阿瑞匹坦預防胃癌術后化療惡心嘔吐反應68例臨床觀察

石 林， 錢志英， 徐 霞， 周 斌， 袁 淵， 沈 波

論 著

阿瑞匹坦預防胃癌術后化療惡心嘔吐反應68例臨床觀察

石 林， 錢志英， 徐 霞， 周 斌， 袁 淵， 沈 波

目的 探討阿瑞匹坦預防胃癌術后患者行含奧沙利鉑化療方案所致的惡心嘔吐的臨床療效及不良反應。方法 選取2014年4月至2016年6月江蘇省腫瘤醫(yī)院收治的接受含奧沙利鉑方案化療2周期的胃癌術后患者68例為研究對象。化療第一周期使用帕洛諾司瓊+地塞米松二聯(lián)方案預防嘔吐，第二周期使用阿瑞匹坦+帕洛諾司瓊+地塞米松三聯(lián)方案預防嘔吐。記錄患者化療開始后7天的惡心嘔吐情況；使用視覺模擬評分法(VAS)進行生活質量評估。結果 化療第一周期后有67.6%患者嘔吐達到完全緩解，化療第二周期后有85.3%的患者嘔吐達到完全緩解(P<0.01)。在延遲性嘔吐預防效果的比較中，二聯(lián)方案嘔吐控制率為70.6%，加入阿瑞匹坦后提高到92.6%(P<0.01)。第二周期化療后VAS評分(92.3)明顯高于第一周期化療后的89.2(P<0.01)。結論 胃癌術后患者使用阿瑞匹坦+帕洛諾司瓊+地塞米松預防含奧沙利鉑化療方案化療所致惡心嘔吐的療效良好，能提高患者的生存質量。

阿瑞匹坦； 奧沙利鉑； 胃癌； 術后化療； 嘔吐； 化療反應

化療誘導的惡心嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV) 是化療最常見的不良反應之一，可導致脫水、電解質失衡和營養(yǎng)不良，并對患者的心理和社會功能造成明顯損害，嚴重影響患者的生活質量和治療依從性[1-2]。由于胃部分或全部切除，使得胃癌術后患者對化療的耐受性大大下降，更容易出現(xiàn)CINV，成為術后輔助化療無法完成的重要原因，并影響患者的預后[3]。含奧沙利鉑的方案是胃癌術后化療的推薦方案[4]，為中度致吐性方案[5]，使用含5-羥色胺3(5-hydroxytryptamine， 5-HT3) 受體拮抗劑聯(lián)合糖皮質激素的二聯(lián)方案可預防嘔吐，但仍有部分患者的CINV難以控制[6]。阿瑞匹坦是神經激肽1( Neurokinin-1，NK-1)受體拮抗劑，可以阻斷NK-1的作用，通過中樞機制抑制CINV。阿瑞匹坦、5-HT3 受體拮抗劑和糖皮質激素的三聯(lián)療法被推薦用于接受高致吐性或有選擇性的中度致吐性方案化療的患者[5]。本研究通過觀察在原有的帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松的基礎上加用阿瑞匹坦預防胃癌術后化療CINV，評價阿瑞匹坦的療效及不良反應。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2014年4月至2016年6月我院收治的有組織病理學明確診斷的胃癌術后患者。納入標準：年齡>18歲；術后>3周；化療方案為含奧沙利鉑的中度致吐性方案，包括奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧(SOX)、奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱(XELOX)、奧沙利鉑聯(lián)合多西他賽(DP)、奧沙利鉑聯(lián)合紫杉醇(TP)。其中：奧沙利鉑135 mg/m2，卡培他濱1 250 mg/m2，每日2次，連用2周，休息1周；替吉奧80 mg/m2/d，每日2次，連用2周，休息1周；多西他賽75 mg/m2，每3周1次；紫杉醇175 mg/m2，每3周1次，分周劑量使用。美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀態(tài)評分≤2分。排除：既往接受過化療；同步放療；化療前1周內發(fā)生過惡心嘔吐；其他任何原因引起的頑固性嘔吐者；術后出現(xiàn)胃腸梗阻；伴中樞神經系統(tǒng)轉移；血糖控制不佳的糖尿病患者。

1.2 方法 所有患者先后接受同方案化療二周期，第一周期使用5-HT3 受體拮抗劑(帕洛諾司瓊)+地塞米松預防嘔吐，第二周期使用阿瑞匹坦+帕洛諾司瓊+地塞米松預防嘔吐。阿瑞匹坦的用法用量：化療前1 h口服125 mg，化療第2、3天早晨口服80 mg；帕諾洛司瓊：0.25 mg靜脈推注，第1天化療前30 min；地塞米松：第1天化療前30 min口服12 mg，第2～3天口服8 mg。記錄患者化療開始后7天的惡心嘔吐情況；使用視覺模擬評分法(visual analog scale，VAS)(0～100 mm)進行生活質量評估。

