不同劑量硼替佐米BDT方案治療新診斷多發(fā)性骨髓瘤的近期療效及安全性

羅文豐　趙攀　魏錦　婁世鋒

【摘要】 目的：探討不同劑量硼替佐米的BDT（硼替佐米/地塞米松/沙利度胺）方案治療新診斷多發(fā)性骨髓瘤的近期療效及安全性。方法：將2011年6月-2014年6月本院收治的40例新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者用隨機(jī)數(shù)字表法分為小劑量組和標(biāo)準(zhǔn)劑量組，每組20例。所有患者均采用BDT方案化療，標(biāo)準(zhǔn)劑量組分別于第1、4、8、11天給予硼替佐米1.3 mg/m2皮下注射，第1～2、4～5、8～9、11～12天給予地塞米松40 mg，靜脈滴注，沙利度胺100 mg，每晚睡前頓服。小劑量組將硼替佐米的劑量減少至1.0 mg/m2，其余同標(biāo)準(zhǔn)劑量組。3周為一療程，治療時(shí)間2～4療程。所有患者在治療前及每個(gè)療程結(jié)束后進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、免疫球蛋白、β2-微球蛋白、血尿免疫固定電泳等常規(guī)檢查，觀察患者臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況并及時(shí)進(jìn)行記錄。結(jié)果：化療2個(gè)療程及4個(gè)療程后，兩組患者整體療效、總反應(yīng)率（ORR）和完全反應(yīng)率（CRR）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），小劑量組完成4個(gè)化療療程的患者所占比例高于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，但比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。小劑量組消化道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變程度和血液系統(tǒng)毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，消化道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變程度也較標(biāo)準(zhǔn)劑量組更輕微，但比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且消化道反應(yīng)程度、周圍神經(jīng)病變程度與硼替佐米劑量不存在明顯的相關(guān)性（P>0.05）。小劑量組嚴(yán)重消化道反應(yīng)（3～4級(jí)）發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：小劑量硼替佐米的BDT方案治療新診斷多發(fā)性骨髓瘤近期療效較為滿意，同時(shí)一定程度上降低了消化道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變及血液系統(tǒng)毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，有利于提高治療的依從性。

【關(guān)鍵詞】 硼替佐米； 沙利度胺； 地塞米松； 多發(fā)性骨髓瘤

【Abstract】 Objective：To investigate the recent curative effect and security of newly diagnosed multiple myeloma treating with BDT（Bortezomib combined with Dexamethasone and Thalidomide） scheme of different doses of Bortezomib.Method：Forty patients with newly diagnosed multiple myeloma in our hospital from June 2011 to June 2014 were divided into small dose group and standard dose group according to the random number table，20 patients in each group.All the patients were treated with BDT scheme，the standard dose group was given 1.0 mg/m2 Bortezomib through subcutaneous injection at d 1，4，8，11，40 mg Dexamethasone through intravenous drip at d 1-2，4-5，8-9，11-12 and 100 mg Thalidomide taken before bedtime for treatment.The small dose group was given the same therapy as the standard dose group except reducing the dosage of Bortezomib to 1.0 mg/m2.The treatment time was 2-4 courses，3 weeks for each course.All the patients got tests of blood routine examination，hepatic and renal function，immune globulin，β2-microglobulin and immunofixation electrophoresis of hematuresis before treatment and after each course of treatment.The clinical efficacy and adverse reactions of all patients were observed and recorded.Result：After 2 and 4 coursed of chemotherapy，the overall effect， overall response rate（ORR） and complete response rate（CRR） of the two groups had no statistically significant difference（P>0.05），the proportion of patients who completed four courses of chemotherapy of the small dose group was higher than that of the standard dose group，but the difference was not statistically significant（P>0.05）.The adverse reactions incidence of digestive tract reaction，peripheral neuropathy and blood system toxicity of the small dose group were lower than those of the standard dose group，and the degree of digestive tract reaction and peripheral neuropathy were more mild，but the differences were not statistically significant（P>0.05），and there was no obvious correlation between the digestive tract reaction，peripheral neuropathy and the doses of Bortezomib（P>0.05）.The incidence of serious digestive tract reactions（3-4 degree） in the small dose group was lower than that in the standard dose group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The recent curative effect of newly diagnosed multiple myeloma treating with small doses of Bortezomib is satisfied，and it can partly reduce the incidence and severity of adverse reactions such as gastrointestinal tract reaction and peripheral neuropathy，it is conducive to improve treatment compliance.

