多發(fā)性硬化灰質(zhì)病變MRI研究進(jìn)展

匡洋瑩 余 暉

綜述

多發(fā)性硬化灰質(zhì)病變MRI研究進(jìn)展

匡洋瑩 余 暉*

多發(fā)性硬化（MS）是以脫髓鞘、炎癥、神經(jīng)膠質(zhì)過多及神經(jīng)元丟失為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)退化疾病，以時間上的多發(fā)性（多次發(fā)作）及空間上的多發(fā)性（多個部位發(fā)作）為特征，病因不明。MS的各個時期均存在灰質(zhì)損傷并與臨床功能障礙有較大的聯(lián)系。新興MRI技術(shù)能夠檢測灰質(zhì)的病灶、微觀結(jié)構(gòu)損害、代謝物變化、血氧水平及灌注變化等多方面信息，為深入理解MS的發(fā)病機(jī)制、制定治療方案以及評估預(yù)后提供大量有價值的信息，就MRI技術(shù)在MS灰質(zhì)病變檢測中的研究進(jìn)展予以綜述。

多發(fā)性硬化；灰質(zhì)；擴(kuò)散張量成像；磁共振波譜；功能磁共振成像

Int J Med Radiol，2016，39（6）：607-611

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是以脫髓鞘、炎癥、神經(jīng)膠質(zhì)過多及神經(jīng)元丟失為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退化疾病[1-2]。女性MS的發(fā)病率大于男性，在全世界大約有250萬MS病人，其在歐美等國家屬于高發(fā)性疾病，在我國青壯年人群中也是比較常見的，發(fā)病高峰年齡為30歲[3]。有40%～70%的MS病人臨床上表現(xiàn)為各種功能障礙，通常為感覺障礙、視覺障礙及運(yùn)動障礙。由于MS臨床表現(xiàn)的多樣性以及檢測指標(biāo)缺乏特異性，臨床上常與其他疾病混淆，從而延誤病情而導(dǎo)致較高的致殘率和病死率。鑒于此，研究者們就MS的病理及臨床方面情況進(jìn)行了大量研究，但主要是針對白質(zhì)病變[4]。常規(guī)磁共振成像（conventional MRI，cMRI）是臨床上檢測MS的必需工具[5]，但其檢測出的白質(zhì)病灶并不能徹底闡明其復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)，且MS的認(rèn)知功能障礙、臨床功能障礙缺乏特征性的影像表現(xiàn)[6]。隨著MR設(shè)備的發(fā)展，美國FDA已批準(zhǔn)全身3 T系統(tǒng)應(yīng)用于臨床，4 T系統(tǒng)也被FDA認(rèn)為無明顯危險而得到許可，更高場強(qiáng)（7.0 T、9.4 T）的MR設(shè)備也已投入實(shí)驗(yàn)[7]。超高場強(qiáng)MR設(shè)備的投入應(yīng)用，為MS的研究提供了更廣闊的視角[8]。近年有研究[4-11]發(fā)現(xiàn)，在MS的各個時期，都可以觀察到灰質(zhì)的脫髓鞘病變，包括皮質(zhì)灰質(zhì)及丘腦、海馬、尾狀核、核殼、蒼白球等深層灰質(zhì)核團(tuán)。近年來，隨著MR成像技術(shù)不斷發(fā)展，新興的MRI技術(shù)在檢測灰質(zhì)的組織結(jié)構(gòu)、微觀結(jié)構(gòu)、代謝物、血氧水平及灌注變化上有了很大的進(jìn)步，這對深入理解MS的發(fā)病機(jī)制、指導(dǎo)臨床治療以及評估預(yù)后具有重要意義。

1 組織結(jié)構(gòu)異常

由于灰質(zhì)與白質(zhì)的組織結(jié)構(gòu)差異，在常規(guī)T2WI上，灰質(zhì)病灶的影像表現(xiàn)并不像白質(zhì)T2高信號病灶一樣典型。雙反轉(zhuǎn)恢復(fù)（double inversion recovery，DIR）序列抑制了正常的腦白質(zhì)和腦脊液信號，從而對皮質(zhì)病灶有較高的敏感性，有助于檢測MS皮質(zhì)病變并確定其程度及類型。3D DIR能發(fā)現(xiàn)的皮質(zhì)病灶是T2加權(quán)序列發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)病灶的5倍，是三維液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（3D fluid-attenuated inversion recovery，3D FLAIR）序列發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)病灶的大約1.5倍[12-13]。通過DIR研究發(fā)現(xiàn)超過30%的臨床孤立綜合征（clinically isolated syndrome，CIS）病人皮質(zhì)存在病灶[5]，且在MS的其他各個階段均可檢測到皮質(zhì)病灶[14]。

相對于T2WI序列，DIR對皮質(zhì)病灶更敏感，但與病理結(jié)果相比，DIR序列僅能顯示出20%以下的皮質(zhì)病灶[12-15]。相位敏感反轉(zhuