口服蛋白酶體抑制劑伊沙佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的療效和安全性研究

李 晶， 莊靜麗， 魏 征， 季麗莉， 程志祥， 高如攀， 張怡安， 陳 晨， 張雪皎， 劉 澎

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科，上海 200032

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是發(fā)病率居第2位的血液系統(tǒng)腫瘤，以漿細(xì)胞克隆性增殖、分泌單克隆免疫球蛋白并最終導(dǎo)致腎功能損傷、骨質(zhì)破壞、高鈣血癥、貧血等靶器官損害為特征[1-2]。近年來(lái)，隨著新藥的研發(fā)及廣泛運(yùn)用，MM的總體預(yù)后得到了明顯改善[1,3]。目前，蛋白酶體抑制劑與免疫調(diào)節(jié)劑已成為MM治療的基礎(chǔ)藥物，以其為基礎(chǔ)的治療方案已被廣泛用于初治[4-6]及復(fù)發(fā)/難治[7-9]MM患者。同時(shí)，為延長(zhǎng)疾病控制時(shí)間，長(zhǎng)程治療與維持治療逐漸成為MM治療的趨勢(shì)[10-11]?？筂M藥物的長(zhǎng)期安全性及可耐受性越來(lái)越受到關(guān)注。

全球范圍內(nèi)首個(gè)上市的蛋白酶體抑制劑為硼替佐米，其是目前治療MM的基礎(chǔ)藥物之一。但是，硼替佐米僅能通過(guò)靜脈注射或皮下注射給藥，給藥方式欠便捷性。同時(shí)，該藥較高的神經(jīng)毒性發(fā)生率也影響了其療效及患者依從性。伊沙佐米是首個(gè)口服蛋白酶體抑制劑，其單藥及與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于初治[2,12]及復(fù)發(fā)/難治[13-16]MM均顯示出良好療效。全球Ⅲ期臨床研究TOURMALINE-MM1[16]及其中國(guó)延展性研究[13]中，伊沙佐米聯(lián)合來(lái)那度胺及地塞米松(IRd方案)對(duì)復(fù)發(fā)/難治MM展示出良好的療效及安全性。目前，真實(shí)世界中，伊沙佐米對(duì)中國(guó)MM患者的療效及安全性未見(jiàn)報(bào)道。此外，基于倫理原因，TOURMALINE-MM1研究未納入對(duì)硼替佐米或來(lái)那度胺“真正難治”的MM患者，而伊沙佐米對(duì)于此類(lèi)患者的療效尚不明確。因此，本研究回顧分析了在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院接受伊沙佐米治療的MM患者，評(píng)價(jià)該藥的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年7月1日至2019年4月4日在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科接受伊沙佐米治療至少2個(gè)周期的MM患者，包括初治及復(fù)發(fā)/難治患者。所有入選患者均根據(jù)國(guó)際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group, IMWG)診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]確診為活動(dòng)性MM，且基線及療效評(píng)估數(shù)據(jù)完整。主要排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)或合并輕鏈淀粉樣變性或漿細(xì)胞白血??；接受伊沙佐米治療不滿2個(gè)周期者。根據(jù)我科“多發(fā)性骨髓瘤診療規(guī)范”[18]，采集臨床數(shù)據(jù)，包括性別、年齡、體能狀況評(píng)分、實(shí)驗(yàn)室檢查(免疫固定電泳、血清游離輕鏈等)、影像學(xué)檢查(PET-CT、MRI、X射線等)、病理檢查、細(xì)胞遺傳學(xué)檢查及MM預(yù)后分層信息。高危MM依據(jù)修正的國(guó)際分期體系(R-ISS)[19]定義，即患者經(jīng)間期熒光原位雜交檢出del(17p)、t(4;14)、t(14;16)。復(fù)發(fā)/難治MM的定義參考IMWG及美國(guó)血液協(xié)會(huì)的相關(guān)共識(shí)[20-21]。

