膿毒癥相關急性腎損傷的早期監(jiān)測指標

凌聰　薛亮　李小悅

[摘要] 目的 探討膿毒癥相關急性腎損傷早期監(jiān)測指標的預測價值。 方法 2012年1月～2014年1月本院重癥醫(yī)學科收治膿毒癥患者307例，共245例患者納入研究，將其根據(jù)急性腎損傷診斷標準分為急性腎損傷組和非急性腎損傷組，采用受試者工作特征曲線評價膿毒癥相關急性腎損傷早期監(jiān)測指標的預測價值。 結果 54例患者發(fā)生急性腎損傷。急性腎損傷組入科后6 h液體正平衡量多于非急性腎損傷組[（723.3± 50.2）ml vs （414.5± 23.7）ml]，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.024）；急性腎損傷組入科后6 h血清胱抑素C高于非急性腎損傷組[（1.2±0.1）mg/L vs （0.9±0.1）mg/L]，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.015）。兩組的尿量、尿素氮、尿β2-微球蛋白、尿微量白蛋白比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。入科后6 h液體正平衡量、血清胱抑素C的AUC-ROC分別為0.892、0.873。入科后6 h液體正平衡量對急性腎損傷的預測價值優(yōu)于血清胱抑素C。當入科后6 h液體正平衡量為612 ml時，靈敏度和特異度分別為85.8%、91.2%。 結論 入科后6 h液體正平衡量是預測膿毒癥相關急性腎損傷的良好指標。

[關鍵詞] 膿毒癥；急性腎損傷；胱抑素C

[中圖分類號] R631 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）02（c）-0115-03

[Abstract] Objective To explore the prediction value of early monitoring index for sepsis-related acute kidney injury.Methods From January 2012 to January 2014，307 patients with sepsis were received and treated by department of critical care medicine in our hospital，245 patients were included the study，and patients were divided into acute kidney injury group and no acute kidney injury group according to the diagnostic standard of acute kidney injury.Receiver operating characteristic （ROC） curve was used to evaluate the prediction value of early monitoring index for sepsis-related acute kidney injury. Results 54 subjects developed acute kidney injury.Positive fluid balance in acute kidney injury group was significantly more than that in no acute kidney injury group [（723.3±50.2） ml vs （414.5±23.7） ml]，and there was a statistical difference （P=0.024）.Cystatin C after 6 hours in acute kidney injury group was significantly higher than that in no acute kidney injury group [（1.2±0.1） mg/L vs （0.9± 0.1） mg/L，and there was a statistical difference （P=0.015）.There was no statistical difference of urine volume，blood urea nitrogen，urinary β2-microglobulin and urine Micro-albumin between two groups （P>0.05）.AUC-ROC of positive fluid balance and Cystatin C after 6 hours was 0.892 and 0.873 respectively.Prediction value of positive fluid balance after 6 hours was better than Cystatin C.When positive fluid balance after 6 hours was 612 ml，the sensitivity and specificity was 85.8% and 91.2% respectively. Conclusion Positive fluid balance is a good index to predict sepsis-related acute kidney injury.

