替吉奧聯(lián)合放療對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效及安全性評價(jià)

丁榮楣　王平　馬麗君　田奕　郭宏

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替吉奧聯(lián)合放療對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效及安全性評價(jià)

丁榮楣王平馬麗君田奕郭宏

【摘要】目的評價(jià)替吉奧聯(lián)合放療對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床療效及安全性。方法選取2014年1～10月收治的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者84例，隨機(jī)分為對照組和治療組，每組42例。對照組單純放射治40 Gy，治療組在放射治療的同時，口服替吉奧:80～120 mg/m2，2次/d，連服14 d，休息7 d，3周為1個療程，口服2個療程，放療1個療程，全部治療結(jié)束后4周評價(jià)療效和不良反應(yīng);應(yīng)用FACT-B 4.0中文版乳腺癌生存質(zhì)量量表評測患者治療前、后的生存質(zhì)量。結(jié)果84例患者均可評價(jià)療效，對照組近期總有效率為24.1%，治療組近期總有效率為54.7%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05) ;疼痛緩解率，對照組緩解率為66.7%，治療組緩解率為78.6%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05) ;替吉奧主要不良反應(yīng)為白細(xì)胞下降、惡心嘔吐、腹瀉等，均為Ⅰ～Ⅱ級輕度，可逆。聯(lián)合治療后，治療組患者在生理功能、情緒狀態(tài)、社會角色功能等多方面以及總體健康狀況各個領(lǐng)域評分均高于對照組(P＜0.05)。結(jié)論替吉奧聯(lián)合放療治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌具有增加治療效果，提高患者生存質(zhì)量的作用，且不良反應(yīng)輕微，是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者同步放化療的安全選擇。

【關(guān)鍵詞】替吉奧;乳腺腫瘤;放療;生存質(zhì)量

近年來，我國女性乳腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，已占女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位，約有50%的乳腺癌患者確診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移，現(xiàn)有化療方案所含藥物蒽環(huán)類和紫杉醇類因具有相當(dāng)?shù)男呐K毒性和耐藥性，臨床應(yīng)用受到一定的限制［1，2］，與此同時，化療失敗后尋找安全有效的藥物和治療方式是我們研究和關(guān)注的，對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療主要是以緩解癥狀，提高生存質(zhì)量為目的［3］。替吉奧是一種口服的氟尿嘧啶類治療乳腺癌的有效新藥，日本率先通過批準(zhǔn)將替吉奧用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的解救治療。有報(bào)道，有效率可達(dá)42%，無疑是給復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者治療帶來了新希望［4］。我科室自2014年開始對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者采用替吉奧聯(lián)合放射治療同步治療，療效報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料收集2014年1～10月我院腫瘤科收治的乳腺癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者84例，隨機(jī)分為對照組和治療組，每組42例。2組患者的臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn):①患者均經(jīng)臨床病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查明確診斷為乳腺癌;②預(yù)計(jì)生存周期＞4個月;③既往接受過至少1個周期的化療，未進(jìn)行過放療，現(xiàn)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，近4周內(nèi)未接受過抗腫瘤治療;④任何治療的毒性反應(yīng)均已恢復(fù);⑤2組患者入組前均進(jìn)行心電圖、血常規(guī)、肝腎功能生化監(jiān)測，所有指標(biāo)均在正常范圍內(nèi);⑥CT和(或) MR，轉(zhuǎn)移病灶有可評測腫瘤的影像學(xué)依據(jù)，可評價(jià)近期療效;⑦未患有其他癌癥;⑧未患有心衰、腎衰等嚴(yán)重的并發(fā)癥;⑨有一定文化，能看懂量表，知情同意，并簽署同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)(患者符合下列任何一項(xiàng)則不能進(jìn)入本研究) :①曾經(jīng)接受過其他口服化療藥，如卡培他濱等;②伴有重要器官衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥;③依從性差者;④合并其他感染性疾病和(或)腫瘤者;⑤無可測量、評價(jià)的病灶;⑥文盲，無法獨(dú)立完成問卷者。

1.3脫落標(biāo)準(zhǔn)患者符合以下任何一項(xiàng)應(yīng)退出本研究: (1)治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或病情嚴(yán)重、惡化需采取緊急處理措施; (2)病情需要或其他原因，化療和(或)放療未完成，中斷者; (3)影像學(xué)、腫瘤標(biāo)志物檢測，和(或)臨床表現(xiàn)證實(shí)腫瘤進(jìn)展; (4)因各種原因未完成2次量表填寫。醫(yī)學(xué)倫理學(xué)評價(jià)由我院倫理委員會進(jìn)行，患者均簽署知情同意書。