【Key words】 Bortezomib； Thalidomide； Dexamethasone； Multiple myeloma

First-authors address： Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.07.003

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，多發(fā)生于中老年人群，以漿細(xì)胞異?？寺〖霸鲋碁樘卣鱗1]。其治療手段主要包括造血干細(xì)胞移植（ASCT）和化療，ASCT的完全緩解率可達(dá)25%～75%，且能明顯延長(zhǎng)無(wú)病存活及生存期，但由于其在患者年齡、體質(zhì)、腎功能以及并發(fā)癥等方面的限制，使其難以得到廣泛開展和實(shí)施[2]。另外，適合ASCT治療的患者在ASCT治療前也常需進(jìn)行化療誘導(dǎo)治療[3]。故臨床上MM的早期治療仍以化療為主。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，硼替佐米聯(lián)合傳統(tǒng)方案化療對(duì)MM能起到相互協(xié)同作用，起效快，臨床緩解率高[4]。但同時(shí)卻增加了消化道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變等不良反應(yīng)的發(fā)生率，限制了硼替佐米的療效發(fā)揮。本科將不同劑量硼替佐米的BDT方案應(yīng)用于新診斷MM的治療，現(xiàn)將近期療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行對(duì)比分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年6月-2014年6月在本院接受化療的40例新診斷MM患者為研究對(duì)象，所有患者經(jīng)詳細(xì)病史采集、查體及相關(guān)輔助檢查明確診斷，均為新診斷的MM患者，預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月，且化療時(shí)間≥2個(gè)療程。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為小劑量組和標(biāo)準(zhǔn)劑量組，每組20例。小劑量組男12例，女8例；年齡40～72歲，平均（51.3±8.8）歲，其中40～59歲11例，60～72歲9例；骨髓瘤類型：IgG型9例，IgA型6例，輕鏈型5例；ISS國(guó)際分期：Ⅰ期5例，ⅡA期6例，ⅢA期6例，ⅢB期3例。標(biāo)準(zhǔn)劑量組男13例，女7例；年齡38～71歲，平均（50.7±9.2）歲，其中40～59歲12例，60～71歲8例；骨髓瘤類型：IgG型10例，IgA型6例，輕鏈型4例；ISS國(guó)際分期：Ⅰ期6例，ⅡA期6例，ⅢA期5例，ⅢB期3例。兩組患者在性別、年齡、骨髓瘤類型、臨床分期等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有患者均采用BDT方案化療，標(biāo)準(zhǔn)劑量組分別于第1、4、8、11天給予硼替佐米1.3 mg/m2皮下注射；第1～2、4～5、8～9、11～12天

給予地塞米松40 mg，靜脈滴注；沙利度胺100 mg，每晚睡前頓服。小劑量組將硼替佐米劑量減少至

1.0 mg/m2，其余同標(biāo)準(zhǔn)劑量組。3周為一療程，治療時(shí)間2～4個(gè)療程。所有患者在治療前及每個(gè)療程結(jié)束后進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、免疫球蛋白、β2-微球蛋白、血尿免疫固定電泳等常規(guī)檢查，注意觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況并及時(shí)進(jìn)行記錄。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效評(píng)價(jià) 參考《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南》中的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，于化療2個(gè)療程及4個(gè)療程后分別對(duì)臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。分為嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）、完全緩解（CR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）[5]。總反應(yīng)率（ORR）=（sCR例數(shù)+CR例數(shù)+VGPR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%，完全反應(yīng)率（CRR）=（sCR例數(shù)+CR例數(shù)+VGPR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 按照國(guó)際癌癥協(xié)會(huì)毒副反應(yīng)統(tǒng)一命名標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTCAE）對(duì)化療過(guò)程中的不良反應(yīng)進(jìn)行判斷和評(píng)價(jià)[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的相關(guān)分析和等級(jí)資料的比較采用Ridit分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 化療2個(gè)療程結(jié)束后，兩組患者整體療效經(jīng)Ridit分析，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=0.630，P=0.529）；標(biāo)準(zhǔn)劑量組ORR、CRR（75.0%，45.0%）均略高于小劑量組（65.0%，35.0%），但差異比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=0.476，P=0.490； 字2=0.417，P=0.519），見表1。因嚴(yán)重不良事件以及治療依從性差等因素，標(biāo)準(zhǔn)劑量組和小劑量組分別有14例和18例患者完成了4個(gè)療程的化療，兩組患者4個(gè)療程的整體療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=0.502，P=0.616）；標(biāo)準(zhǔn)劑量組ORR、CRR（92.9%，71.4%）均略高于小劑量組（88.9%，66.7%），但比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=0.053，P=0.819； 字2=0.009，P=0.923），見表2。

2.2 不良反應(yīng)

