基質(zhì)細(xì)胞衍生因子—1、人絨毛膜促性腺激素β亞基及基質(zhì)金屬蛋白酶2的表達(dá)與宮頸癌分期與預(yù)后的相關(guān)性研究

胡東昊 王喬新 牛海燕 謝金枝

【摘要】目的：本研究旨在分析基質(zhì)細(xì)胞衍生因1（SDF-1）、人絨毛膜促性腺激素β亞基（β-HCG）及基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP2）的表達(dá)與宮頸癌臨床分期與預(yù)后的相關(guān)性，為臨床診斷與治療提供參考。方法：對(duì)我院2012至2014年期間診治的100例宮頸癌患者進(jìn)行分析，比較SDF-1、β-HCG及MMP2在不同臨床分期及預(yù)后的宮頸癌患者中的表達(dá)情況。以同期的健康體檢者為對(duì)照組。結(jié)果：SDF-1、β-HCG及MMP2的表達(dá)均與年齡、性別等無(wú)關(guān)（P>005），但隨著宮頸癌了臨床分級(jí)增高而增強(qiáng)，不同分級(jí)之間具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性，且與患者預(yù)后具有負(fù)相關(guān)性。結(jié)論：SDF-1、β-HCG及MMP2表達(dá)與宮頸癌分期及預(yù)后具有負(fù)相關(guān)性，可以用宮頸癌于臨床診斷及預(yù)后判斷。

【關(guān)鍵詞】宮頸癌；臨床分期；預(yù)后；基質(zhì)金屬蛋白酶

【中圖分類號(hào)】R73733 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

前言

宮頸癌是臨床上最常見(jiàn)的婦科腫瘤之一，在我國(guó)具有極高的發(fā)病率和死亡率[1，2]。宮頸癌在女性惡性腫瘤中居第三位，死亡率位于惡性腫瘤的第四位[3，4]。宮頸癌死亡病例和新發(fā)病病例中85%發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家。宮頸癌等惡性腫瘤最常見(jiàn)的生物學(xué)特征為腫瘤細(xì)胞粘附力降低或喪失，腫瘤組織發(fā)生浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[5，6]?；|(zhì)金屬蛋白酶2（MMP2）是參與多種腫瘤組織細(xì)胞外基質(zhì)的降解與重構(gòu)的酶，且與多種腫瘤的轉(zhuǎn)移、惡化等病理過(guò)程密切相關(guān)。絨毛膜促性腺激素β亞單位（β-HCG）是來(lái)源于機(jī)體的胎盤(pán)滋養(yǎng)葉細(xì)胞，是多種婦科腫瘤的標(biāo)志物，也與宮頸癌的異常病理過(guò)程密切相關(guān)[7，8]。惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移是不良預(yù)后的重要原因，基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1（SDF-1）具有刺激單核細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞的作用，與惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程相關(guān)[9]。本文旨在分析SDF-1、β-HCG及MMP2表達(dá)與宮頸癌臨床分期與預(yù)后的相關(guān)性，為臨床診斷與治療提供參考。

1資料與方法

11一般資料

本文對(duì)我院2012年1月至2014年12月期間診治的100例宮頸癌患者進(jìn)行分析?；颊吣挲g31～58歲，平均年齡（473±92）歲，所有患者均經(jīng)過(guò)病理檢查確診為宮頸癌：其中鱗癌64例，腺癌36例。所有患者依據(jù)《新編常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》的分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期：其中0期16例、Ⅰ期19例、Ⅱ期24例、Ⅲ期21例、Ⅳ期20例。選取我院同期健康體檢者40例為對(duì)照組。對(duì)照組與宮頸癌患者年齡組成無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異性（P>005）。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的肝腎功能異?；颊?、糖尿病患者、心肺功能異?；颊吲懦谘芯恐狻Ｋ谢颊呔椴⒑炇鹬橥鈺?shū)。

12儀器與試劑

顯微鏡購(gòu)自日本奧林巴斯公司；切片機(jī)購(gòu)自德國(guó)徠卡公司；SDF-1（sc-89564）、β-HCG（sc-46109）及MMP2（sc-25467）抗體購(gòu)自美國(guó)Abcam公司；二抗購(gòu)自武漢博士德（批號(hào)20130813）；顯色試劑盒購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司（批號(hào)20140306）；其余試劑為市售分析純。

