吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期三陰性乳腺癌臨床觀察

程 晨， 田廣玉， 樊愛娟

臨床與基礎(chǔ)研究

吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期三陰性乳腺癌臨床觀察

程 晨， 田廣玉， 樊愛娟

目的 觀察吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期三陰性乳腺癌的療效、不良反應(yīng)及預(yù)后。方法 選用GD方案：吉西他濱(gemcitabine，GEM)1 000 mg/m2，靜滴，d1、d8；順鉑(cisplatin，DDP)25 mg/m2，靜滴，d2～d4。21 d為1個周期，連用2個周期或2個周期以上，治療2011年1月至2014年12月?lián)P州市江都人民醫(yī)院收治的晚期三陰性乳腺癌，并對治療效果、不良反應(yīng)進(jìn)行分析。結(jié)果 共入組47例。完成化療2～8個周期(中位化療5個周期)。47例化療總有效率為46.81%，腫瘤控制率82.98%。毒副反應(yīng)主要為骨髓毒性和消化道反應(yīng)，其中Ⅲ～Ⅳ級者以中性粒細(xì)胞減少(38.29%)、血小板減少(21.28%)為主。其他毒副反應(yīng)有便秘(25.53%)、骨痛(8.51%)，均為Ⅰ～Ⅱ級?；颊咧形籘TP為8.2個月，死亡18例，中位OS為19.1個月，1年生存率為73.1%，2年生存率為45.1%。結(jié)論 吉西他濱聯(lián)合順鉑方案治療晚期三陰性乳腺癌近期效果較好，毒性可耐受，是蒽環(huán)類/紫杉類藥物治療失敗后較好的救援方案。

三陰性乳腺癌； 吉西他濱； 順鉑； 療效； 不良反應(yīng)； 生存率

三陰性乳腺癌(triple-negtivebreast cancer,TNBC)是目前乳腺癌治療最棘手的亞型之一，Her-2陽性乳腺癌由于有針對驅(qū)動基因Her-2的多種靶向治療藥物，其治療結(jié)果已經(jīng)得到顯著改善[1]。TNBC對以蒽環(huán)類、紫杉類藥物為主的化療方案敏感，但晚期TNBC患者，往往已經(jīng)使用過蒽環(huán)類、紫杉類及環(huán)磷酰胺類藥物，姑息化療尤其是一線方案失敗后的二線方案選擇受限。吉西他濱聯(lián)合順鉑是晚期乳腺癌治療的有效策略之一。已有Ⅱ期臨床試驗證實吉西他濱聯(lián)合順鉑對TNBC的療效顯著[2]。我院2011年1月至2014年12月采用吉西他濱聯(lián)合順鉑方案治療晚期三陰性乳腺癌，現(xiàn)將臨床資料回顧分析如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2011年1月至2014年12月入住我院行乳腺癌根治術(shù)或乳腺癌改良根治術(shù)并病理確診，免疫組化檢測ER、PR和HER-2均陰性；至少有一個符合RECIST標(biāo)準(zhǔn)的可測量病灶；經(jīng)蒽環(huán)類和紫杉類藥物輔助治療結(jié)束半年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，或蒽環(huán)類和紫杉類藥物作為晚期三陰性乳腺癌一線治療后病情進(jìn)展；3周內(nèi)未做抗腫瘤治療；排除化療禁忌，肝腎功能、血常規(guī)基本正常，心功能能耐受；年齡≤70歲，KPS評分≥70，預(yù)計生存期>3個月?；颊咧委熐昂炇鹬橥鈺?。

1.2 治療方法 吉西他濱(gemcitabine，GEM)1 000 mg/m2，靜滴，d1、d8；順鉑(cisplatin，DDP)25 mg/m2，靜滴，d2～d4。21 d為1個周期，至少連用2個周期。