2.2.1 消化道反應(yīng) 兩組患者化療過(guò)程中均出現(xiàn)不同程度的腹瀉、食欲減退、惡心嘔吐、便秘等，經(jīng)對(duì)癥處理后均緩解。標(biāo)準(zhǔn)劑量組出現(xiàn)消化道反應(yīng)14例（70.0%），其中1級(jí)3例，2級(jí)5例，

3級(jí)5例，4級(jí)1例；小劑量組出現(xiàn)消化道反應(yīng)10例（50.0%），其中1級(jí)5例，2級(jí)5例。小劑量組消化道反應(yīng)發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，但比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=1.667，P=0.197），而小劑量組嚴(yán)重消化道反應(yīng)（3～4級(jí)）發(fā)生率明顯低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（ 字2=4.902，P=0.027）。另外，經(jīng)計(jì)數(shù)資料的相關(guān)分析， 字2=6.000，P=0.112，Pearson列聯(lián)系數(shù)=0.447，提示消化道反應(yīng)程度與硼替佐米劑量不存在相關(guān)性。

2.2.2 周圍神經(jīng)病變 兩組患者化療過(guò)程中均出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，主要表現(xiàn)為肢體麻木、疼痛等，對(duì)出現(xiàn)2級(jí)及2級(jí)以上周圍神經(jīng)病變患者，適當(dāng)降低沙利度胺和硼替佐米的劑量，直至周圍神經(jīng)病變消失或恢復(fù)至1級(jí)。標(biāo)準(zhǔn)劑量組出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變12例（60.0%），其中1級(jí)5例，2級(jí)4例，3級(jí)3例；小劑量組出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變10例（50.0%），其中1級(jí)7例，2級(jí)3例。小劑量組周圍神經(jīng)病變發(fā)生率略低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，但比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=0.404，P=0.525），而小劑量組嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變（3～4級(jí)）發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，但比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=1.441，P=0.230）。另外，經(jīng)計(jì)數(shù)資料的相關(guān)分析， 字2=3.322，P=0.190，Pearson列聯(lián)系數(shù)=0.362，提示周圍神經(jīng)病變程度與硼替佐米劑量不存在相關(guān)性。

2.2.3 血液系統(tǒng)毒性 化療過(guò)程中，標(biāo)準(zhǔn)劑量組出現(xiàn)白細(xì)胞減少6例（30.0%），血小板減少7例（35.0%），小劑量組出現(xiàn)白細(xì)胞減少5例（25.0%），血小板減少5例（25.0%），均為1級(jí)或2級(jí)，程度較輕微，均未給予特殊處理。兩組患者白細(xì)胞減少及血小板減少發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（ 字2=0.125，P=0.723； 字2=0.476，P=0.490）。

2.2.4 其他不良反應(yīng) 化療過(guò)程中，兩組均有個(gè)別患者出現(xiàn)感染，主要表現(xiàn)為發(fā)熱和帶狀皰疹，經(jīng)對(duì)癥處理后均緩解。標(biāo)準(zhǔn)劑量組發(fā)熱5例（25.0%），帶狀皰疹3例（15.0%）；小劑量組發(fā)熱4例（20.0%），帶狀皰疹2例（10.0%）。兩組患者發(fā)熱及帶狀皰疹發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=0.143，P=0.705； 字2=0.000，P=1.000）。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤常規(guī)的化療方案可以使病情得到控制，但只有極少數(shù)的患者可獲得完全緩解，如MP（馬法蘭/潑尼松）、MPT（馬法蘭/潑尼松/沙利度胺）、VAD（長(zhǎng)春新堿/阿霉素/地塞米松）等方案治療后，患者完全緩解率僅為3%～10%[7]。效果不夠理想。另外，大劑量長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用烷化劑馬法蘭常會(huì)導(dǎo)致骨髓纖維化、骨髓功能衰竭而造成永久性造血干細(xì)胞損害，并且為減少風(fēng)險(xiǎn)，治療時(shí)需有干細(xì)胞移植支持，而使存在腎功能損傷者產(chǎn)生用藥禁忌[8]；VAD方案起效較快，對(duì)造血干細(xì)胞抑制較輕，且無(wú)腎功能損害作用，但因其心臟毒性和對(duì)感染、末梢神經(jīng)損傷的不可逆性影響，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用[9]。