1.2 治療方法 MM患者根據(jù)我科“多發(fā)性骨髓瘤診療規(guī)范”[18]接受伊沙佐米治療。IRd方案具體為：伊沙佐米4 mg，口服，第1、8、15天；來(lái)那度胺25 mg，口服，第1～21天；地塞米松40 mg，口服，第1、8、15、22天；每28 d為1個(gè)周期。其他三藥方案中伊沙佐米和地塞米松用法以及周期均同前述。ITd方案(伊沙佐米+沙利度胺+地塞米松)中沙利度胺用法為100 mg，口服，第1～28天；ICd方案(伊沙佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松)中環(huán)磷酰胺用法為300 mg/m2，口服，第1、8、15、22天；IAd方案(伊沙佐米+脂質(zhì)體多柔比星+地塞米松)中脂質(zhì)體多柔比星用法為20 mg，靜脈滴注，第1、8、15天。Id方案：伊沙佐米4 mg，口服，第1、8、15天；地塞米松10 mg，口服，第1、8、15、22 天；每28 d為1個(gè)周期。高危初治患者接受伊沙佐米單藥維持治療，用法為4 mg，口服，第1、8、15 天，每28 d為1個(gè)周期，維持2年或至進(jìn)展。合并用藥：使用雙膦酸鹽預(yù)防或治療骨病，使用阿昔洛韋預(yù)防性抗病毒等。

1.3 療效及安全性評(píng)估 根據(jù)IMWG療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[22]，對(duì)患者進(jìn)行療效評(píng)估。治療前和每個(gè)周期結(jié)束后，采集療效及安全性評(píng)估所須的血液樣本及24 h尿液樣本。第2周期和第4周期結(jié)束后，復(fù)查骨髓(穿刺涂片、活檢病理及流式細(xì)胞檢測(cè))。療效分為：完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、微小緩解(MR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。總體反應(yīng)率(ORR)為CR、VGPR、PR比率之和。

另外，對(duì)所有入選患者進(jìn)行安全性評(píng)估。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所常見(jiàn)毒性標(biāo)準(zhǔn)5.0版對(duì)不良事件(AEs)進(jìn)行分級(jí)[23]。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 共有27例MM患者入選，其中，復(fù)發(fā)/難治患者15例、初發(fā)患者12例。復(fù)發(fā)/難治患者既往接受1～4線治療，中位治療2線?；颊呋€臨床特征見(jiàn)表1～表2。

表1 27例MM患者基線特征

a通過(guò)熒光原位雜交檢測(cè)，其中高危細(xì)胞遺傳學(xué)類(lèi)型包括del(17p)、t(4;14)、t(14;16)

2.2 療效評(píng)估

2.2.1 復(fù)發(fā)/難治MM 15例復(fù)發(fā)/難治MM患者中，8例(53.3%)患者使用IRd方案；7例患者使用其他以伊沙佐米為基礎(chǔ)的治療方案，包括I單藥方案1例、ITd方案2例、ICd方案1例、IAd方案1例、Id方案2例(表3)。中位治療周期為3個(gè)周期(2～7周期)。于2019年4月4日研究截止時(shí)，10例患者仍繼續(xù)伊沙佐米治療，4例因疾病進(jìn)展更換方案，1例因肺部真菌感染暫停用藥。

表2 15例復(fù)發(fā)/難治MM患者的既往治療情況

結(jié)果(表3)表明：截至2019年4月4日，中位隨訪時(shí)間142 d(58～268 d)。隨訪期內(nèi)15例患者ORR為53.3%(8/15)，中位獲得反應(yīng)時(shí)間為53 d(27～114 d)。15例患者2周期后評(píng)估結(jié)果：2例CR，5例PR，2例MR。6例患者可行4周期評(píng)估，其中新增1例PR。硼替佐米難治者的ORR為54.5%(6/11)，其中，1例CR(IRd方案)、1例VGPR(ICd方案)、4例PR(3例IRd方案，1例Id方案)。6例來(lái)那度胺難治患者中，僅2例在分別接受IRd及Id方案治療后達(dá)PR，ORR為33.3%(2/6)。5例患者為來(lái)那度胺、硼替佐米均難治病例，其中3例(60.0%)在治療期間PD。