1.3 療效及毒性評價標(biāo)準(zhǔn) 療效按實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.0)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，有效率RR=CR+PR，腫瘤控制率=CR+PR+SD。毒性評價按照CTCAE3.0版評價分級標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 隨訪 6個月內(nèi)每月隨訪1次，6～12個月每2個月隨訪1次，1～3年每3個月隨訪1次，3年后每6個月隨訪1次。以化療開始到腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展為腫瘤進(jìn)展時間(TTP)；隨訪截止時間為尚未進(jìn)展或患者死亡，研究中失訪的患者以其末次隨訪日期計算。總生存時間(OS)為化療開始到由于任何原因死亡的時間間隔，在數(shù)據(jù)截止時尚生存的患者或在研究中失訪的患者將以末次隨訪日期計算。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 共47例入組，均為女性。中位年齡48歲(29～69歲)。病理分型：浸潤性導(dǎo)管癌38例、浸潤性小葉癌4例、髓樣癌1例、炎性乳癌2例、腺樣囊性癌2例。單病灶21例，≥2個病灶26例。已轉(zhuǎn)移至骨14例、肺13例、腦6例、肝7例；腋窩淋巴結(jié)陽性27例，陰性20例。絕經(jīng)28例，未絕經(jīng)19例。

2.2 療效 本組患者接受化療2～8個周期(中位數(shù)為5個)。47例患者中CR 3例(2.13%)，PR 19例(40.43%)，SD 17例(36.17%)，PD 8例(17.02%)?？傆行蕿?6.81%，腫瘤控制率82.98%。2.3 毒副反應(yīng) 本組毒副反應(yīng)主要為骨髓毒性和消化道反應(yīng)，Ⅲ～Ⅳ級毒副反應(yīng)分別為中性粒細(xì)胞減少(38.29%)、血紅蛋白減少(6.39%)、血小板減少(21.28%)、惡心嘔吐(4.26%)，其他毒副反應(yīng)有便秘(25.53%)、骨痛(8.51%)，均為Ⅰ～Ⅱ級(表1)。所有不良反應(yīng)予對癥處理后均緩解。

表1 47例晚期三陰性乳腺癌GD方案化療的毒副反應(yīng)[例(%)]

2.4 TTP及OS 隨訪截至2016年5月底，1例失訪，中位隨訪時間為36.5個月。46例患者中位TTP為8.2個月。死亡18例，中位OS為19.1個月。1年生存率為73.1%，2年生存率為45.1%。

3 討論

TNBC的發(fā)病風(fēng)險及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式均異于其他亞型的乳腺癌，對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的一線化療方案，NCCN指南提出首選蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類，而對于一線治療失敗的患者，指南中無明確推薦。

Bilici等[3]發(fā)現(xiàn)TNBC的基因組高度不穩(wěn)定，因而推測TNBC可能缺乏DNA雙鏈損傷修復(fù)機(jī)制。鉑類藥物由于能直接破壞DNA雙鏈，被認(rèn)為是對TNBC有效的化療藥物。Deng等[4]對28例TNBC應(yīng)用單藥順鉑進(jìn)行新輔助化療，病理完全緩解率亦可達(dá)22%。在一項Ⅱ期臨床研究中，順鉑單藥作為新輔助化療方案獲得了21%的完全緩解率[5]。

吉西他濱在治療胰腺癌以及非小細(xì)胞肺癌方面突顯出其重要價值。近幾年來，吉西他濱也成為了治療乳腺癌的重要藥物，常用于乳腺癌紫杉類/蒽環(huán)類藥物治療失敗后的解救治療[6]。吉西他濱主要作用于DNA合成期的S期，屬于細(xì)胞周期特異性藥物，可阻斷DNA由G1期向S期的合成。吉西他濱在體內(nèi)可形成磷酸化物，并使腫瘤細(xì)胞的DNA鏈錯配，阻止DNA合成。新輔助化療中單藥吉西他濱的有效率為25%～46%[7]。對于蒽環(huán)類和(或)紫杉類耐藥的晚期乳腺癌，吉西他濱單藥有效率為12%～30%，且蒽環(huán)類和紫杉類藥物無交叉耐藥性[8]。