[Key words] Sepsis；Acute kidney injury；Cystatin C

膿毒癥（sepsis）是指感染導致的全身炎癥反應綜合征，具有高發(fā)病率、高病死率和高住院費用的特點[1]。膿毒癥患者是急性腎損傷的高發(fā)人群，與膿毒癥發(fā)生時血流動力學不穩(wěn)定、腎灌注不良、局部特異性炎癥介質釋放有關[2]。膿毒癥相關急性腎損傷顯著降低ICU患者存活率、延長住院時間和增加住院費用，因此積極防治膿毒癥相關急性腎損傷是重癥醫(yī)學領域重要的臨床課題。目前臨床常用的腎功能評價指標包括肌酐、尿量和尿素氮，存在明顯缺陷，因此，尋找新的生物標志物用于急性腎損傷早期診斷成為ICU重要的研究方向。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012年1月～2014年1月本院重癥醫(yī)學科共收治膿毒癥患者307例，其中年齡<18周歲14例，合并慢性腎功能不全24例，入科24 h內(nèi)死亡19例，資料不齊5例。共245例患者納入研究，其中男性189例、女性56例，平均年齡（52.5±11.6）歲。研究終點為入科后48 h是否發(fā)生急性腎損傷。根據(jù)急性腎損傷的定義，將入組患者分為急性腎損傷組（n=54）和非急性腎損傷組（n=191）。兩組患者在性別、年齡、原發(fā)病、基礎疾病、外科干預等方面差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究是前瞻、觀察性臨床研究，通過本院醫(yī)學倫理委員會審批。收集245例膿毒癥患者入ICU 6 h液體正平衡量、平均尿量、尿素氮、胱抑素C、尿低分子蛋白（α1-微球蛋白、β2-微球蛋白、視黃醇結合蛋白），以“KDIGO-AKI”為標準，探討新的生物標志物用于膿毒癥相關急性腎損傷早期診斷的臨床意義。

1.2 入組標準

（1）≥18周歲的住院患者，男女不限。（2）膿毒癥導致的全身炎癥反應綜合征（符合以下4項中的2項或2項以上）：①體溫>38℃或<36℃；②心率>90/min；③呼吸>20/min，或PaO2<32 mmHg；④外周血白細胞>12.0×109/L或<4.0×109/L，或未成熟白細胞>10%。（3）受試者（或其合法代表）已簽署知情同意書。

1.3 排除標準

①年齡<18周歲；②慢性腎功能不全患者；③妊娠和哺乳期婦女，或無有效避孕措施的育齡婦女。

1.4 剔除標準

①入科24 h內(nèi)死亡；②資料不齊。

1.5 急性腎損傷的定義

48 h內(nèi)血清肌酐水平升高≥26.5 μmol/L或超過基礎值的1.5倍及以上，且明確或經(jīng)推斷上述情況發(fā)生在7 d內(nèi)；或持續(xù)6 h尿量<0.5 ml/（kg·h）。

1.6 觀察指標

入ICU 6 h液體正平衡量、平均尿量、尿素氮、胱抑素C、尿低分子蛋白（β2-微球蛋白、尿微量白蛋白）。

1.7 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t 檢驗，應用受試者工作特征曲線（ROC）分別對液體正平衡量、尿量、尿素氮、胱抑素C、尿低分子蛋白（β2-微球蛋白、尿微量白蛋白）進行評價。ROC下面積（area under curve of ROC，AUC-ROC）在0.90～1.00表示預測能力優(yōu)秀，0.80～0.89表示預測能力良好，0.70～0.79表示預測能力一般，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者相關觀察指標的比較

急性腎損傷組入科后6 h液體正平衡量多于非急性腎損傷組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.024）；急性腎損傷組入科后6 h血清胱抑素C高于非急性腎損傷組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.015）。兩組的尿量、尿素氮、尿β2-微球蛋白、尿微量白蛋白比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2 入科后6 h液體正平衡量、血清胱抑素C對急性腎損傷的預測價值

入科后6 h液體正平衡量、血清胱抑素C的AUC-ROC分別為0.892、0.873。入科后6 h液體正平衡量對急性腎損傷的預測價值優(yōu)于血清胱抑素C（表2）。當入科后6 h液體正平衡量為612 ml時，靈敏度、特異度分別為85.8%、91.2%。