表3 15例復(fù)發(fā)/難治MM患者的療效評(píng)估

a3周期后PD；b3周期后達(dá)VGPR. I：伊沙佐米；T：沙利度胺；d：地塞米松；R：來(lái)那度胺：C：環(huán)磷酰胺；A：脂質(zhì)體多柔比星. SD：疾病穩(wěn)定；MR：微小緩解；PR：部分緩解；PD：疾病進(jìn)展；CR：完全緩解；VGPR：非常好的部分緩解

2.2.2 初治MM患者療效評(píng)估 結(jié)果(表4)表明：12例初發(fā)患者中，9例(1～9)為初發(fā)未經(jīng)治療患者，接受以伊沙佐米為基礎(chǔ)的口服化療方案作為誘導(dǎo)治療(3例IRd方案、5例Id方案、1例ICd方案)；3例(10～12)為一線誘導(dǎo)治療獲得PR以上緩解后進(jìn)行伊沙佐米維持治療的高危患者。9例初發(fā)未經(jīng)治療患者中位隨訪123 d(62～217 d)，隨訪期內(nèi)均達(dá)到PR以上療效，ORR為100.0%，中位獲得反應(yīng)時(shí)間為38 d(27～102 d)。治療2周期后，2例CR、3例VGPR、3例PR、1例SD；治療4周期后，新增1例PR。在隨訪期間，接受伊沙佐米維持治療的3例患者中，2例持續(xù)CR、1例持續(xù)PR。

表4 12例初治多發(fā)性骨髓瘤患者療效評(píng)估

a高危患者，一線硼替佐米+地塞米松方案治療達(dá)PR后，伊沙佐米單藥維持治療；b高?；颊撸痪€硼替佐米+沙利度胺+地塞米松方案續(xù)貫自體干細(xì)胞移植達(dá)CR后，伊沙佐米單藥維持治療；c高?；颊?，一線硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松方案治療達(dá)CR后，ICd方案維持治療. I：伊沙佐米；d：地塞米松；R：來(lái)那度胺：C：環(huán)磷酰胺. SD：疾病穩(wěn)定；VGPR：非常好的部分緩解；CR：完全緩解；PR：部分緩解

2.3 安全性評(píng)估 結(jié)果(表5)表明：27例患者在接受伊沙佐米治療后總體安全性良好?？傮w3～4級(jí)AEs發(fā)生率為29.6%(8例患者)。血液學(xué)毒性中，以1～2級(jí)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、貧血、血小板計(jì)數(shù)降低及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低常見(jiàn)。隨訪期間，1例患者需輸血治療，但未發(fā)生因嚴(yán)重血液學(xué)毒性而停止治療的事件。

非血液學(xué)AEs中以1～2級(jí)乏力最常見(jiàn)(19例，70.4%)，多于口服伊沙佐米后1～2 d發(fā)生。皮疹發(fā)生率為22.2%(6例)，均為1～2級(jí)，4例患者3～5 d后自行緩解，2例患者口服抗過(guò)敏藥物后緩解。消化道AEs主要為腹瀉、便秘及消化不良，多為1～2級(jí)，停止治療后或口服胃黏膜保護(hù)劑、菌群調(diào)節(jié)劑后緩解。1例出現(xiàn)帶狀皰疹，暫停伊沙佐米治療并接受抗病毒治療后好轉(zhuǎn)。1例患者出現(xiàn)3級(jí)肺部感染，導(dǎo)致抗MM治療延后。1例患者出現(xiàn)1級(jí)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，經(jīng)保肝治療后改善。部分患者出現(xiàn)低鉀血癥(5例，18.5%)和低磷血癥(6例，22.2%)；其中3級(jí)低鉀血癥1例，經(jīng)補(bǔ)鉀治療緩解。藥物相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生率為33.3%(9例)，均為1～2級(jí)，主要表現(xiàn)為四肢肢端感覺(jué)異常(其中1例合并頭皮感覺(jué)異常)，癥狀多在用藥后第1～2 天顯著，隨后逐漸減輕。

