伊布利特對(duì)短期新發(fā)房顫及房撲轉(zhuǎn)復(fù)的臨床研究

黃春霞　張志敏　王益民　鄧俊平　冷文俊

【摘要】 目的：探討靜脈注射伊布利特與普羅帕酮轉(zhuǎn)復(fù)持續(xù)時(shí)間<72 h的新發(fā)的心房顫動(dòng)（房顫）、心房撲動(dòng)（房撲）的有效性及安全性。方法：篩選18～75歲，持續(xù)時(shí)間≤72 h（1～72 h）、心室率≥60次/min首次發(fā)作的房顫/房撲患者共41例，完全隨機(jī)化方法分為A組（伊布利特）20例和B組（普羅帕酮）21例。A組中體重≥60 kg的患者首次劑量1 mg，體重<60 kg的患者首劑0.01 mg/kg，若無(wú)效果10 min后再次給予1 mg或按0.01 mg/kg泵入。B組患者首次劑量70 mg，若無(wú)效果10 min后再給予35 mg。結(jié)果：兩組均能有效降低房顫/房撲的心室率，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。A組轉(zhuǎn)復(fù)率65.0%，B組33.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。B組中轉(zhuǎn)復(fù)失敗的病例中有8例改用伊布利特治療，其中6例轉(zhuǎn)為竇性心律，而A組轉(zhuǎn)復(fù)失敗的5例患者改用普羅帕酮后均未能轉(zhuǎn)復(fù)。A組轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間（13.50±9.27）min，顯著短于B組（27.32±10.27）min，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

A組1例老年患者用藥后出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速，經(jīng)直流電復(fù)律后轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律；B組2例出現(xiàn)左心衰竭。結(jié)論：對(duì)于72 h以內(nèi)新發(fā)的房顫/房撲伊布利特療效高于普羅帕酮，轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間短于普羅帕酮，兩藥的不良反應(yīng)一般無(wú)需特殊處理。

【關(guān)鍵詞】 伊布利特； 心房顫動(dòng)； 心房撲動(dòng)； 普羅帕酮

【Abstract】 Objective： To investigate the efficacy， safety and tolerance of intravenous Ibutilide for conversion of atrial fibrillation （AF） and flutter （AFL） to normal sinus rhythm. Method： 41 consecutive patients aged 18-75 years with the first onset of AF/AFL were included. The duration of arrhythmia was less than 72 hours （ranged from 1 hour to 72 hours）， and ventricular rate （VR） was more than 60 beats/min. All the patients were assigned randomly into group A（Ibutilide， 20 patients） and group B（Propafenone， 21 patients）.Group A received Ibutilide 1 mg if body weight≥60 kg or 0.01 mg/kg if body weight<60 kg，treatment was repeated if atrial fibrillation or flutter was not converted after 10 min of the first dosage.Group B received Propafenone 70 mg， followed by Propafenone 35 mg if atrial fibrillation or flutter persisted after 10 min of the first dosage.Result： Both two drugs decreased ventricular rate， but there was no statistically significant difference at group comparison（P>0.05）. AF/AFL were converted in 13 cases （65.0%） in the group A and 7 cases （33.3%） in the group B，the difference was statistically significant（P<0.05）. Ibutilide had a significantly faster converting time than Propafenone （13.50±9.27）min vs （27.32±10.27）min，the differences were statistically significant（P<0.05）. Six of eight patients who were unsuccessful in group B were converted with Ibutilide alternatively， but none of the five patients who were unsuccessful in the group A were converted with Propafenone alternatively.Torsade de pointes occurred in one elderly patient with left ventricular dysfunction in the group A，it converted to sinus rhythm after direct current cardioerter.Other two patients appeared left sided heart failure in the group B. Conclusion： This observation suggests the superior efficacy and faster converting time of Ibutilide are over Propafenone when administered to convert AF/AFL to sinus rhythm. Furthermore，the adverse reactions of the two drugs generally need no special treatment.

【Key words】 Ibutilide； Atrial fibrillation； Atrial flutter； Propafenone

First-authors address： Linfen Peoples Hospital， Linfen 041000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.07.012

伊布利特是Ⅲ類抗心律失常藥物，1995年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于對(duì)90 d以內(nèi)持續(xù)性房顫和房撲的快速轉(zhuǎn)復(fù)治療，在我國(guó)基層醫(yī)院尚屬初期應(yīng)用，該藥的有效性和安全性是臨床一線醫(yī)生針對(duì)本地區(qū)接診患者治療中關(guān)注的重要問(wèn)題，一方面要成功快速轉(zhuǎn)復(fù)房顫或房撲，另一方面減少并發(fā)癥的出現(xiàn)，如心臟驟停、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速等并發(fā)癥的出現(xiàn)。研究對(duì)象選取臨汾地區(qū)2014年1月-2015年1月就診于本院的新發(fā)的72 h以內(nèi)的快速房顫、房撲的患者，對(duì)其靜脈應(yīng)用伊布利特和普羅帕酮的轉(zhuǎn)復(fù)臨床效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選總數(shù)41例，按完全隨機(jī)化方法分為A組和B組，其中A組20例，男9例，女11例，年齡18～75歲，平均（55.74±9.32）歲，選第1次發(fā)作的房顫/房撲（持續(xù)時(shí)間1～72 h，心室率>60次/min）患者，未使用華法林，經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖、經(jīng)食管途徑的超聲心動(dòng)圖檢查或左房增強(qiáng)CT檢查未發(fā)現(xiàn)左心房?jī)?nèi)有血栓形成。本組高血壓病患者5例，冠心病及糖尿病患者各2例，孤立性的房顫7例，病竇綜合征患者起搏器術(shù)后1例；房撲6例，房顫14例。B組21例，男11例，女10例，平均（58.93±10.78）歲，高血壓患者4例，2型糖尿病患者3例，擴(kuò)張心肌病患者1例，房顫患者15例，房撲6例，病竇綜合征起搏器術(shù)后1例。試驗(yàn)方案經(jīng)醫(yī)院藥事委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 高齡老人年齡>75周歲，未治療的重度高血壓患者，即收縮壓≥180 mm Hg或舒張壓≥110 mm Hg的患者；診斷明確的不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死；未給予起搏治療的病態(tài)竇房結(jié)綜合征和高度房室傳導(dǎo)阻滯患者；既往有尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速病史；胸部X線片示雙肺嚴(yán)重淤血、心力衰竭患者；NYHA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)≥Ⅲ級(jí)或左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）<0.35%的患者；經(jīng)治療血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；既往有栓塞病史，超聲心動(dòng)圖示有附壁血栓患者；應(yīng)用Ⅰ類抗心律失常藥物，既往靜脈或口服應(yīng)用胺碘酮治療；嚴(yán)重肝腎功能不全患者；妊娠、哺乳期婦女；拒絕簽署知情同意書的患者。

1.3 方法 A組給予伊布利特（馬鞍山豐原制藥有限公司，1 mg/支；批號(hào)H20061029），B組給予普羅帕酮（上海信宜金朱藥業(yè)有限公司，35 mg/支）兩組完善入院檢查，建立靜脈通道。A組中體重≥60 kg的患者首次劑量1 mg，體重<60 kg的患者首劑0.01 mg/kg，若無(wú)效果10 min后再次給予1 mg或按0.01 mg/kg泵入；B組患者首次劑量70 mg，若無(wú)效果10 min后再給予35 mg，上述藥物用葡萄糖注射液稀釋后使用靜脈泵勻速泵入，10 min泵完。

1.4 觀察指標(biāo) 用藥前后24 h對(duì)所有患者行體格檢查、血生化檢查、血常規(guī)檢查，24 h持續(xù)心電、血壓、血氧飽和度監(jiān)測(cè)下給藥，密切觀察患者的心率、心律和血壓變化，記錄患者心電圖變化，詳細(xì)記錄患者的不良反應(yīng)。觀察并比較用藥后90 min內(nèi)房顫/房撲的轉(zhuǎn)復(fù)率，用藥后房顫/房撲心率的變化程度。