3 討論

膿毒癥容易并發(fā)多器官功能障礙綜合征，嚴重影響ICU重癥患者的預后。膿毒癥患者是急性腎損傷的高發(fā)人群，發(fā)病率高達20%[2]。與腎部分切除術后急性腎損傷由于患側腎臟切除、健側腎臟儲備功能不足、圍術期大量輸血、術后感染、腎損害藥物的使用不同，重癥患者發(fā)生膿毒癥相關急性腎損傷大多為功能性改變，即與膿毒癥患者全身和臟器局部血流動力學不穩(wěn)定有關[3]。本研究中，膿毒癥相關急性腎損傷患病率為22.04%，與文獻[2]報道結果相似。膿毒癥相關急性腎損傷嚴重影響膿毒癥患者的預后，積極防治膿毒癥相關急性腎損傷是重癥醫(yī)學領域重要的臨床課題[4]。目前認為，早期識別急性腎損傷并給予早期干預可能可以改善患者的預后[5]，因此，膿毒癥相關急性腎損傷的早期監(jiān)測是目前臨床關注的熱點。本研究是前瞻性、觀察性臨床研究，探討臨床常用指標和生化指標對膿毒癥相關急性腎損傷的預測價值，為膿毒癥相關急性腎損傷的早期預警提供依據(jù)。

目前臨床常用的腎功能評價指標包括肌酐、尿量和尿素氮，存在明顯缺陷：當腎小球濾過率下降>50%時才出現(xiàn)肌酐升高[6-7]，采用肌酐作為急性腎損傷評價指標不利于早期診斷；尿量與腎功能之間關系無大宗循證醫(yī)學證據(jù)證實，尤其在腎損傷早期；尿素氮受營養(yǎng)狀態(tài)和高分解代謝的影響較大，而膿毒癥患者普遍存在高分解代謝。尋找新的生物標志物用于急性腎損傷早期診斷成為ICU重要的研究方向。膿毒癥時，由于全身過度炎癥反應，大量炎癥因子釋放，如腫瘤壞死因子、白細胞介素等，均能擴張毛細血管和容量血管，出現(xiàn)低容量狀態(tài)，因此，液體正平衡的多少往往提示患者靜脈補液的必要性和病情的危重程度。胱抑素C是一種低分子量、堿性非糖化蛋白質，廣泛存在于各種組織的有核細胞和體液中。胱抑素C僅經(jīng)腎小球濾過而被清除，是一種反映腎小球濾過率變化的內(nèi)源性標志物，并在近曲小管重吸收，但重吸收后被完全代謝分解，不返回血液[8]。外周血胱抑素C濃度由腎小球濾過決定，而不依賴任何外來因素，如性別、年齡、飲食的影響，是一種反映腎小球濾過率變化的理想同源性標志物[9]。目前認為，胱抑素C是臨床診斷急性腎損傷的良好指標，已被廣泛應用于危重患者和心臟手術后患者[10-11]。同時有研究發(fā)現(xiàn)，明確急性腎損傷的患者胱抑素C升高較肌酐明顯提前，其可作為急性腎損傷的早期診斷指標[12]。本研究結果顯示，急性腎損傷組無論是液體正平衡量還是胱抑素C均顯著高于非急性腎損傷組，提示液體正平衡量和胱抑素C是預測膿毒癥相關急性腎損傷的重要因子。

尿β2-微球蛋白和微量白蛋白均可以在近曲小管被重吸收，因此當尿液中β2-微球蛋白和尿微量白蛋白增加時，可反映腎功能損害。近年來，尿β2-微球蛋白和尿微量白蛋白在急性腎損傷早期診斷中的作用越來越受到重視[13-16]。本研究未發(fā)現(xiàn)兩組患者尿β2-微球蛋白和尿微量白蛋白有差異，未能提示尿β2-微球蛋白和尿微量白蛋白是膿毒癥相關急性腎損傷早期診斷的有效指標，可能與本研究病例數(shù)較少有關。

本研究中，入科后6 h液體正平衡量、血清胱抑素C的AUC-ROC分別為0.892、0.873。入科后6 h液體正平衡量對急性腎損傷的預測價值優(yōu)于血清胱抑素C。當入科后6 h液體正平衡量為612 ml時，靈敏度和特異度分別為85.8%、91.2%，提示入科后6 h液體正平衡量是預測膿毒癥相關急性腎損傷的良好指標；鑒于入科后6 h液體正平衡量特異度較高的特性，可作為膿毒癥相關急性腎損傷的排除指標。