1.3 療效判斷 主要觀察指標：兩周期化療后嘔吐的完全緩解率(CR)以及急性嘔吐(化療開始后0～24 h)和遲發(fā)性嘔吐(化療開始后24～120 h)的完全緩解率。完全緩解定義為無嘔吐發(fā)生且未予挽救性止吐治療。次要觀察目標：生活質量評分及不良反應。生活質量評分由視覺模擬評估后，測量劃線的長度，取相應數(shù)字為得分；患者的不良反應參照國家癌癥研究所制定的常見不良事件評價標準(CTCAE)4.0進行評估。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗或方差分析，計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 病例一般資料 共收集到68例胃癌術后首次化療患者，其中男45例，女23例，年齡31～71歲，中位年齡59歲。手術方式：全胃切除32例(47.1%)，遠端胃切除29例(42.6%)，近端胃切除7例(10.3%)。臨床分期：Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期及Ⅲc期患者數(shù)分別為5(7.4%)、15(22.1%)、20(29.5%)、23(33.8%)及5(7.4%)例。術后病理：86.8%(59例)為腺癌，9例為印戒細胞癌(13.2%)?；煼桨福篠OX 31例(45.6%)，XELOX 23例(33.8%)，DP/TP 14例(20.6%)。

2.2 止吐效果 所有患者皆完成了兩周期化療。第一周期有46例(67.6%)達到完全緩解，第二周期有58例(85.3%)達到完全緩解，完全緩解率比第一周期提高了17.7%(P<0.01，表1)。在兩組延遲性嘔吐預防效果的比較中，接受二聯(lián)預防嘔吐的患者完全控制率為70.6%，在加入阿瑞匹坦后提高到92.6%(P<0.01,表1)。急性期嘔吐的控制率兩組分別為85.3%及91.2%(P=0.219，表1)。

2.3 生活質量評分 第一周期化療結束后VAS評分為89.2(88.1～90.3)，第二周期化療結束后VAS評分為92.3(90.9～93.6)，兩周期化療后的VAS評分比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

表1 68例化療兩周期間預防性嘔吐治療療效的比較(n=68)

2.4 影響預防嘔吐效果的危險因素 選擇患者的年齡、性別、腫瘤分期、手術方式及化療方案等基本臨床特征與患者嘔吐控制情況進行分層分析發(fā)現(xiàn)，年齡及手術方式為全胃或近端胃切除術是嘔吐發(fā)生的高危因素(P=0.014，P=0.037，P=0.043)，而性別、腫瘤分期及化療方案不是嘔吐發(fā)生的高危因素(P=0.058；P=1.377；P=0.479)。

2.5 兩組不良反應的比較 兩周期化療后都能觀察到預防嘔吐后出現(xiàn)的臨床常見不良反應，如乏力、便秘、頭痛及食欲下降，其中第二周期較第一周期不良反應發(fā)生率有增加的是乏力，從21例增加到32例，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。其他的不良反應發(fā)生率前后基本一致，且未觀察到與阿瑞匹坦相關的特殊的不良反應。

3 討論

化療導致的惡心和嘔吐是癌癥化療患者所面臨的重要問題，胃癌患者由于手術切除了部分或全部胃組織，化療耐受性更差，CINV更為常見。控制不佳的CINV常導致化療方案被迫調整，治療計劃無法完成，甚至中斷治療[3]。因此，預防CINV成為胃癌術后化療的重要課題。

既往的臨床研究中指出，在沒有使用阿瑞匹坦的情況下，隨著化療周期數(shù)的增加，患者出現(xiàn)惡心嘔吐的幾率也隨之升高。雖然這種現(xiàn)象的機制不明，但提出可能與嘔吐通道激活相關。因此主張隨著化療的重復，預防惡心嘔吐的強度應相應加強[7]。在本研究中，第一周期化療前接受二聯(lián)止吐治療后，有67.6%的患者未出現(xiàn)惡心嘔吐，而在第二周期化療前加入阿瑞匹坦后嘔吐CR率升至 85.3%，間接反映出阿瑞匹坦的預防嘔吐效能。研究發(fā)現(xiàn)，在既往化療中出現(xiàn)惡心嘔吐的患者，在后續(xù)的化療中更容易出現(xiàn)惡心嘔吐，并且更難以控制。因此而提出，患者在化療的開始接受足夠強度的預防嘔吐治療相比出現(xiàn)惡心嘔吐后再使用解救治療顯得更為明智[8]。Iihara等[9]報道阿瑞匹坦可降低接受中度致吐性方案化療的患者的嘔吐發(fā)生，并可作為發(fā)生CINV患者解救方案或后續(xù)化療的強化預防嘔吐方案。本研究結果也顯示出相同的結果。此外，在延遲性嘔吐緩解率方面，加用阿瑞匹坦后療效更好(P<0.01)，但在急性嘔吐的預防效果上，雖然第二周期完全緩解率比第一周期提高了5.9%，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.219)。合理的解釋是帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松對于急性嘔吐的預防能力已經足夠強大，即使加入阿瑞匹坦，提升空間也非常有限[10]。