13陽(yáng)性程度的判定

研究中對(duì)每一蛋白選擇5個(gè)有代表性的視野，每個(gè)視野計(jì)數(shù)50個(gè)細(xì)胞，統(tǒng)計(jì)陽(yáng)性細(xì)胞（內(nèi)含棕黃色顆粒）的百分率，其中陽(yáng)性細(xì)胞占據(jù)同類細(xì)胞的百分比≤5%記為0分，≤25%記為1分，≤50%記為2分，≤75%記為3分，>75%記為4分。同時(shí)對(duì)細(xì)胞的染色強(qiáng)度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)分：無(wú)著色的記為0分，淡棕色記為1分，中等棕色記為2分，深棕色記為3分。然后統(tǒng)計(jì)總得分（染色輕度×陽(yáng)性細(xì)胞百分比）：弱陽(yáng)性為1～4分，記為+，中等陽(yáng)性為5～8分，記為++，強(qiáng)陽(yáng)性為9～12分，記為+++。

14統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用SPSS190軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多樣本比較用單因素方差分析，P<005認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異性。

2結(jié)果

21SDF-1表達(dá)與宮頸癌臨床分期和預(yù)后的相關(guān)性分析

本文發(fā)現(xiàn)SDF-1表達(dá)與宮頸癌臨床分期和預(yù)后有密切的相關(guān)性，隨著宮頸癌患者臨床分期的增高，其陽(yáng)性率逐步增強(qiáng)，各分期之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），見(jiàn)表1。同時(shí)，研究也發(fā)現(xiàn)，SDF-1表達(dá)與宮頸癌患者的預(yù)后具有明顯的負(fù)相關(guān)，陽(yáng)性率越高，患者的預(yù)后越差，見(jiàn)圖1。

圖1SDF-1表達(dá)與宮頸癌患者預(yù)后的相關(guān)性分析22β-HCG表達(dá)與宮頸癌臨床分期和預(yù)后的相關(guān)性分析

本文發(fā)現(xiàn)β-HCG表達(dá)與宮頸癌臨床分期和預(yù)后有密切的相關(guān)性，且隨著宮頸癌患者臨床分期增高，其陽(yáng)性率逐步升高（0期陽(yáng)性率為500%而Ⅳ期患者的陽(yáng)性率為600%），各分期之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），見(jiàn)表2。同時(shí)，研究也發(fā)現(xiàn)，β-HCG表達(dá)與宮頸癌患者的預(yù)后具有明顯的負(fù)相關(guān)，陽(yáng)性率越高，患者的預(yù)后越差，見(jiàn)圖2。

23MMP2表達(dá)與宮頸癌臨床分期和預(yù)后的相關(guān)性分析

本文發(fā)現(xiàn)MMP2表達(dá)與宮頸癌臨床分期和預(yù)后有密切的相關(guān)性，且隨著宮頸癌患者臨床分期增高，其陽(yáng)性率逐步升高（0期陽(yáng)性率為375%而Ⅳ期患者的陽(yáng)性率為600%），各分期之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），見(jiàn)表3。同時(shí)，研究也發(fā)現(xiàn)，MMP2表達(dá)與宮頸癌患者的預(yù)后具有明顯的負(fù)相關(guān)，陽(yáng)性率越高，患者的預(yù)后越差，見(jiàn)圖3。

