重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的Meta分析

蔣　俊　解佳奇　張　麗　汪義純　權(quán)循鳳

230022 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(蔣　俊，張　麗，汪義純，權(quán)循鳳)；210008 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院(解佳奇)

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重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的Meta分析

蔣俊解佳奇張麗汪義純權(quán)循鳳

230022 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(蔣俊，張麗，汪義純，權(quán)循鳳)；210008 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院(解佳奇)

【摘要】目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)重組人血管內(nèi)皮抑素(Endostar)聯(lián)合順鉑與單藥順鉑胸腔內(nèi)注射治療惡性胸腔積液(MPE)的療效及安全性。方法搜索Pubmed、Embase、CBM、CNKI、萬(wàn)方及維普數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)，檢索關(guān)于重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑與單藥順鉑治療MPE的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。應(yīng)用STATA 12.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果總共納入17篇RCT，總計(jì)1105例患者。Meta分析結(jié)果顯示：重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑(聯(lián)合組)的胸腔積液緩解率高于單藥順鉑(觀察組)(RR=1.623,95%CI=1.472～1.789；Z=9.71，P=0.000)，聯(lián)合組的KPS評(píng)分改善率高于觀察組(RR=1.592,95%CI=1.422～1.782；Z=8.09，P=0.000)。在消化道不良反應(yīng)方面，聯(lián)合組發(fā)生率高于觀察組(RR=1.204,95%CI=1.003～1.447；Z=1.99，P=0.047)。而肝腎毒性、骨髓抑制、發(fā)熱、疲乏等不良反應(yīng)的發(fā)生率兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論現(xiàn)階段研究結(jié)果證明，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑治療MPE的療效優(yōu)于單藥順鉑，不良反應(yīng)較輕，安全性好，期待納入更多高質(zhì)量研究進(jìn)一步分析。

【關(guān)鍵詞】重組人血管內(nèi)皮抑素；順鉑；惡性胸腔積液；meta分析

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:411～416)

惡性胸腔積液(malignant pleural effusion，MPE)是指惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至胸膜或胸膜原發(fā)惡性腫瘤引起的胸腔積液。MPE是惡性腫瘤患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，以肺癌、乳腺癌等胸部腫瘤最為多見(jiàn)[1]，病理以腺癌最常見(jiàn)[2]。MPE的預(yù)后較差，有報(bào)道[3]肺癌引起MPE的平均生存期只有3.3個(gè)月。胸腔積液不僅會(huì)壓迫肺組織引起胸悶、呼吸不暢，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致呼吸、循環(huán)衰竭。目前，臨床上對(duì)于MPE的治療最主要包括胸腔置管引流和胸腔內(nèi)局部注藥等，可以直接作用于胸膜癌細(xì)胞，抑制胸腔積液等的滲出[4]。近年來(lái)，重組人血管內(nèi)皮抑素(Endostar)聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)灌注治療惡性胸腔積液在臨床上取得了較好的效果。但基于單個(gè)臨床試驗(yàn)的樣本量較小，循證依據(jù)不足，因此本文納入相關(guān)研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)Endostar聯(lián)合順鉑對(duì)于治療惡性胸腔積液的療效及安全性。

1材料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類(lèi)型：所納入的研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)。②研究對(duì)象：①胸腔積液經(jīng)胸部X線片、胸腔積液B超、胸部CT等檢查證實(shí)存在；②胸腔積液細(xì)胞學(xué)或胸膜組織病理學(xué)明確為惡性胸腔積液或胸膜轉(zhuǎn)移；③證實(shí)有原發(fā)腫瘤病灶且預(yù)計(jì)生存期不小于3個(gè)月；④卡氏(KPS)評(píng)分≥60 分；⑤肝腎功能、心功能及血液學(xué)無(wú)明顯異常，無(wú)化療禁忌證；⑥治療前1個(gè)月未接受其他胸腔內(nèi)藥物治療。③干預(yù)措施：Endostar聯(lián)合順鉑為聯(lián)合組，單藥順鉑為對(duì)照組。④結(jié)局指標(biāo)：①胸腔積液緩解率：包括完全緩解(CR)和部分緩解(PR)；②KPS評(píng)分改善率；③不良反應(yīng)發(fā)生率，主要包括消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐等)，肝腎毒性、骨髓抑制、發(fā)熱和疲乏等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：動(dòng)物研究、干預(yù)措施不一致、非RCT、綜述性文獻(xiàn)、個(gè)案報(bào)道、重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)等。

