伊立替康聯(lián)合順鉑新輔助化療治療局部晚期宮頸癌的臨床研究

盧紅　陳娟　余丹緋　劉娟　茍福勝

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伊立替康聯(lián)合順鉑新輔助化療治療局部晚期宮頸癌的臨床研究

盧紅陳娟余丹緋劉娟茍福勝

【摘要】目的觀察伊立替康聯(lián)合順鉑新輔助化療治療局部晚期宮頸癌的臨床療效。方法103例宮頸浸潤(rùn)癌患者隨機(jī)分為對(duì)照組(n=51)和研究組(n=52)，對(duì)照組采用同步放化療治療，研究組采用伊立替康聯(lián)合順鉑進(jìn)行新輔助化療，比較2組療效、生活質(zhì)量變化情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果2組總有效率對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05) ;研究組及對(duì)照組患者手術(shù)后QOL評(píng)分顯著低于化療前，且治療后研究組QOL評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05) ;研究組患者不良反應(yīng)3～4度惡心、嘔吐、腹瀉、貧血、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論伊立替康聯(lián)合順鉑新輔助化療治療局部晚期宮頸癌的療效確切，能緩解放化療對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】伊立替康;順鉑;新輔助化療;晚期宮頸癌

宮頸癌是威脅女性生命健康的惡性腫瘤之一。宮頸癌早期臨床可通過子宮全切除術(shù)或放射治療，有80%～90%的患者能達(dá)到5年及以上的生成率。但宮頸癌發(fā)展到晚期(ⅡB期～ⅣA期)后，患者的生存率顯著下降，且預(yù)后較差［1，2］。局部晚期宮頸癌臨床通常采用的是同期放化療標(biāo)準(zhǔn)治療方案。近年來，隨著放化療技術(shù)不斷的提高，新輔助化療逐步用于中晚期宮頸癌，且有一定療效［3］。有研究證實(shí)，鉑類是宮頸癌化療中最有效的化療藥物之一，常與紫杉醇、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、伊立替康等聯(lián)合使用［4］。目前宮頸癌采用同步放化療及新輔助化療是研究的熱點(diǎn)［5］。本研究為更佳的化療方案，采用伊立替康聯(lián)合順鉑新輔助化療治療局部晚期宮頸癌，與同期放化療法進(jìn)行對(duì)照分析，觀察其療效情況，報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2010年11月至2012年10月在我院擬行全子宮根治術(shù)的宮頸浸潤(rùn)癌患者103例，均為病理學(xué)確診的晚期宮頸癌患者，符合國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟對(duì)宮頸癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，患者隨機(jī)分為2組。對(duì)照組51例，年齡23～69歲，平均年齡(48±5)歲;臨床分期:ⅡB期9例，Ⅲ期15例，ⅣA期27例;腫瘤大小:＞4 cm 34例，≤4 cm 17例;病理類型腺癌11例，腺鱗癌7例，鱗癌33例。研究組52例，年齡25～67歲，平均年齡(48±5)歲;臨床分期ⅡB期8例，Ⅲ期16例，ⅣA期28例;腫瘤大小:＞4 cm 36例，≤4 cm16例;病理類型:腺癌10例，腺鱗癌9例，鱗癌33例。2組患者年齡、臨床分期、腫瘤大小、病理類型等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。患者均知情同意，并獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批注。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn):符合診斷標(biāo)準(zhǔn)患者，ⅠB2期及ⅡA期巨塊型宮頸癌，腫瘤直徑＞4 cm或ⅡB期不能行全子宮根治術(shù)宮頸浸潤(rùn)癌患者;評(píng)估可以耐受化療的患者;心、肝、腎功能無明顯異常者，且骨髓造血功能正常;與患者簽訂知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn): 1個(gè)月內(nèi)經(jīng)過其他藥物治療的患者，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移患者，急性感染患者或嚴(yán)重內(nèi)科疾病患者，合并其他原發(fā)性惡性腫瘤患者，對(duì)本研究使用藥物過敏者，妊娠或哺乳期女性，精神病患者，治療過程中由于其他原因退出或未按醫(yī)囑進(jìn)行治療的患者。