表5 27例MM患者伊沙佐米治療后AEs分析

a新發(fā)貧血或血紅蛋白較治療前降低. AEs：不良事件

3 討 論

伊沙佐米是全球首個(gè)口服蛋白酶體抑制劑，通過(guò)選擇性抑制20S蛋白酶體發(fā)揮治療MM的作用[24-25]。相較于第1代蛋白酶體抑制劑硼替佐米，伊沙佐米作用下蛋白酶體解離半衰期更短、藥代動(dòng)力學(xué)更優(yōu)、抗MM效果更強(qiáng)[24]，對(duì)硼替佐米耐藥骨髓瘤細(xì)胞亦有效力[24-26]。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，伊沙佐米單藥或與其他藥物聯(lián)合對(duì)復(fù)發(fā)/難治MM患者具有良好的療效[14-16]，同時(shí)其藥物相關(guān)外周神經(jīng)病變的發(fā)生率顯著低于硼替佐米[14,27]。

本研究中，15例復(fù)發(fā)/難治患者經(jīng)伊沙佐米為基礎(chǔ)方案治療后，ORR(中位治療3周期)為53.3%，包括2例CR、1例VGPR、5例PR，中位獲得反應(yīng)時(shí)間為53 d。9例接受伊沙佐米為基礎(chǔ)方案誘導(dǎo)治療的初治患者ORR為100.0%，包括2例CR、3例VGPR、4例PR。上述結(jié)果提示，伊沙佐米對(duì)中國(guó)MM患者同樣具有快速和可觀的療效。

在TOURMALINE-MM1研究[16]中，IRd方案治療復(fù)發(fā)/難治患者的ORR高達(dá)78%，優(yōu)于我中心報(bào)道的總體反應(yīng)率(53.3%)。原因可能為：該研究納入的病例為既往治療數(shù)3線以?xún)?nèi)(其中62%僅接受過(guò)1線治療)，且大部分(63%)為ISS分期Ⅰ期的早期患者。而本研究病例中，既往治療數(shù)2線或以上者占53.3%，同時(shí)有46.7%患者未聯(lián)合使用來(lái)那度胺。這些因素都可能導(dǎo)致我中心患者ORR低于TOURMALINE-MM1研究隊(duì)列。根據(jù)既往報(bào)道，伊沙佐米療效隨治療周期數(shù)增多而提高[28]。故可以預(yù)估目前仍在接受伊沙佐米治療的10例患者的療效有望隨著時(shí)間推移進(jìn)一步提高。

此外， TOURMALINE-MM1研究基于倫理方面考慮，未納入對(duì)硼替佐米及來(lái)那度胺的難治患者[16]。這部分患者對(duì)伊沙佐米治療反應(yīng)可能劣于對(duì)硼替佐米及來(lái)那度胺敏感的患者，其對(duì)以伊沙佐米為基礎(chǔ)的治療方案的反應(yīng)及耐受性尚待評(píng)估。本研究中93.3%的復(fù)發(fā)/難治MM既往接受過(guò)硼替佐米的治療，其中硼替佐米難治性病例占73.3%，該組成在目前中國(guó)復(fù)發(fā)/難治MM患者中頗具代表性[29]。11例硼替佐米難治患者中，有6例在接受伊沙佐米為基礎(chǔ)的治療方案(4例IRd方案、1例ICd方案、1例Id方案)后獲得PR以上療效，ORR為54.5%，提示伊沙佐米(聯(lián)合或不聯(lián)合來(lái)那度胺)對(duì)硼替佐米難治性MM具有較好的療效。本研究中75%的PD病例為同時(shí)對(duì)硼替佐米及來(lái)那度胺難治的患者，而來(lái)那度胺難治病例ORR僅有33.3%，提示同時(shí)對(duì)硼替佐米及來(lái)那度胺難治的MM患者需要尋找更好的治療方案。