3討論

在現(xiàn)代社會(huì)中，由于環(huán)境、飲食及生活方式的改變導(dǎo)致各種惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率有逐年升高的趨勢(shì)，對(duì)經(jīng)濟(jì)和社會(huì)產(chǎn)生了嚴(yán)重的不良影響。惡性腫瘤的治愈效果不佳及預(yù)后效果差已經(jīng)成為影響患者生活質(zhì)量的重要因素[10]。宮頸癌是臨床上最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一。在我國(guó)，宮頸癌仍位居?jì)D科惡性腫瘤首位，且其發(fā)病年齡有越來(lái)越年輕化的趨勢(shì)。因此，開(kāi)發(fā)宮頸癌相關(guān)的標(biāo)志物，分析其與宮頸癌臨床分期和預(yù)后的相關(guān)性對(duì)宮頸癌的提前診斷及治療的意義十分重大。本研究在分析我院宮頸癌患者SDF-1、β-HCG及MMP2表達(dá)與宮頸癌臨床分期與預(yù)后的相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，SDF-1、β-HCG及MMP2的表達(dá)均與年齡、性別等無(wú)顯著相關(guān)性（P>005），但隨著宮頸癌了臨床分級(jí)增高而升高，各分期之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），且與患者預(yù)后具有負(fù)相關(guān)性。因此，SDF-1、β-HCG及MMP2表達(dá)與宮頸癌分期及預(yù)后具有負(fù)相關(guān)性，可以用于臨床診斷及預(yù)后判斷。

基質(zhì)金屬蛋白酶與多種腫瘤的增殖、分化及轉(zhuǎn)移和臨床分期相關(guān)。在研究基質(zhì)金屬蛋白酶及其相應(yīng)的抑制劑與腎細(xì)胞癌的臨床分期相關(guān)性的研究中證實(shí)，基質(zhì)金屬蛋白酶2和9與腫瘤的分期密切相關(guān)，且隨著腫瘤分期的增加，而二者的表達(dá)明顯增強(qiáng)，而基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑與腎細(xì)胞癌的臨床分期無(wú)關(guān)[11]。在探討MMP2與小細(xì)胞肺癌的臨床分期的相關(guān)性研究中也發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶2的表達(dá)與小細(xì)胞肺癌的分化程度、淋巴轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)程度以及腫瘤分期密切相關(guān)[12]。另外，在子宮內(nèi)膜癌的臨床分期研究中也發(fā)現(xiàn)其與MMP2的表達(dá)明顯相關(guān)[13]。本文中也發(fā)現(xiàn)MMP2表達(dá)與宮頸癌臨床分期和預(yù)后有密切的相關(guān)性，且隨著宮頸癌患者臨床分期增高，其陽(yáng)性率逐步增強(qiáng)，由0期陽(yáng)性率為375%增強(qiáng)為Ⅳ期患者的陽(yáng)性率為800%。以往的研究也證實(shí)β-HCG的表達(dá)也與多種腫瘤的臨床分期密切相關(guān)。有研究證實(shí)，β-HCG是乳腺癌重要的腫瘤標(biāo)志物之一，且其水平的變化可能與乳腺癌的發(fā)生及發(fā)展密切聯(lián)系，且監(jiān)測(cè)β-HCG水平的變化可以作為患者臨床病情觀察及診療的重要指標(biāo)[14]。

本研究也發(fā)現(xiàn)β-HCG表達(dá)與宮頸癌臨床分期和預(yù)后有密切的相關(guān)性，且隨著宮頸癌患者臨床分期增高，其陽(yáng)性率由0期的500%增強(qiáng)為Ⅳ期患者的600%，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性。同時(shí)研究也發(fā)現(xiàn)，β-HCG表達(dá)與宮頸癌患者的預(yù)后具有明顯的負(fù)相關(guān)，陽(yáng)性率越高，患者的預(yù)后越差。SDF-1的表達(dá)變化也參與了多種腫瘤的生理及病理過(guò)程，如增殖、分化、轉(zhuǎn)移及凋亡過(guò)程[15-18]。同時(shí)，SDF-1也可以作為腫瘤臨床分期的重要指標(biāo)[19，20]。本文中也發(fā)現(xiàn)SDF-1表達(dá)與宮頸癌臨床分期和預(yù)后有密切的相關(guān)性，隨著宮頸癌患者臨床分期的增高，其陽(yáng)性率逐步增強(qiáng)，且具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性；同時(shí)，SDF-1表達(dá)與宮頸癌患者的預(yù)后具有明顯的負(fù)相關(guān)，陽(yáng)性率越高，患者的預(yù)后越差，這與以往的研究相一致。

因此，SDF-1、β-HCG及MMP2表達(dá)與宮頸癌分期及預(yù)后具有負(fù)相關(guān)性，可以用于宮頸癌臨床診斷及預(yù)后判斷。

參考文獻(xiàn)

[1]熊興東，成捷，劉新光，等. miR-124 rs531564基因多態(tài)性與宮頸癌遺傳易感有密切關(guān)系. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，3（2）：36-39.