硼替佐米是第一種人工合成的可逆性蛋白酶體競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，主要通過(guò)與酶活化位點(diǎn)的緊密結(jié)合選擇性地抑制蛋白酶體活性，抑制泛素-蛋白酶體通路，從而抑制某些特異性蛋白的水解，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和存活途徑，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[10-11]；其還可通過(guò)抑制黏附分子的表達(dá)，減少腫瘤細(xì)胞遷移，抑制血管生成基因的表達(dá)，從而起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，同時(shí)提高其他化療藥物的敏感性[12]；另外，硼替佐米能抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化，降低破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)MM患者的新骨形成和骨質(zhì)修復(fù)，同時(shí)誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞的凋亡[13-14]；通過(guò)降低IL-6的分泌干擾骨髓微環(huán)境，從而達(dá)到治療MM的目的[15]。Jagannath等[16]對(duì)初治MM患者給予1.3 mg/m2常規(guī)劑量的硼替佐米治療2個(gè)療程后，CR、接近CR（nCR）、PR分別為3%、9%和28%，總有效率達(dá)40%，而最終完成最長(zhǎng)6個(gè)療程的化療后，總有效率達(dá)到88%。IFM進(jìn)行的硼替佐米Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，48例MM患者在接受4個(gè)療程的BD方案化療后，CR為21%，VGPR為10%，總有效率達(dá)66%，且治療過(guò)程中未出現(xiàn)靜脈血栓形成，血液學(xué)毒性也均低于2級(jí)[17]。IFM的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與VAD方案相比，BD方案化療能明顯提高M(jìn)M患者誘導(dǎo)后以及移植后的CR、nCR及VGPR，同時(shí)延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期[18]。Cavo等[19]關(guān)于移植前誘導(dǎo)治療MM的研究顯示，BDT方案治療后CR、nCR、VGPR均明顯高于TD方案治療的對(duì)照組，而移植后進(jìn)行原方案鞏固治療后BDT組CR、nCR、VGPR也均明顯高于TD方案的對(duì)照組（40%、52%、79% vs 31%、41%、64%），但研究中BDT方案組中重度周圍神經(jīng)病變發(fā)生率也高于對(duì)照組。以上研究均表明，硼替佐米單用或聯(lián)合傳統(tǒng)化療治療MM具有較好的臨床療效，但同時(shí)卻增加了不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度?；谂鹛孀裘自贛M治療中的優(yōu)缺點(diǎn)以及新診斷MM的特點(diǎn)，本研究分別采用標(biāo)準(zhǔn)劑量和小劑量硼替佐米的BDT方案進(jìn)行治療，化療2或4個(gè)療程后發(fā)現(xiàn)，兩組整體療效、ORR和CRR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而小劑量組完成4個(gè)療程化療患者所占比例更高，表明小劑量硼替佐米的BDT方案治療MM同樣具有良好的臨床療效，且治療依從性更佳。小劑量組在消化道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變、血液系統(tǒng)毒性等方面不良反應(yīng)發(fā)生率均低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，且消化道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變程度也較標(biāo)準(zhǔn)劑量組更輕微，雖然研究結(jié)果顯示消化道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變程度與硼替佐米劑量并不存在明顯的相關(guān)性（P>0.05），但小劑量組嚴(yán)重消化道反應(yīng)和周圍神經(jīng)病變發(fā)生率較標(biāo)準(zhǔn)劑量組均有較明顯的降低，這與杜朝陽(yáng)等[20]關(guān)于減低劑量的硼替佐米能明顯降低3～4級(jí)周圍神經(jīng)病變發(fā)生率的研究結(jié)果基本一致。而分析不良反應(yīng)與硼替佐米劑量相關(guān)性不明顯的原因，可能與本研究樣本量較小、樣本選擇較局限（僅為新診斷MM患者）且僅對(duì)近期不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)等因素有關(guān)。但本研究結(jié)果和相關(guān)文獻(xiàn)的總結(jié)，仍提示硼替佐米的劑量可能是誘發(fā)周圍神經(jīng)病變等不良事件的主要因素，而對(duì)于新診斷MM患者，小劑量硼替佐米可能在保證短期較好療效的同時(shí)，降低化療中的不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度，提高患者治療的依從性。

綜上所述，小劑量硼替佐米的BDT方案治療新診斷多發(fā)性骨髓瘤具有較好的近期療效，同時(shí)一定程度上降低了消化道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變等不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，提高了治療依從性。但由于樣本量過(guò)小，治療及隨訪時(shí)間較短，小劑量硼替佐米BDT方案治療新診斷多發(fā)性骨髓瘤的遠(yuǎn)期療效以及不良反應(yīng)嚴(yán)重程度是否確與硼替佐米劑量存在相關(guān)性仍有待進(jìn)一步的隨機(jī)大樣本研究加以證實(shí)。

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（收稿日期：2015-11-02） （本文編輯：王宇）