1.2檢索策略

檢索Pubmed、Embase、CBM、CNKI、萬(wàn)方及維普數(shù)據(jù)庫(kù)，語(yǔ)種限于中英文。中文檢索詞為：“重組人血管內(nèi)皮抑制素”、“重組人血管內(nèi)皮抑素”、 “血管內(nèi)皮抑素”、“恩度”、“順鉑”、“胸腔積液”等；英文檢索詞為：“recombinant human endostatin”、“ Endostar”、“cisplatin”、“Pleural effusion”等，文獻(xiàn)檢索起止時(shí)間均從建庫(kù)至2015年2月1日。

1.3資料提取

在2名研究者獨(dú)立閱讀標(biāo)題和摘要后，初步篩選出可能符合標(biāo)準(zhǔn)的研究，然后再對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)通篇閱讀全文，再由2名研究者進(jìn)行交叉核對(duì)。如果2名作者意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)，征求第三方作者的意見(jiàn)討論并解決。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行納入相關(guān)文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)有：①隨機(jī)分配、②盲法、③隱藏，④失訪或退出，評(píng)估結(jié)果以Jadad評(píng)分量化表示。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用χ2和I2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)各項(xiàng)研究間的異質(zhì)性。當(dāng)各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2≤50%，P≥0.05)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。當(dāng)各研究間存在異質(zhì)性(I2>50%，P<0.05)時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并根據(jù)是否存在臨床異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析。相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)來(lái)表示二分類(lèi)變量，同時(shí)給出95%CI。最后采用漏斗圖和Begg’s test進(jìn)行形態(tài)分布和偏倚性分析。所有數(shù)據(jù)分析均采用STATA 12.0軟件進(jìn)行，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

最初檢出相關(guān)文獻(xiàn)232篇，詳細(xì)閱讀文章題目、摘要后，排除無(wú)關(guān)文獻(xiàn)48篇，個(gè)案報(bào)道28篇，綜述和評(píng)論類(lèi)39篇，重復(fù)文獻(xiàn)55篇，動(dòng)物研究26篇，再對(duì)36篇可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文，排除干預(yù)措施不一致及其他不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共19篇，最終納入17篇RCT。

2.2文獻(xiàn)納入情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)

17篇RCT總共納入1105例患者，其中聯(lián)合組552例，對(duì)照組553例。納入文獻(xiàn)基本情況見(jiàn)表1。所有研究均未詳細(xì)描述分配隱藏、盲法，并未給出失訪或退出信息。8篇研究[5,10-12,14,18,20-21]提及按照“隨機(jī)數(shù)字表法”或“信封法”進(jìn)行隨機(jī)分組，Jadad評(píng)分屬于高質(zhì)量研究，其余研究均未描述隨機(jī)分組方法，屬于低質(zhì)量研究，見(jiàn)表2。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1胸腔積液緩解率17項(xiàng)研究[5-21]報(bào)道了聯(lián)合組和對(duì)照組治療后患者的胸腔積液緩解率。Meta分析結(jié)果：各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=1.000，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型。聯(lián)合組的胸腔積液緩解率高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.623,95%CI=1.472～1.789；Z=9.71，P=0.000)，見(jiàn)圖1。分別對(duì)17項(xiàng)研究進(jìn)行Begg漏斗圖分析和Begg’s test檢測(cè)，表明結(jié)果不存在發(fā)表偏倚(P=0.12)。見(jiàn)圖2。進(jìn)一步將研究分為高質(zhì)量和低質(zhì)量組進(jìn)行敏感性分析，各組結(jié)果均表明差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.2KPS評(píng)分改善率14項(xiàng)研究[5,7-15,18-21]報(bào)道了兩組治療后KPS評(píng)分的改善率。Meta分析結(jié)果：各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.757，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型。聯(lián)合組的KPS評(píng)分改善率高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.592,95%CI=1.422～1.782；Z=8.09，P=0.000)，見(jiàn)圖3。分別對(duì)14項(xiàng)研究進(jìn)行Begg’s test檢測(cè)，表明不存在發(fā)表偏倚(P=0.08)，并進(jìn)行敏感性分析，表明差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1　納入研究的基本特征