[2]李永錚， 陳偉. 三羥基異黃酮通過(guò)AMPK和mTOR信號(hào)通路對(duì)宮頸癌細(xì)胞抑制作用的研究. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2014，19（1）：15-22.

[3]郭歷深，史惠蓉，盛浴瀾，等. LRIG3反義寡核苷酸對(duì)宮頸癌Hela229細(xì)胞LRIG3、EGFR表達(dá)及增殖的影響. 鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2014，9（3）：326-331.

[4]張演亮，莊子榮，朱琳，等. 宮頸癌患者腹腔鏡術(shù)后生存質(zhì)量調(diào)查. 山東大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2014，7（6）：37-40.

[5]彭雪靜. 宮頸癌患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和微血管密度表達(dá)與侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系. 中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2012，6（3）：207-208.

[6]潘秀玉，艾文霞，熊慧華，等. ⅠA～ⅡB期宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危因素的臨床分析. 華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2011，11（6）：686-691.

[7]Djurdjevic S， Maksimovic M， Pantelic M， et al. Usefulness of beta hcg as tumor marker in the diagnosis and follow up of patients with ovarian cancer. J BUON， 2011， 16（4）：715-721.

[8]Ji M， Lu Y， Guo L， et al. Endometrial carcinoma with yolk sac tumor-like differentiation and elevated serum beta-hcg： A case report and literature review. Onco Targets Ther， 2013，8（6）：1515-1522.

[9]陳琛，李勝澤. SDF-1/CXCR4生物學(xué)軸在宮頸癌中的研究進(jìn)展. 中華全科醫(yī)學(xué)，2014，12（3）：451-453.

[10]王忠民，姜繼勇，喬新民. 復(fù)發(fā)宮頸癌發(fā)病因素及其不同治療方式對(duì)預(yù)后的影響. 中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2010，8（3）：224-226.

[11]楊亮，喬振奎，邴建勇，等. 基質(zhì)金屬蛋白酶和組織金屬蛋白酶抑制劑在腎細(xì)胞癌組織中的表達(dá). 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2014，21（13）：2446-2449.

[12]陶蓉，邱世超，侯成浩，等. ARK5和基質(zhì)金屬蛋白酶2在小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其臨床意義. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2013，14（6）：633-636.

[13]尹超偉. 骨橋蛋白與基質(zhì)金屬蛋白酶-2在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá).河北聯(lián)合大學(xué)，2011.

[14]孫昕，鮑揚(yáng)漪，鮑鍵. 乳腺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物及細(xì)胞因子的臨床意義. 中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2011，2（13）：17-20.

[15]鐘娟芳，徐娟，曹亞. SDF-1/CXCR4在腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中作用的分子機(jī)制. 生命的化學(xué)，2011，6（3）：343-346.

[16]Liu SC， Alomran R， Chernikova SB， et al. Blockade of sdf-1 after irradiation inhibits tumor recurrences of autochthonous brain tumors in rats. Neuro Oncol， 2014，16（1）：21-28.

[17]陳曉敏，劉莉. 腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞通過(guò)分泌SDF-1α促進(jìn)舌鱗癌細(xì)胞遷移及侵襲. 口腔醫(yī)學(xué)研究，2014，8（2）：126-129.

[18]何海浪，周賢梅. VEGF-C/VEGFR-3及SDF-1/CXCR4信號(hào)途徑與腫瘤淋巴管新生的關(guān)系. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2014，11（8）：1958-1962.

[19]徐秀連. Aurka、LGR5以及SDF-1在胃癌中的表達(dá)變化及其臨床病理相關(guān)性的研究.川北醫(yī)學(xué)院，2013.

[20]黃小梅，朱曉群，盧林明，等. 胃癌組織中SDF-1的表達(dá)及臨床意義. 皖南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，6（2）：89-91.

（收稿日期：2015-04-07）