飲食調(diào)節(jié)腸道肥胖相關(guān)菌群的研究進(jìn)展

任廣旭，蔡少倫，黃家章，盧林綱，王靖，秦玉昌（農(nóng)業(yè)部食物與營養(yǎng)發(fā)展研究所，北京100081）

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飲食調(diào)節(jié)腸道肥胖相關(guān)菌群的研究進(jìn)展

任廣旭，蔡少倫，黃家章，盧林綱*，王靖，秦玉昌
（農(nóng)業(yè)部食物與營養(yǎng)發(fā)展研究所，北京100081）

摘要：飲食和基因是影響肥胖發(fā)生和發(fā)展的兩大主要因素。隊(duì)列研究顯示肥胖人群的腸道菌群組成不同于一般人群，這種腸道菌群組成的差異是導(dǎo)致肥胖發(fā)生的重要原因之一。目前研究發(fā)現(xiàn)飲食對(duì)于塑造腸道菌群至關(guān)重要，因此在無法大規(guī)模改變宿主基因組成的前提下，如何通過飲食影響肥胖的發(fā)生和發(fā)展具有更現(xiàn)實(shí)的意義。

關(guān)鍵詞：食物；腸道菌群；肥胖

1　單純性肥胖與飲食

單純性肥胖是一種由多種因素引起的慢性代謝性疾病，以體內(nèi)脂肪細(xì)胞的體積和細(xì)胞數(shù)增加及脂肪局部過多沉積為特點(diǎn)。以北京市為例，2014年全市18歲～79歲常住居民肥胖率比2011年增加3.8 %，尤其是中小學(xué)生肥胖率高達(dá)15.6 %，肥胖正在呈現(xiàn)低齡化趨勢(shì)[1]。一方面，肥胖及其相關(guān)的疾病，如糖尿病、高血糖、高血脂、脂肪肝和冠心病等，給人類健康帶來了很大的危害，嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量。另一方面，隨著肥胖發(fā)病率的不斷升高，各國用于治療肥胖及其并發(fā)癥的費(fèi)用也相應(yīng)逐年增加，由此引起的間接經(jīng)濟(jì)損失更是難以估量[2]。根據(jù)人群歸因危險(xiǎn)度和直接疾病負(fù)擔(dān)計(jì)算，我國歸因于超重和肥胖的直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)分別占中國衛(wèi)生總費(fèi)用和醫(yī)療總費(fèi)用的3.2 %和3.7 %[3]。因此，如何控制肥胖是當(dāng)今面臨的重要社會(huì)問題之一。

飲食和基因是影響肥胖發(fā)生的兩大主要因素。人體各種生命活動(dòng)需要消耗能量，飲食是機(jī)體維持負(fù)熵的能量來源?；驔Q定食物吸收效率以及基礎(chǔ)代謝率[4]，通常難以改變。目前對(duì)肥胖的控制還主要停留在減少能量攝入，提高能量輸出的層面。調(diào)查顯示，城市居民60 %以上的成年居民運(yùn)動(dòng)水平低，超過一半的運(yùn)動(dòng)來自散步，無法達(dá)到中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)[5]。實(shí)驗(yàn)表明中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練不能有效降低脂肪重量[6]，從而導(dǎo)致傳統(tǒng)控制策略不能很好的解決城市肥胖問題。因此，如何同時(shí)控制基因和飲食是都市人群解決肥胖問題的關(guān)鍵所在。食物消化的主要場所—腸道分布著百萬億的菌群，它們攜帶300多萬基因，是人體基因組的150倍之多[7]。而且，這些菌群不僅參與營養(yǎng)的吸收，同時(shí)也參與包括調(diào)控脂肪存儲(chǔ)[8]在內(nèi)的多種宿主代謝反應(yīng)。2013年《自然》雜志發(fā)表的最新研究成果顯示，肥胖與不肥胖人群腸道菌群組成有所差異，這種差異不光體現(xiàn)在種類的豐富度也包括數(shù)量的多少[9]。此外，Van等的研究發(fā)現(xiàn)不同飲食模式對(duì)腸道菌群微生態(tài)的影響是不同的，地中海飲食模式對(duì)更有利于腸道菌群的平衡，而西方的膳食模式容易導(dǎo)致腸道菌群的失調(diào)[10]。從這種意義上講，如何通過飲食改變腸道菌群基因組成模式，對(duì)于肥胖控制更具有現(xiàn)實(shí)意義。