在體外試驗中已經(jīng)證實，順鉑和吉西他濱聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用，吉西他濱可以克服由于腫瘤細(xì)胞上調(diào)DNA修復(fù)基因?qū)е碌腄DP耐藥[9-10]。Koshy等[11]用GEM聯(lián)合DDP治療蒽環(huán)類/紫杉類耐藥晚期乳腺癌患者，總反應(yīng)率達(dá)50%，血液學(xué)毒性是最主要的不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，吉西他濱聯(lián)合順鉑的毒副反應(yīng)主要為骨髓毒性和消化道反應(yīng)，Ⅲ～Ⅳ級毒副反應(yīng)分別為中性粒細(xì)胞減少38.29%，血紅蛋白減少6.39%，血小板減少21.28%，惡心嘔吐4.26%。其他毒副反應(yīng)主要有便秘(25.53%)，骨痛(8.51%)，均為Ⅰ～Ⅱ級。所有不良反應(yīng)予對癥處理后均緩解。治療中未出現(xiàn)因不良反應(yīng)停止化療病例。晚期乳腺癌多程化療后仍可以取得42.56%有效率和78.73%的腫瘤控制率。中位TTP為8.2個月，中位OS為19.1個月，提示晚期TNBC對吉西他濱聯(lián)合順鉑較為敏感。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合鉑類方案治療晚期TNBC近期效果較好，毒性反應(yīng)可耐受，是蒽環(huán)類/紫杉類藥物治療失敗后較好的救援方案。

[1] 王曉稼.2015年美國ASCO年會三陰性乳腺癌研究進(jìn)展[J].中國腫瘤外科雜志, 2015,7(3):141-145.

[2] MINAMI C A, CHUNG D U, CHANG H R. Management options in triple-negative breast cancer[J].Breast Cancer (Auckl), 2011,5:175-199.

[3] BILICI A, ARSLAN C, ALTUNDAG K. Promising therapeutic options in triple-negative breast cancer[J].J Buon, 2012,17(2):209-222.

[4] DENG X, KOHANFARS M, HSU H M,et al.Combined phosphoproteomics and bioinformatics strategy in deciphering drug resistant related pathways in triple negative breast cancer[J].Int J Proteomics, 2014,2014:390781. doi: 10.1155/2014/390781.

[5] HU X C, ZHANG J, XU B H, et al.Cisplatin plus gemcitabine versus paclitaxel plus gemcitabine as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (CBCSG006): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol，2015,16(4):436-446.

[6] ERTEN C, DEMIR L, SOMALI I,et al.Cisplatin plus gemcitabine for treatment of breast cancer patients with brain metastases；a preferential option for triple negative patients [J].Asian Pac J Cancer Prev, 2013,14(6):3711-3717.

[7] OZKAN M, BERK V, KAPLAN M A,et al.Gemcitabine and cisplatin combination chemotherapy in triple negative metastatic breast cancer previously treated with a taxane/anthracycline chemotherapy；multicenter experience[J].Neoplasma, 2012,59(1):38-42.

[8] ALLI E, SHARMA V B, HARTMAN A R,et al.Enhanced sensitivity to cisplatin and gemcitabine in Brca1-deficient murine mammary epithelial cells[J].BMC Pharmacol, 2011,11:7.

[9] MAISANO R, ZAVETTIERI M, AZZARELLO D,et al.Carboplatin and gemcitabine combination in metastatic triple-negative anthracycline- and taxane-pretreated breast cancer patients: a phase II study[J].J Chemother, 2011,23(1):40-43.

[10] HASTAK K, ALLI E, FORD J M.Synergistic chemosensitivity of triple-negative breast cancer cell lines to poly(ADP-Ribose) polymerase inhibition, gemcitabine, and cisplatin[J].Cancer Res, 2010, 70(20):7970-7980.

[11] KOSHY N, QUISPE D, SHI R, et al.Cisplatin-gemcitabine therapy in metastatic breast cancer: Improved outcome in triple negative breast cancer patients compared to non-triple negative patients[J]. Breast, 2010,19(3):246-248.

225200 江蘇 揚州，揚州市江都人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科

/通訊作者： 程 晨，男，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤化療，E-mail:370300203@qq.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2016.06.018

1674-4136(2016)06-0407-03

2016-07-07][本文編輯：李 慶]