1.5 治療終止標(biāo)準(zhǔn) 房顫/房撲治療過(guò)程中轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，及時(shí)終止；在給藥的過(guò)程中，患者突然發(fā)生較為嚴(yán)重的心律失常時(shí)且有可能威脅患者的生命安全時(shí)終止；用藥后患者心電圖QRS波較用藥前延長(zhǎng)>50%或QTc>550 ms時(shí)終止；用藥后患者血流動(dòng)力學(xué)較前不穩(wěn)定（收縮壓<90 mm Hg）時(shí)；用藥后出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)時(shí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料均采用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 用藥前后兩組轉(zhuǎn)復(fù)率及轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間比較 A組與B組分別有13例與7例患者在用藥后90 min內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，轉(zhuǎn)復(fù)率分別為65.0%和33.3%，A組轉(zhuǎn)復(fù)率顯著高于B組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A組與B組轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間分別為（13.5±9.27）min與（27.32±10.27）min，A組明顯短于B組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。B組轉(zhuǎn)復(fù)失敗的病例中有8例改用伊布利特，其中6例轉(zhuǎn)為竇性心律，2例無(wú)效；A組失敗的5例經(jīng)改為普羅帕酮治療后仍未轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律。

2.2 用藥前后兩組心室率、QRS、QTc比較 兩組患者用藥后均能有效地降低心室率，各時(shí)間段兩組心室率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A組給藥后各時(shí)間段QRS間期變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但用藥后QTc間期較前延長(zhǎng)，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。B組用藥后QRS間期及用藥后心室率較前延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但用藥后各時(shí)間段OTc間期較前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.3 轉(zhuǎn)復(fù)成功與失敗病例心室率、QRS、QTc比較 本研究中經(jīng)伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)成功的患者共有21例，其中包括B組8例轉(zhuǎn)復(fù)失敗后6例改用伊布利特治療轉(zhuǎn)復(fù)成功；經(jīng)伊布利特治療轉(zhuǎn)復(fù)失敗的患者有

5例，改用普羅帕酮轉(zhuǎn)復(fù)，均未轉(zhuǎn)復(fù)成功。其中轉(zhuǎn)復(fù)成功者心室率、QRS以及QTc的變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而轉(zhuǎn)復(fù)失敗者心室率、QRS以及QTc變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.4 治療過(guò)程中的副作用 A組1例老年患者用藥后出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速，經(jīng)200 J直流電復(fù)律后轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，該患者既往有高血壓病史10余年，QT間期測(cè)得380 ms，心臟超聲檢查示LAD 39.8 mm，LVDd/s 56.7/46.4 mm，LVPW Td/s 9.8/14.32，LVEF 40%。B組2例患者出現(xiàn)呼吸困難、心悸、不能平趟等臨床癥狀，雙肺可聞及濕啰音，提示急性左心衰，給予呋噻米注射液，泵入硝酸甘油治療后，上述癥狀緩解。兩組均無(wú)低血壓、血栓栓塞等并發(fā)癥。

3 討論

本研究將患者通過(guò)完全隨機(jī)化方法進(jìn)行分組，仔細(xì)觀察了在房顫、房撲發(fā)作時(shí)給予緩慢靜脈注射伊布利特與普羅帕酮的臨床療效，結(jié)果顯示A組在轉(zhuǎn)復(fù)成功率或有效轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間上均優(yōu)于B組。B組8例轉(zhuǎn)復(fù)失敗的患者后改用伊布利特靜脈應(yīng)用后有6例轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，而A組5例轉(zhuǎn)復(fù)失敗的患者改用普羅帕酮靜脈應(yīng)用后均未轉(zhuǎn)復(fù)成功。數(shù)據(jù)結(jié)果顯示A組轉(zhuǎn)復(fù)房顫及房撲的臨床有效性優(yōu)于B組。