2　腸道菌群的組成

腸道是消化器官中最長的管道，它由十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結(jié)腸和直腸組成，全長約8米[11]，表面積能夠達(dá)到200 m2[12]。食物攝入后在胃部經(jīng)過初步的消化降解，隨即進(jìn)入腸道。腸道內(nèi)的胰液、膽汁和機(jī)械性腸蠕動(dòng)將食物消化降解成可以被吸收的小分子物質(zhì)。此外，腸道內(nèi)定植的菌群數(shù)量龐大、種類繁多，細(xì)菌數(shù)約為1013～1014是人體細(xì)胞總數(shù)的10倍，所攜帶的遺傳物質(zhì)是人類的150倍之多[7，13]。據(jù)報(bào)道，腸道中所定植的細(xì)菌大概有300到1 000種[7，14]，但99 %的細(xì)菌都源自30到40個(gè)種屬[15]。根據(jù)腸道菌群對(duì)氧氣的需求，可將其分為厭氧菌，兼性厭氧菌和需氧菌。腸道中超過99 %的細(xì)菌屬于厭氧菌[16]如雙歧桿菌、擬桿菌和消化球菌。大腸桿菌以及如腸桿菌則屬于兼性厭氧菌，葡萄球菌為需氧菌。腸道微生物按照門類劃分，80 %～90 %由厚壁菌門（Firmicutes）[如，梭菌屬（Clostridium）、腸球菌屬（Enterococcus）、乳桿菌屬（Lactobacillus）、瘤胃球菌屬（Ruminococcus）等]和擬桿菌門（Bacteroidetes）[如，擬桿菌屬（Bacteroides）和普氏菌屬（Prevotella）]兩個(gè)門組成。其次為放線菌門（Actinobacteria）[如，雙歧桿菌（Bifidobacterium）]和變性菌門（Proteobacteria）[如螺桿菌屬（Helicobacter）和埃希菌屬（Escherichia）][17，18]2011年Arumugam等利用細(xì)菌基因的差異性對(duì)22名歐洲人腸道微生物的組成情況進(jìn)行分析，通過微生物宏基因組分析鑒別出了每個(gè)人之間以及同一個(gè)人體內(nèi)微生物生態(tài)組成不是簡單的隨機(jī)組合，所有人腸道中的細(xì)菌大致可以分為三種類型，又稱做腸道型（Enterotype），即擬桿菌型（Bacteroides）、普氏菌型（Prevotella）和瘤胃球菌型（Ruminococcus）[19]（圖1）研究發(fā)現(xiàn)腸道型（Enterotype）并不受年齡、性別、體重或種族的影響[19]，但是長期的飲食方式能夠影響腸道型。

圖1腸道菌群3種腸道型（Enterotype）聚類圖[19]Fig.1 The intestinal flora of three intestinal type（Enterotype）clustering map

3　腸道菌群對(duì)單純性肥胖的影響

臨床上將肥胖分為單純性肥胖和繼發(fā)性肥胖兩種類型。無內(nèi)分泌疾病或找不出引起肥胖的特殊病因的肥胖癥為單純性肥胖。繼發(fā)性肥胖主要指臨床上是以某種疾病為原發(fā)病的癥狀性肥胖、較為罕見，僅占肥胖患者的5 %以下。導(dǎo)致單純性肥胖的因素是多方面的，其中遺傳和飲食起主要作用。腸道菌群由于其所攜帶的龐大遺傳物質(zhì)和在食物消化吸收方面的特殊功能，使腸道菌群成為連接遺傳與飲食之間的重要橋梁，相當(dāng)于人后天獲得的一個(gè)重要“器官”[8]。一方面，腸道菌群能夠影響肥胖的發(fā)生。2004年Gordon研究團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道了腸道菌群能夠影響脂肪的存儲(chǔ)[8]。在給予相同食物的情況下，將正常菌群定植在無菌（Germ-Free）小鼠腸道內(nèi)后，雖然每天消耗食物量比無菌時(shí)少29 %，但脂肪總量卻增加了42 %[8]。另一項(xiàng)研究揭示肥胖可以隨菌群在不同個(gè)體間轉(zhuǎn)移[20]。將遺傳性肥胖（ob/ob）小鼠腸道菌群移植到Germ-Free的野生型小鼠體內(nèi)兩周后移植小鼠脂肪存儲(chǔ)量顯著超過健康Germ-Free對(duì)照小鼠。另一方面，肥胖也能影響腸道菌群的生態(tài)組成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)揭示肥胖或瘦蛋白（Leptin）缺失的老鼠腸道擬桿菌門細(xì)菌含量降低約50 %，而厚壁菌門的含量則會(huì)明顯增加[18]。Ley等研究發(fā)現(xiàn)肥胖人群腸道擬桿菌門（Bacteroidetes）相對(duì)含量低于瘦人群體，相反厚壁菌門（Firmicutes）相對(duì)含量則高于瘦人群[21]。肥胖人群攝入低能量的食物能導(dǎo)致腸道中擬桿菌門的含量隨著時(shí)間的增長而增加，而且這種增長與體重的降低呈相關(guān)性[21]。原因可能是因?yàn)楫?dāng)腸道中所含的厚壁菌門的比例高于擬桿菌門時(shí)，腸道菌群從食物中吸收能量的能力會(huì)增強(qiáng)[20]。腸道菌群參與調(diào)節(jié)宿主能量代謝的可能機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面：①腸道菌群能夠發(fā)酵宿主不能自己消化和分解是食物成分，將其轉(zhuǎn)化成短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA），促進(jìn)脂肪的合成和存儲(chǔ)[8]。②腸道菌群能夠抑制fiaf基因（脂蛋白脂酶的抑制因子）表達(dá)，增強(qiáng)脂蛋白脂酶表達(dá)，促進(jìn)脂肪細(xì)胞中三酰甘油儲(chǔ)存[8]。③腸道菌群能夠促進(jìn)脂肪合成基因（fas、acc）的表達(dá)[22]。④腸道菌群能夠抑制依賴AMP活化蛋白激酶的脂肪酸氧化[22]。綜上所述，肥胖與腸道菌群的關(guān)系非常密切，與調(diào)節(jié)宿主肥胖相關(guān)基因的難度相比，通過改變腸道微生物組成來調(diào)節(jié)腸道菌群基因模式，達(dá)到腸道菌群轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組的改變，進(jìn)而調(diào)節(jié)宿主能量相關(guān)代謝水平的方法，更為方便可行[23]。因此，有學(xué)者推測(cè)腸道菌群可以成為治療肥胖人群的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