1.4治療方法2組患者均行CT模擬定位和三維適形放射治療，臨床靶區(qū)(CTV)勾畫根據(jù)CT增強(qiáng)顯示的轉(zhuǎn)移病灶，建立三維模型，照射劑量:肺轉(zhuǎn)移48 Gy，肝轉(zhuǎn)移36 Gy，胸壁轉(zhuǎn)移45 Gy，骨轉(zhuǎn)移45 Gy，腦轉(zhuǎn)移40 Gy，中位照射劑量40 Gy/20次，照射1個療程，1次/d，每周一至周五放射治療治療組在放療同時給予口服替吉奧(商品名維康達(dá)，山東新時代藥業(yè)有限公司生產(chǎn))，80～120 mg/d，2次/d早晚餐后服用，體表面積(BSA)≥1.5 m2者，每日總量為120 mg; BSA＜1.5 m2者，每日總量為80 mg，連服14 d，休息7 d，每21天重復(fù)，口服2個療程，治療過程中病情進(jìn)展(PD)或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)時立即終止，更換其他治療方案。

表1　2組患者的臨床基本資料　n=42，例(%)

1.5療效評價(jià)

1.5.1臨床療效評價(jià):實(shí)體瘤療效反應(yīng)按RECIST評價(jià)標(biāo)準(zhǔn):完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)或疾病進(jìn)展(PD)，有效=(CR+PR)/總例數(shù)。

1.5.2疼痛分級和緩解評估:疼痛評估根據(jù)WHO數(shù)字評分法(NRS)［5］: 0分表示無疼痛(Ⅰ級)，1～3分表示輕度疼痛(Ⅱ級)，4～6分表示中度疼痛(Ⅲ級)，7～10分表示重度疼痛(Ⅳ級)。疼痛程度:完全緩解(CR) :治療后無痛;部分緩解(PR) :疼痛明顯減輕，但仍有疼痛，睡眠不受干擾，能正常生活;輕度緩解(MR) :疼痛較治療前減輕，但仍有明顯疼痛，睡眠受到干擾;無效(NR) :與治療前比較疼痛無減輕。有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%［6］。

1.5.3不良反應(yīng):根據(jù)美國毒性分級標(biāo)準(zhǔn)NCICTC3.0版本進(jìn)行評價(jià)，分為(0～Ⅳ級)，每周復(fù)查血常規(guī)，每2周復(fù)查肝、腎功能，每月復(fù)查電圖。

1.5.4生存質(zhì)量評價(jià):應(yīng)用乳腺癌患者生命質(zhì)量測定專用量表FACT-B(V4.0)中文版，該量表由美國芝加哥醫(yī)學(xué)中心研制，在歐美等國家廣泛應(yīng)用，經(jīng)中國著名學(xué)者萬崇華翻譯引入國內(nèi)，研究檢測證實(shí)信、效度反應(yīng)度靈敏，可作為中國乳腺癌患者生命質(zhì)量評測工具［7］。本量表共有5個評價(jià)方面，36條條目，包括:生理狀況、情感狀況、社會/家庭狀況、功能狀況、及乳腺癌附加關(guān)注癥狀，結(jié)合我國國情及中西方文化差異，本研究剔除性功能和經(jīng)濟(jì)困難等隱私項(xiàng)目。分為5個等級評分標(biāo)準(zhǔn)(0～4)分，得分越高，提示生活質(zhì)量越好，分別于治療前(D1)和治療后(D2)，以調(diào)查問卷形式前后2次分別對患者進(jìn)行生存質(zhì)量評測［8，9］。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，不符合采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.12組患者轉(zhuǎn)移部位比較2組間轉(zhuǎn)移灶發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2　2組患者轉(zhuǎn)移部位比較　n=42，例(%)

2.22組患者近期療效比較全部患者均完成同步放化療方案并可進(jìn)行近期療效評價(jià)，治療組42例患者中CR 12例，PR 11例，SD 10例，PD 9例;對照組42例患者CR 0例，PR 9例，SD 18例，PD 15例。治療組近期療效(CR+PR)為54.7%;對照組為21.4%，2組近期療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

2.3治療組藥物相關(guān)不良反應(yīng)治療組應(yīng)用替吉奧的不良反應(yīng)，主要有白細(xì)胞減少發(fā)生率為45.2% (19/42)，與放化療同時進(jìn)行有直接關(guān)系;惡心嘔吐的發(fā)生率為42.8% (18/42) ;腹瀉的發(fā)生率為38.1% (16/42) ;肝功能損害的發(fā)生率為35.8% (15/42) ;手足綜合征的發(fā)生率為31.0% (13/42) ;疲乏的發(fā)生率為28.6%(12/42)，所有不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ級輕度和可逆的，沒有出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級的不良反應(yīng)，且沒有1例患者因不良反應(yīng)中斷治療，對照組則無不良反應(yīng)發(fā)生。見表4。

2.4疼痛緩解情況治療后，2組患者疼痛癥狀均緩解，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表5。

2.52組治療前后FACT-B4.0量表評分比較治療前2組患者生活質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) ;治療后2組患者生活質(zhì)量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表6。

表3　2組患者近期療效比較　n=42，例(%)