1.3治療方法2組患者在進(jìn)行化療前，首先進(jìn)行全面檢查，包括血尿常規(guī)、血生化、體力狀態(tài)評(píng)分、鱗狀細(xì)胞素相關(guān)抗原(SCC-Ag)檢測(cè)、心電圖，同時(shí)進(jìn)行影像學(xué)檢測(cè)(B超、CT掃描、MRI)，評(píng)估患者病灶具體部位及范圍大小。

1.3.1對(duì)照組:采用同步放化療方案，首先給予常規(guī)放療，體外盆腔照射治療，1次/d，2 Gy/1次，總劑量30 Gy;宮旁照射治療，1次/d，1次2 Gy，總劑量25 Gy。連續(xù)5 d放療，間隔2 d后再進(jìn)行下1次放療。給予靜脈滴注順鉑(齊魯制藥有限公司，規(guī)格: 10 mg) 30 mg/m2，1次/周，連續(xù)使用6周，放化療結(jié)束后2周行子宮全切根治術(shù)進(jìn)行治療。

1.3.2研究組:采用新輔助化療方案，給予伊立替康(輝瑞公司，規(guī)格: 40 mg/2 ml) 60 mg/m2，第1、8、15天，順鉑60 mg/m2，第1天。28 d重復(fù)，完成1～2個(gè)療程。根據(jù)患者病情可給予較短期常規(guī)放療，放療結(jié)束2周后，行子宮全切根治術(shù)進(jìn)行治療。

1.4不良反應(yīng)觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，立即給予對(duì)癥治療。出現(xiàn)粒細(xì)胞減少的患者給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療;出現(xiàn)貧血時(shí)，給予靜脈輸血;常規(guī)預(yù)防及治療惡心嘔吐;出現(xiàn)腹瀉時(shí)，給予適量的蒙脫石散或洛哌丁胺治療。

1.5療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)全部患者手術(shù)前采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)中相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)擬定［7］。(1)完全緩解(CR) :靶病灶全部消失，病理淋巴結(jié)短直徑降至10 mm以下; (2)部分緩解(PR) :靶病灶直徑減小30%以上; (3)穩(wěn)定(SD) :靶病灶減少低于30%或增加低于20%; (4)病情惡化(PD) :靶病灶直徑增加20%以上，或直徑至少增加5 mm，或有新的病灶出現(xiàn)?？傆行蕿镃R與PR之和。

1.6觀察指標(biāo)影像學(xué)檢測(cè)分析2組患者放化療前和化療結(jié)束4周后靶病灶直徑變化情況，評(píng)價(jià)治療效果;采用生活質(zhì)量(QOL)評(píng)分法評(píng)估2組患者治療前后生活質(zhì)量變化情況［8］;觀察并記錄2組患者治療過程中不良反應(yīng)(惡心、嘔吐、貧血、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少)發(fā)生情況，運(yùn)用WHO不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為1～4級(jí)。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.12組患者近期療效比較研究組患者總有效率為82.69%，對(duì)照組患者為66.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1　2組近期療效比較　例(%)

2.22組患者QOL評(píng)分比較2組患者化療前QOL評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) ; 2組術(shù)后QOL評(píng)分顯著低于化療前(P＜0.05) ;研究組QOL評(píng)分降低程度優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。見表2。

表2　2組患者QOL評(píng)分比較　分，±s

表2　2組患者QOL評(píng)分比較　分，±s

組別　治療前　治療后　t值　P 值　差值研究組(n=52)54.02±2.84 47.51±2.63 3.102 0.017　6.51±0.21對(duì)照組(n=51) 53.95±2.69 42.36±2.47 4.523 0.000 11.59±0.23 t值4.082 P值0.000

2.32組術(shù)后不良反應(yīng)程度比較研究組患者不良反應(yīng)惡心、嘔吐、腹瀉、貧血、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生3～4度的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05) ;研究組大多數(shù)為1～2度，在可接受范圍內(nèi)。見表3。

表3　2組術(shù)后不良反應(yīng)程度比較例(%)