在患者生活質量方面，本研究通過VAS法計算得到第二周期化療后患者生活質量評分高于第一周期化療后(P<0.01)。這是因為阿瑞匹坦加入后，CINV發(fā)生率下降，患者化療的耐受性和依從性增加，生活質量提高，從而保證了化療的順利進行。

另外，本研究將患者的年齡、性別、腫瘤分期、手術方式以及化療方案與CINV的發(fā)生進行分層分析發(fā)現(xiàn)，年齡及手術方式可能是接受含奧沙利鉑方案化療的胃癌術后患者發(fā)生CINV的高危因素。目前的共識認為年輕的女性患者更容易出現(xiàn)CINV[11]，但本研究結果顯示性別不是發(fā)生CINV的高危因素(P=0.058)，這可能與納入觀察的病例數(shù)不足有關。本研究顯示近端胃切除和全胃切除的患者CINV發(fā)生的可能性更高(P=0.047)，而接受遠端胃切除術的患者未達到統(tǒng)計學差異(P=0.674)。這是因為全胃切除或近端胃切除的患者，胃的生理結構及周圍解剖位置發(fā)生改變，不但喪失了儲食功能，而且缺乏自我調節(jié)的機制，耐受性下降，容易出現(xiàn)消化道反應。特別是近端胃切除的患者，賁門缺失、食管反流，發(fā)生惡心和嘔吐更為常見[3]。因此，對胃癌術后的年輕患者，特別是接受了近端胃切除術或全胃切除術的患者，應在化療的開始接受足夠強度的預防嘔吐治療，但仍可能出現(xiàn)難以控制的CINV。

在本研究中，患者兩周期化療后的便秘、頭痛、食欲下降的發(fā)生情況基本一致，雖然患者在加用阿瑞匹坦后發(fā)生乏力的情況有所增加，但這可能與患者已經經歷了一周期的化療而出現(xiàn)體力下降有關。Ruhlmann等[12]研究結果顯示阿瑞匹坦具有良好的安全性。本研究中也未觀察到與阿瑞匹坦相關的特殊不良反應。阿瑞匹坦的不足之處在于其為口服制劑，胃癌術后患者的口服給藥依從性稍差。

總而言之，阿瑞匹坦、帕諾洛司瓊和地塞米松三藥聯(lián)合方案預防化療性惡心嘔吐的效果特別是延遲性嘔吐方面優(yōu)于帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松的兩藥聯(lián)合方案。鑒于本研究樣本量小，還需要更大樣本多中心的臨床實驗加以驗證。

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Objective To observe the clinical efficacy and adverse reactions of aprepitant in the prevention of nausea and vomiting induced by oxplatin-based adjuvant chemotherapy in gastric cancer patients.Methods 68 surgical gastric cancer patients who received oxplatin-based chemotherapy in Jiangsu Cancer Hospital from April，2014 to June，2016，were treated with doublet antiemetic therapy with dexamethasone and a 5-HT3 receptor antagonist during the first cycle of chemotherapy. Aprepitant was then added during the second cycle of chemotherapy. The primary endpoint was overall complete response rate, defined as no vomiting and no rescue therapy during the 7 day after administration of chemotherapy. The functional living index-emesis was adopted to assess patients’ quality of life with VAS.Results The overall complete response rate was significantly improved in the second cycle (85.3 %)compared with the first cycle (67.6%,P<0.01). Improvement was also observed in the delayed phase 92.6% VS 70.6% , but not in the acute phase. The FLIE score of aprepitant group and control group were 92.3% and 89.2 (P<0.01) respectively.Conclusion Subsequent addition of aprepitant significantly improved the overall complete response rate in gastic patients receiving a second cycle of oxplatin-based adjuvant chemotherapy.

Aprepitant; Oxplatin; Gastric cancer; Chemotherapy; Nausea and vomiting; Chemotherapy adverse reation

吳階平基金(320.6750.13231)

210009 江蘇 南京， 南京醫(yī)科大學附屬江蘇省腫瘤醫(yī)院 腫瘤內科

石 林，男，碩士研究生，主治醫(yī)師，從事腫瘤內科臨床研究，E-mail：13913897957@163.com

沈 波，男，博士，主任醫(yī)師，專攻消化道腫瘤及肺癌臨床研究，E-mail：13913910555@126.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2016.06.011

1674-4136(2016)06-0388-04

2016-09-12][本文編輯：李筱蕾]

Antiemetic effect of aprepitant for chemotherapy-induced nausea and vomiting in 68 adjuvant chemotherapy gastric cancer patientsSHILin,QIANZhiying,XUXia,ZHOUBin,YUANYuan,SHENBo.(DepartmentofMedicalOncology,JiangsuCancerHospital,Nanjing210009,China)

Correspongdingauthor:SHENBo,E-mail：13913910555@126.com