注：①為胸水緩解率；②為KPS評(píng)分改善率；③為消化道反應(yīng)發(fā)生率；④為肝腎毒性發(fā)生率；⑤為骨髓抑制發(fā)生率；⑥為發(fā)熱發(fā)生率；⑦為疲乏發(fā)生率。

表2　納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3.3不良反應(yīng)發(fā)生率12項(xiàng)研究[1-3,6-7,10-16]報(bào)道了兩組治療后消化道反應(yīng)的發(fā)生率。Meta分析結(jié)果：各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.547，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型。聯(lián)合組的消化道反應(yīng)發(fā)生率高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.204,95%CI=1.003～1.447；Z=1.99，P=0.047)，見(jiàn)圖4。分別對(duì)12項(xiàng)研究進(jìn)行Begg’s test檢測(cè)，表明不存在發(fā)表偏倚(P=0.06)，并進(jìn)行敏感性分析，表明差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

8項(xiàng)研究[5-6,10,15-16,18-20]報(bào)道了兩組治療后肝腎毒性的發(fā)生率。Meta分析結(jié)果：各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.975，I2=0)，兩組肝腎毒性發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.086,95%CI=0.659～1.790；Z=0.32，P=0.746)。7項(xiàng)研究[6,14-15,17-19,21]報(bào)道了兩組治療后骨髓抑制反應(yīng)的發(fā)生率。Meta分析結(jié)果：各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.981，I2=0)，兩組骨髓抑制發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.991,95%CI=0.809～1.50；Z=1.215，P=0.934)。5項(xiàng)研究[10,15-16,18-19]報(bào)道了兩組治療后發(fā)熱的發(fā)生率。Meta分析結(jié)果：各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.810，I2=0)，兩組發(fā)熱的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.957,95%CI=0.541～1.694；Z=0.15，P=0.881)。5項(xiàng)研究[5-6,10-11,16]報(bào)道了兩組治療后疲乏的發(fā)生率。Meta分析結(jié)果：各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.923，I2=0)，兩組疲乏的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.081,95%CI=0.739～1.582；Z=0.40，P=0.688)。

圖1　兩組胸腔積液總緩解率比較的森林圖

圖2　納入研究的Begg漏斗圖

3討論

惡性胸腔積液產(chǎn)生的主要因素包括腫瘤新生血管形成，血管通透性增高以及淋巴吸收減少等[22]。相關(guān)研究[23]證實(shí)，惡性腫瘤細(xì)胞侵犯胸膜后，即分泌一些免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、金屬蛋白酶(MMPs)、黏附分子等，能誘導(dǎo)惡性腫瘤新生血管形成，增加血管的滲透面積及通透性，從而促進(jìn)MPE的形成。重組人血管內(nèi)皮抑素通過(guò)調(diào)節(jié)VEGF的表達(dá)水平，在對(duì)抗MPE的形成過(guò)程中起重要作用。其主要機(jī)制有：作用于特異性的新生血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移并誘導(dǎo)凋亡；調(diào)節(jié)蛋白水解酶的活性，間接抗血管生成；競(jìng)爭(zhēng)性抑制血管生成刺激因子，對(duì)抗VEGF的促血管生成，并能調(diào)節(jié)血管的通透性；刺激臟層和壁層胸膜的黏連固定等[24]。有研究[25]采用H22小鼠腹水瘤模型觀察Endostar對(duì)漿膜腔積液的抑制作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Endostar不僅能抑制積液的產(chǎn)生及再發(fā)，而且能與順鉑等化療藥物產(chǎn)生協(xié)同作用。因此，國(guó)內(nèi)開(kāi)展了許多關(guān)于Endostar聯(lián)合順鉑治療漿膜腔積液的臨床研究。

