情控制的關(guān)系[J].右江醫(yī)學(xué)，2017，45（2）：215-218.

[10]陳江，任翼，何娜，等.維生素D缺乏與兒童哮喘的關(guān)系[J].廣西醫(yī)學(xué)，2017，39（10）：1471-1473.

[11]BRUSTAD N，ELIASEN A U，STOKHOLM J，et al.High-dose vitamin D supplementation during pregnancy and asthma in offspring at the age of 6 years[J].JAMA，2019，321（10）：1003-1005.

[12]修小瑩，崔玉霞，黃玉瑛，等.4～12歲哮喘兒童維生素D水平與哮喘控制及肺功能的關(guān)系[J].中國當(dāng)代兒科雜志，2018，20（6）：461-464.

[13]王淑清，李小平，趙昕，等.25（OH）D3水平對兒童哮喘嚴(yán)重程度及預(yù)后的影響[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，35（6）：1098-1100.

[14]YADAV M，MITTAL K.Effect of vitamin D supplementation on moderate to severe bronchial asthma[J].Indian J Pediatr，2014，81（7）：650-654.

[15]UYSALOL M，MUTLU L C，SARACOGLU G V，et al.Childhood asthma and vitamin D deficiency in Turkey：is there cause and effect relationship between them？[J].Italian J Pediatr，2013，39（1）：1-9.

[16]ARIKOGLU T，KUYUCU S，KARAISMAILOGLU E，et al.The association of vitamin D，cathelicidin，and vitamin D binding protein with acute asthma attacks in children[J].Allergy Asthma Proc，2015，36（4）：51-58.

[17]OMOLE K O，KUTI B P，OYELAMI O A，et al.Serum vitamin D profile of Nigerian children with asthma：Association with asthma severity and control[J].Pediatr Pulmonol，2018，53（5）：544-551.

[18]KAVITHA T K，GUPTA N，KABRA S K，et al.Association of serum vitamin D levels with level of control of childhood asthma[J].Indian Pediatr，2017，54（1）：29-32.

[19]DOGRU M，KIRMIZIBEKMEZ H，YESILTEPE MUTLU R G，et al.Clinical effects of vitamin D in children with asthma[J].Int Arch Allergy Immunol，2014，164（4）：319-325.

[20]CHUN R F，SHIEH A，GOTTLIEB C，et al.Vitamin D binding protein and the biological activity of vitamin D[J].Front Endocrinol，2019，10：718.

[21]BRATKE K，WENDT A，GARBE K，et al.Vitamin D binding protein and vitamin D in human allergen-induced endobronchial inflammation[J].Clin Exp Immunol，2014，177（1）：366-372.

[22]GUPTA A，DIMELOE S，RICHARDS D F，et al.Vitamin D binding protein and asthma severity in children[J].J Allergy Clin Immunol，2012，129（6）：1669-1671.

[23]尹相府，林榮軍，胡素娟.哮喘病兒血清25-（OH）D3與DBP水平變化[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，51（4）：488-490.

[24]PIJNENBURG M W，BARALDI E，BRAND P L P，et al.Monitoring asthma in children[J].Eur Respir J，2015，45（4）：906-925.

[25]鞠婧婧，李亞南，趙宇蕾，等.血漿維生素D水平與兒童哮喘的相關(guān)性及布地奈德、異丙托溴銨霧化吸入聯(lián)合維生素D的治療效果[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2019，27（11）：93-97.

[26]顧海燕，趙德育.維生素D缺乏對大鼠哮喘模型氣道炎癥的影響[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2015，35（10）：1369-1371.

[27]SYPNIEWSKA G，KRINTUS M，F(xiàn)ULGHERI G，et al.25-Hydroxyvitamin D，biomarkers of eosinophilic inflammation，and airway remodeling in children with newly diagnosed untreated asthma[J].Allergy Asthma Proc，2017，38（3）：29-36.

[28]OZTURK THOMAS G，TUTAR E，TOKUC G，et al.25-hydroxy vitamin D levels in pediatric asthma patients and its link with asthma severity[J].Cureus，2019，11（3）：e4302.

[29]TROMP I I M，F(xiàn)RANCO O H，VAN DEN HOOVEN E H，et al.25-Hydroxyvitamin D concentrations，asthma and eczema in childhood：The generation R study[J].Clin Nutr，2016，37（1）：169-176.

[30]OZKARS M Y，KESKIN O，ALMACIOGLU M，et al.The relationship between serum vitamin D level and asthma[J].North Clin Istanbul，2019，6（4）：334-340.

[31]MIRAGLIA DEL GIUDICE M，ALLEGORICO A，GRANDONE A，et al.Vitamin d and bronchial inflammation in asthmatic children[J].J Biol Regul Homeost Agents，2015，29（2 Suppl 1）：125-129.

[32]DABBAH H，BAR YOSEPH R，LIVNAT G，et al.Bronchial reactivity，inflammatory and allergic parameters，and vitamin D levels in children with asthma[J].Respir Care，2015，60（8）：1157-1163.

[33]KILIC M，ECIN S，TASKIN E，et al.The vitamin D receptor gene polymorphisms in asthmatic children：a case-control study[J].Pediatr Allergy Immunol Pulmonol，2019，32（2）：63-69.

[34]HUTCHINSON K，KERLEY C P，F(xiàn)AUL J，et al.Vitamin D receptor variants and uncontrolled asthma[J].Eur Ann Allergy Clin Immunol，2018，50（3）：108-116.

（收稿日期：2020-04-23?修回日期：2020-05-18）

（編輯：梁明佩）