近年來，微小RNA在急性腎損傷早期診斷和預后評估中的地位越來越受到重視。目前認為，微小RNA參與了膿毒癥相關急性腎損傷的發(fā)生和發(fā)展過程[9]。本課題組計劃將在前期研究基礎上深入探討部分微小RNA干預/治療膿毒癥相關急性腎損傷的分子機制。

[參考文獻]

[1] Elias AC，Matsuo T，Grion CM，et al.Incidence and risk factors for sepsis in surgical patients：a cohort study[J].J Crit Care，2012，27（2）：159-166.

[2] Schrier RW，Wang W.Acute renal failure and sepsis[J].N Engl J Med，2004，351（2）：159-169.

[3] 盧雅立，徐湄，李毅，等.腎部分切除術后急性腎損傷早期的監(jiān)測指標[J].中山大學學報（醫(yī)學版），2013，34（6）：911-916.

[4] Uchino S，Kellum JA ，Bellomo R，et al.Acute renal failure in critically ill patients：a multinational，multicenter study[J].JAMA，2005，294（7）：813-818.

[5] 王波，余國寶，楊華萍，等.連續(xù)性血液凈化在老年危重癥患者急性腎損傷中的臨床應用[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2014， 11（25）：60-62.

[6] Han W，Wagener G，Zhu Y，et al.Urinary biomarkers in the early detection of acute kidney injury after cardiac surgery[J].Clin J Am Soc Nephrol，2009，4（5）：873-882.

[7] Wagener G，Gubitosa G，Wang S，et al.Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin and acute kidney injury after cardiac surgery[J].Am J Kidney Dis，2008，52（3）：425-433.

[8] 肖憬，詹翔，桑圣剛.肺癌化療患者早期腎損傷時血清Cys C、RBP濃度的變化[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2013，10（11）：1-3.

[9] Li XY，Zhang K，Jiang ZY，et al.miR-204/miR-211 downregulation contributes to candidemia-induced kidney injuries via derepression of Hmx1 expression[J].Life Sci，2014， 102（2）：139-144.

[10] Haase-Fielitz A，Bellomo R，Devarajan P，et al.Novel and conventional serum biomarkers predicting acute kidney injury in adult cardiac surgery：a prospective cohort study[J].Crit Care Med，2009，37（2）：553-560.

[11] Herget-Rosenthal S，Marggraf G，Hüsing J，et al.Early detection of acute renal failure by serum cystatin C[J].Kidney Int，2004，66（3）：1115-1122.

[12] Haase M，Bellomo R，Devarajan P，et al.Novel biomarkers early predict the severity of acute kidney injury after cardiac surgery in adults[J].Ann Thorac Surg，2009，88（1）：124-130.

[13] Bethea M，F(xiàn)orman DT.Beta 2-microglobulin：its significance and clinical usefulness[J].Ann Clin Lab Sci，1990， 20（3）：163-168.

[14] Chen N，Aleksa K，Woodland C，et al.N-Acetylcysteine prevents ifosfamide-induced nephrotoxicity in rats[J].Br J Pharmacol，2008，153（7）：1364-1372.

[15] Corna D，Sangalli F，Cattaneo D，et al.Effects of rosuvastatin on glomerular capillary size-selectivity function in rats with renal mass ablation[J].Am J Nephrol，2007，27（6）：630-638.

[16] 陳國新，陶珊花，冼小珍，等.血清胱抑素C、尿β2微球蛋白和尿微量白蛋白水平對妊娠高血壓早期腎損傷的臨床意義[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2015，53（5）：92-94.

（收稿日期：2015-07-13 本文編輯：許俊琴）