本文通過(guò)納入17項(xiàng)重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑與單藥順鉑治療腫瘤患者惡性胸腔積液的研究，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了兩組治療后胸腔積液的緩解率、KPS評(píng)分改善率以及消化道反應(yīng)、肝腎毒性、骨髓抑制、發(fā)熱等不良反應(yīng)的發(fā)生率。Meta分析結(jié)果表明：相比較單藥順鉑，Endostar聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)注藥后其胸腔積液緩解率要明顯提高，表明Endostar對(duì)于控制惡性胸腔積液的產(chǎn)生具有良好的效果。其次，Endostar聯(lián)合順鉑組的KPS評(píng)分改善率也明顯高于單藥順鉑組，表明隨著惡性胸腔積液的有效控制，患者的生活質(zhì)量得到了一定程度地提高。不良反應(yīng)發(fā)生率方面，聯(lián)合組的消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐等)發(fā)生率高于單藥組。但納入的相關(guān)研究均表明，其消化道反應(yīng)的程度較輕，經(jīng)過(guò)止吐、護(hù)胃等對(duì)癥治療后，患者消化道副反應(yīng)能得到明顯改善，不影響治療的進(jìn)行。而在肝腎毒性、骨髓抑制、發(fā)熱和疲乏等副作用方面，兩組發(fā)生率比較無(wú)差異，表明Endostar聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)注藥是一種較為安全、有效的治療方法。

圖3　2組生活質(zhì)量改善率比較的森林圖

圖4　2組消化道反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

然而，本研究也存在一些不足：①納入的相關(guān)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)不高，均未描述分配隱藏和盲法，可能會(huì)導(dǎo)致偏倚的發(fā)生，影響了本研究結(jié)果的可信度；②由于Endostar為國(guó)產(chǎn)藥，因此搜索出的RCT均為國(guó)內(nèi)研究，也在一定程度上影響了本研究的可信度和適用性；③納入的相關(guān)研究干預(yù)措施不相一致，包括Endostar和順鉑的劑量不盡相同，療程也不完全相同，可能會(huì)造成一定程度的偏倚，對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響；④納入的研究未給出退出與失訪信息，隨訪時(shí)間較短，評(píng)價(jià)療效還需進(jìn)一步長(zhǎng)期隨訪的高質(zhì)量文獻(xiàn)論證。

綜上，現(xiàn)有的研究結(jié)果表明，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)注入治療惡性胸腔積液的臨床療效更優(yōu)，其胸腔積液控制率更為滿意，患者的生活質(zhì)量能得到一定程度的提高，且安全性較好。期待更多高質(zhì)量、多中心、大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

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(編輯：吳小紅)

Efficacy and Safety of Recombinant Human Endostatin Combined with Cisplatin for Malignant Pleural Effusion:a Meta-analysis

JIANGJun,XIEJiaqi,ZHANGLi,etal.

TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,230022

【Abstract】ObjectiveTo assess the efficacy and safety of recombinant human endostatin(Endostar) combined with cisplatin for malignant pleural effusion by conducting a meta-analysis.MethodsA comprehensive collection of randomized controlled trials(RCTs) about Endostar combined with cisplatin versus single cisplatin in the treatment of malignant pleural effusion was retrieved from Pubmed,Embase，CBM，CNKI，Wanfang and VIP databases.Meta-analysis was conducted by STATA 12.0 software.Results17 RCTs involving 1105 patients were identified in the study.The meta-analysis results showed that:Endostar combined with cisplatin(combined group)had a higher hydrothorax total remission rate than single cisplatin (observation group)(RR=1.623,95%CI=1.472～1.789；Z=9.71，P=0.000)；The KPS score in the combined group was better than that of the observation group(RR=1.592,95%CI=1.422～1.782；Z=8.09，P=0.000)；The incidence rate of gastrointestinal side effects in the combined group was higher than that of the observation group(RR=1.204,95%CI=1.003～1.447；Z=1.99，P=0.047)；There was no significant difference in adverse reactions of liver and kidney toxicities，marrow suppression，heating and fatigue between the 2 groups(P>0.05).ConclusionThe current study shows that,Endostar combined with cisplatin for malignant pleural effusion is superior to single cisplatin therapy.The side reaction is mild，and the safety is identified.More high quality studies are expected to be further analyzed.

【Key words】Recombinant human endostatin；Cisplatin；Malignant pleural effusion；Meta-analysis

(收稿日期2015-04-20修回日期 2015-09-28)

中圖分類(lèi)號(hào)：R734.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-5930(2016)03-0411-06

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.03.019

通訊作者：權(quán)循鳳

基金項(xiàng)目：安徽省教育廳自然科學(xué)重點(diǎn)項(xiàng)目(編號(hào):KJ2010A170)