3　討論

相對(duì)于同期放化療治療方式，新輔助化療治療晚期宮頸癌具有以下幾個(gè)優(yōu)勢(shì)，提高了手術(shù)切除率、毒性反應(yīng)較小、有效的控制微轉(zhuǎn)移病灶、改善了生活質(zhì)量，具有較好的研究前景。閔欽威［9］研究報(bào)道顯示，新輔助化療后行根治術(shù)治療比手術(shù)同期放化療顯著提高了患者生存率14%，降低了37%患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率，控制了32%患者病情的進(jìn)展。

伊立替康是一種半合成的喜樹堿衍生物，在水中溶解性較好，屬于拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，具有周期特異性［10－12］。高濃度伊立替康可直接破壞腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制轉(zhuǎn)錄，造成不可逆的損傷，同樣也能使周圍正常細(xì)胞死亡，通過轉(zhuǎn)化為7-乙基-10羥基喜樹堿活性產(chǎn)物而產(chǎn)生治療作用［13］。伊立替康還能干擾放射后亞致死性腫瘤細(xì)胞DNA的修復(fù)，對(duì)放療有一定的增敏作用。臨床被用于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、晚期等難治性宮頸癌的輔助治療，具有良好的腫瘤緩解率。臨床研究顯示，伊立替康單獨(dú)運(yùn)用于化療作用甚微，常與鉑類、吉西他濱、甲酰四氫葉酸、氟尿嘧啶等聯(lián)合配伍運(yùn)用［14］。伊立替康主要的不良反應(yīng)包括脫發(fā)、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、腹瀉、嘔吐、惡心、膽堿能綜合征、中性粒細(xì)胞降低、肝腎功能損害、血栓等。隨著伊立替康濃度的增加，腹瀉的發(fā)生率也隨之增加，出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)時(shí)，應(yīng)降低用藥量或停止用藥［15，16］。

本研究結(jié)果顯示，伊立替康聯(lián)合順鉑新輔助化療總有效率顯著高于同期放化療法(P＜0.05)，由于伊立替康本身殺死腫瘤細(xì)胞及對(duì)放療的增敏作用，伊立替康聯(lián)合順鉑新輔助化療有效的提高了患者放化療治療效果。由于化療本身對(duì)患者會(huì)造成一定的傷害，引起的術(shù)后并發(fā)癥如疼痛、感染、尿瘺、淋巴囊腫等導(dǎo)致患者生活治療下降，但總體的生活質(zhì)量未受到明顯的影響，沒有嚴(yán)重的影響日常生活［17］。2組間治療前后QOL評(píng)分顯著下降，但研究組降低程度明顯低于對(duì)照組，表明了伊立替康聯(lián)合順鉑新輔助化療治療能緩解放化療對(duì)患者生活質(zhì)量的影響。本研究還發(fā)現(xiàn)，研究組治療過程中發(fā)生不良反應(yīng)大多數(shù)處于1～2度降低程度，均在可接受范圍。其中2組不良反應(yīng)中腹瀉發(fā)生率相差較多，可能由于伊立替康主要的毒副作用為引起胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制。發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)，通過有效的對(duì)癥治療，均能顯著的緩解，對(duì)后期的治療未產(chǎn)生影響［18］。本研究中研究組發(fā)生3～4度不良反應(yīng)顯著低于對(duì)照組。表明伊立替康聯(lián)合順鉑新輔助化療能有效減輕患者的不良反應(yīng)發(fā)生程度，有助于改善患者預(yù)后。

綜上所述，局部晚期宮頸癌患者采用伊立替康聯(lián)合順鉑新輔助化療治療的療效顯著，不良反應(yīng)在可耐受范圍內(nèi)，具有重要的臨床研究及推廣價(jià)值。但由于本研究樣本量及研究時(shí)間有限，未能對(duì)臨床遠(yuǎn)期療效及對(duì)同步放化療療效進(jìn)行對(duì)比分析，臨床可進(jìn)一步探討研究。

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·論著·

(收稿日期:2015－10－06)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.05.019

【中圖分類號(hào)】R 711.74

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002－7386(2016) 05－0700－03

項(xiàng)目來源:樂山市科技局基金項(xiàng)目(編號(hào):13SZD146)

作者單位: 614000四川省樂山市人民醫(yī)院腫瘤科