以伊沙佐米為基礎(chǔ)的治療方案對(duì)初發(fā)MM的療效已被多項(xiàng)臨床研究證實(shí)[2,12]。在一項(xiàng)以IRd方案治療初治患者的Ⅰ/Ⅱ期研究中，治療3個(gè)周期后ORR達(dá)85%，在研究完成時(shí)達(dá)58%的患者獲得VGPR以上的疾病緩解[2]，表明IRd方案對(duì)初治MM患者的良好療效。本研究中，9例可評(píng)估初治患者接受伊沙佐米治療后起效迅速，中位獲得反應(yīng)時(shí)間為38 d，ORR為100.0%。伊沙佐米對(duì)初治MM治療效果良好、起效迅速，其與來(lái)那度胺和地塞米松組成的全口服方案(IRd)為患者提供了便利，也為初發(fā)MM患者提供了“無(wú)化療”的治療選擇。

在既往安全性評(píng)估研究[2,12-14,16,27-28]中，伊沙佐米安全性良好，其藥物相關(guān)AEs多在可耐受范圍。伊沙佐米單藥或與來(lái)那度胺及地塞米松聯(lián)用方案(IRd)的常見(jiàn)AEs包括血小板減少、腹瀉、惡心、嘔吐、乏力；其中3～4級(jí)血小板減少和中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率約為10%。IRd方案導(dǎo)致3～4級(jí)皮膚及皮下疾病發(fā)生率為17%。本研究中，使用伊沙佐米患者的血液學(xué)毒性主要為血小板減少、淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和貧血，其中3級(jí)血液學(xué)毒性共7例(25.9%)。隨訪期間未發(fā)生因嚴(yán)重血液學(xué)毒性而停止治療事件，說(shuō)明伊沙佐米治療相關(guān)的血液學(xué)毒性處于可耐受范圍。本研究中其他常見(jiàn)AEs主要為乏力、胃腸道癥狀，均為1～2級(jí)AEs。消化道AEs主要為腹瀉、便秘和消化不良，經(jīng)對(duì)癥支持治療均可緩解。治療相關(guān)肝腎功能損害不常見(jiàn)。

藥物治療相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變是第1代蛋白酶體抑制劑硼替佐米的常見(jiàn)不良反應(yīng)，既往報(bào)道發(fā)生率約為40%，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量以及治療依從性[30]。在早期安全性研究中，伊沙佐米方案的治療相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生率低于硼替佐米。本研究中，伊沙佐米治療相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變均為2級(jí)或以下，癥狀多在用藥后第1～2 d顯著，隨后逐漸減輕。所有患者中未發(fā)生3～4級(jí)外周神經(jīng)毒性，顯示伊沙佐米良好的周?chē)窠?jīng)安全性。

作為伊沙佐米在中國(guó)上市后的第1項(xiàng)真實(shí)世界研究，本研究提示，伊沙佐米對(duì)于中國(guó)MM患者具有良好的療效和安全性，其長(zhǎng)期療效及安全性有待更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪和更大樣本量的臨床研究證實(shí)。

本文全體作者聲明：本研究由國(guó)家自然科學(xué)基金(81570123)、重大新藥創(chuàng)制國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)(2017ZX09304021)和上海市衛(wèi)生計(jì)生系統(tǒng)優(yōu)秀學(xué)科帶頭人計(jì)劃(2017BR033)支持，不受任何其他第3方的資金贊助，本研究結(jié)果無(wú)任何相關(guān)利益沖突。