伊布利特是Ikr通道的阻滯劑，Ikr通道均勻分布在心室肌的內(nèi)、外、中層，其中心臟中層心肌的Ikr通道數(shù)量較多，故伊布利特對(duì)中層M細(xì)胞的效應(yīng)最強(qiáng)，且對(duì)心臟內(nèi)、外膜上的心肌細(xì)胞有較小影響。在靜脈注射伊布利特治療后可使心肌細(xì)胞3相快速?gòu)?fù)極得到明顯延遲，達(dá)到延長(zhǎng)QT間期的目的。因?yàn)閼?yīng)用伊布利特治療后對(duì)心內(nèi)、外膜上的心肌細(xì)胞復(fù)極影響較小，同時(shí)延長(zhǎng)了中層M細(xì)胞的復(fù)極化，導(dǎo)致心臟跨室壁的復(fù)極離散度明顯增加，從而容易誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速[1]。臨床上靜脈應(yīng)用伊布利特，藥代動(dòng)力學(xué)作用與應(yīng)用劑量呈正相關(guān)性，藥物的半衰期為6 h。本研究結(jié)果顯示A組用藥后QRS時(shí)限未見(jiàn)顯著延長(zhǎng)，但是臨床用藥后各時(shí)間段QTc較藥物治療前相比有不同程度的變化（P<0.05），QTc延長(zhǎng)峰值研究顯示出現(xiàn)在靜脈注射藥物結(jié)束之后，發(fā)現(xiàn)用藥后4 h QTc基本恢復(fù)至用藥前的水平。以上現(xiàn)象是由于伊布利特抑制心肌細(xì)胞復(fù)極時(shí)K離子由細(xì)胞膜內(nèi)流入細(xì)胞膜外，促進(jìn)心肌細(xì)胞平臺(tái)期Ca離子由細(xì)胞膜外流入細(xì)胞膜內(nèi)，平臺(tái)期Ca離子濃度增加，從而使QT時(shí)限延長(zhǎng)，臨床上心電圖表現(xiàn)為QTc的延長(zhǎng)，從而易發(fā)生心肌細(xì)胞的早期除極，這是引起多源性室性心動(dòng)過(guò)速或尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速的機(jī)制[2]。而且在伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)房顫/房撲的過(guò)程中最常見(jiàn)的副作用主要是多源性室性心動(dòng)過(guò)速或尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速。有學(xué)者報(bào)道其發(fā)生率可高達(dá)4.3%，臨床上發(fā)生于合并有左心室肥厚、心跳緩慢、左心功能衰竭、心腔擴(kuò)大、基礎(chǔ)長(zhǎng)QT間期、低鉀血癥或低鎂血癥等的患者[3]。本研究中有1例高血壓房撲患者于首劑用藥后立即發(fā)作了尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速，該患者合并有左心室的肥大且心臟LVEF值降低。針對(duì)A組轉(zhuǎn)復(fù)成功和未轉(zhuǎn)復(fù)成功病例的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，房顫持續(xù)時(shí)間較短的患者及左心房的內(nèi)徑在正常范圍之內(nèi)的患者，轉(zhuǎn)復(fù)的成功率比較高，表明房顫的持續(xù)時(shí)間和左心房的內(nèi)徑是影響伊布利特能否轉(zhuǎn)復(fù)成功的因素，同時(shí)可能也是房顫持續(xù)與轉(zhuǎn)復(fù)失敗的解剖學(xué)基礎(chǔ)。其臨床機(jī)制為心房肌老化、纖維化而導(dǎo)致心房電學(xué)、組織重構(gòu)，心房肌不應(yīng)期出現(xiàn)不均衡，進(jìn)而促進(jìn)房顫的持續(xù)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)并證實(shí)，心房肌的不應(yīng)期伴隨房顫的發(fā)作時(shí)間延長(zhǎng)、頻率的增加而逐漸縮短，從而使心房肌不應(yīng)期離散度增加，心房電學(xué)不穩(wěn)定，興奮性增高，從而導(dǎo)致房顫持續(xù)而不易被轉(zhuǎn)復(fù)[4-6]。值得注意的是轉(zhuǎn)復(fù)者和轉(zhuǎn)復(fù)未成功的患者之間QTc的變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明臨床上通過(guò)對(duì)QTc延長(zhǎng)的程度進(jìn)行監(jiān)測(cè)的估計(jì)可能有一定實(shí)際意義。

總之，伊布利特是轉(zhuǎn)復(fù)房顫/房撲的有效藥物之一，且安全性和轉(zhuǎn)復(fù)的臨床效果優(yōu)于普羅帕酮。治療過(guò)程中的副作用最常見(jiàn)是能夠引起多源性室性心動(dòng)過(guò)速或尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速，且多發(fā)生于用藥后4 h。合理的適應(yīng)證把握，治療前對(duì)于心功能差、QT間期延長(zhǎng)、有尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速病史的患者的篩查，以及給藥中和給藥后嚴(yán)密的觀察患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)，特別是心電圖、血壓、電解質(zhì)濃度的監(jiān)測(cè)是安全成功轉(zhuǎn)復(fù)的關(guān)鍵所在。

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（收稿日期：2015-11-21） （本文編輯：王宇）