4　飲食對(duì)腸道菌群組成的影響

腸道是食物消化和營養(yǎng)吸收的主要場所，飲食和腸道免疫系統(tǒng)是影響腸道菌群組成結(jié)構(gòu)的兩大因素[24]。目前研究發(fā)現(xiàn)飲食能夠影響腸道微生物的組成結(jié)構(gòu)[25]。不同人群腸道微生物組成差異較大，飲食的差異能夠改變腸道菌群的組成[24]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)將小鼠日常低脂的飲食調(diào)整成西方高脂飲食后僅1天，小鼠腸道菌群組成、代謝途徑和基因表達(dá)均發(fā)生變化[25]。通過飲食干預(yù)和16sRNA測(cè)序的方法，Wu研究了98例志愿者腸道菌群的變化情況[26]。研究發(fā)現(xiàn)長期飲食干預(yù)與宿主腸道類型（Enterotype）組成變化呈顯著相關(guān)性。此外，動(dòng)物蛋白、各種氨基酸和飽和脂肪與擬桿菌型（Bacteroidetes）呈現(xiàn)高度相關(guān)性，因此以肉類為主的西方人群腸道菌型更傾向于擬桿菌型[26]（圖2）。相反，腸道普氏菌型（Prevotella）與碳水化合物和單糖具有高度相關(guān)性，因此碳水化合物為主的飲食人群體腸道菌型傾向于普氏菌型[26]（圖2）。食用膳食纖維含量豐富的食物除了可以防止便秘，預(yù)防結(jié)腸或直腸癌，對(duì)腸道菌群組成模式的影響也是非常顯著。研究人員通過招募健康成年人進(jìn)行飲食干預(yù)，發(fā)現(xiàn)連續(xù)給志愿者口服半月膳食纖維，能夠顯著的增加腸道雙歧桿菌的數(shù)量[27]。這可能是由于膳食纖維的攝入能夠提短鏈脂肪酸的含量，改變腸道的pH，進(jìn)而對(duì)腸道菌群進(jìn)行塑造。國內(nèi)魏秀秀等通過對(duì)小鼠飼喂不同劑量的乳鐵蛋白，兩周后發(fā)現(xiàn)喂食乳鐵蛋白后小鼠腸道乳酸菌、雙歧桿菌的數(shù)量顯著升高，腸桿菌和腸球菌數(shù)量顯著降低[28]。

圖2不同腸道型菌群對(duì)于各營養(yǎng)素相關(guān)性分析[26]Fig.2 Correlation analysis of different intestinal flora for different nutrients

5　結(jié)語

基因和飲食是調(diào)控肥胖發(fā)生的兩大誘因，目前很難做到從改變?nèi)梭w肥胖相關(guān)基因來調(diào)節(jié)肥胖發(fā)生，但卻可以通過飲食干預(yù)來影響位于腸道中的人體“第二大基因組”的組成模式和數(shù)量。研究顯示腸道中種類繁多的細(xì)菌能夠通過自身攜帶的遺傳物質(zhì)和蛋白質(zhì)調(diào)控宿主諸如肥胖等相關(guān)代謝途徑。因此，如何通過食物的攝入來調(diào)控肥胖群體的腸道菌群是未來研究的重點(diǎn)。

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Research Progress on the Effects of Diet on Obesity Related Intestinal Flora

REN Guang-xu，CAI Shao-lun，HUANG Jia-zhang，LU Lin-gang*，WANG Jing，QIN Yu-chang
（Institute of Food and Nutrition Development，Ministry of Agriculture，Beijing 100081，China）

Abstract：Diet and genes are the two main factors that influence the occurrence and development of obesity. Cohort studies showed that the composition of intestinal flora in obese people was different from the general population，and this difference was one of the important causes of obesity. The current study found that diet is essential for shaping the intestinal flora. So it is more realistic to have a better effect on the occurrence and development of obesity through diet in the context of failing to dramatically change the composition of the host gene.

Key words：food；intestinal flora；obesity

收稿日期：205-10-20

*通信作者：盧林綱，研究員。

基金項(xiàng)目：中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院創(chuàng)新工程項(xiàng)目（CAAS-ASTIP-2015-IFND）

作者簡介：任廣旭（1985—），男（漢），助理研究員，博士，研究方向：食物營養(yǎng)與健康。

DOI：10.3969/j.issn.1005-6521.2016.03.053