表4　治療組藥物相關(guān)不良反應(yīng)　n=42，例

表5　2組患者疼痛緩解有效率比較　n=42

表6　2組患者生存質(zhì)量評分比較n=42，分，±s

表6　2組患者生存質(zhì)量評分比較n=42，分，±s

項(xiàng)目　治療前對照組　治療組　P值　治療后對照組　治療組　P值生理狀況　15.2±3.2　15.2±3.1　0.9767　16.2±3.1　19.7±2.1　0.0001社會/家庭狀況　14.0±2.1　14.2±2.2　0.7328　15.2±2.0　17.2±2.1　0.0001情感狀況　13.2±2.0　13.4±2.2　0.764　14.2±2.6　17.2±3.0　0.0001功能狀況　13.4±3.5　13.5±3.5　0.8549　14.6±2.6　17.5±4.2　0.0002乳腺癌相關(guān)癥狀　16.5±5.1　16.5±5.2　0.9787　15.0±3.0　12.4±4.2　0.0013總分　72.3±16.0　73.4±16.1　0.7584　75.0±13.4　84.0±15.6　0.0068

3　討論

盡管近年來復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療以蒽環(huán)類和紫杉醇類為代表的輔助化療取得了一定進(jìn)步，但是由于蒽環(huán)類的心臟毒性和腫瘤細(xì)胞的耐藥性，限制了二者在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的廣泛應(yīng)用［10］，對于一線化療耐受或失敗的患者，臨床上現(xiàn)沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的二線化療方案，探索安全而有效的治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌藥物和方案是我們關(guān)注和研究的。替吉奧是第四代氟尿嘧啶類衍生物，為復(fù)方制劑，是由替加氟、吉美嘧啶、及奧替拉西鉀三者按比例組成的新型口服抗癌藥，日本最早是將替吉奧用于胃癌的治療，其有效率達(dá)71.4%［11］，后逐步應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，均取得較好療效。本研究中治療組42例患者在治療過程中出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，對癥處理后均恢復(fù)或減輕，全部順利完成治療，可收集完整臨床資料以供相關(guān)評估。治療組42例患者中，達(dá)到CR 12例，達(dá)到PR 11例，達(dá)到SD 10例，CR+PR達(dá)到54.7%;不良反應(yīng)方面，替吉奧最常見的有Ⅰ～Ⅱ級白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、腹瀉等，均在可接受范圍內(nèi)，與林華等［12］研究結(jié)果相近;且多項(xiàng)試驗(yàn)表明，替吉奧不良反應(yīng)的發(fā)生率低于第三代氟尿嘧啶類衍生物卡培他濱［13］;同時在緩解癌痛方面，替吉奧也顯示出優(yōu)勢。在我國，癌癥患者中伴有不同程度癌痛的約占51.1%，絕大多數(shù)是由于腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移引起［14］，緩解癌痛是提高患者生存質(zhì)量的一項(xiàng)重要內(nèi)容。王思亮等［15］研究表明，替吉奧具有放射增敏，緩解疼痛作用。在本研究中，治療組在中重度(Ⅲ級和Ⅳ級)疼痛中的緩解率明顯高于對照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，可能是與樣本量小有關(guān)。生存質(zhì)量與生存率、治療毒性共稱為評價(jià)癌癥療效的三大終點(diǎn)。生存質(zhì)量是乳腺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，即生存質(zhì)量越好，生存時間越長，生存質(zhì)量評分每增加10分，死亡風(fēng)險(xiǎn)隨即下降10%［16］，本研究采用的FACT-B4.0生命質(zhì)量量表Cronbach’s ɑ系數(shù)大于0.7，具有較好的信、效度和反應(yīng)度，可全面客觀評價(jià)替吉奧對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者生存質(zhì)量的影響，結(jié)果顯示，治療前，治療組和對照組患者在生理狀況，社會/家庭狀況，心理功能及總體健康狀況等多方面、多個維度分值均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) ;治療后，治療組患者在生理狀況，社會/家庭狀況，心理功能及總體健康狀況等多方面、多個維度分值均顯著高于對照組，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，表明替吉奧聯(lián)合放療可以較單純放療提高患者的生存質(zhì)量。

替吉奧與傳統(tǒng)氟尿嘧啶注射液和第三代氟尿嘧啶衍生物卡培他濱相比還具有以下優(yōu)勢: (1)氟尿嘧啶注射液半衰期短，需長時間持續(xù)靜脈滴注，增加患者靜脈穿刺痛苦，替吉奧能長時間維持較高血藥濃度，提高抗腫瘤活性; (2)不良反應(yīng)輕微，替吉奧中的有效成分能阻斷5-Fu的磷酸化，從而減輕胃腸道反應(yīng)，手足口綜合征發(fā)生率明顯低于卡培他濱［17］; (3)給藥方便，患者不必住院，門診開藥，在家自行口服即可。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合放療治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌具有口服用藥方便、療效高、不良反應(yīng)低、患者耐受性好、提高生存質(zhì)量的優(yōu)點(diǎn)，但是本研究中對于治療組較高的三陰性乳腺癌，可能存在樣本選擇上的偏倚，加之病例數(shù)量有限，觀察時間不夠長，在今后研究中需多中心、擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時間，進(jìn)一步證實(shí)該治療方案的療效性。

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·論著·

(收稿日期:2015－10－14)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.05.014

【中圖分類號】R 737.9

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1002－7386(2016) 05－0687－04

作者單位: 110000沈陽市，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二腫瘤病房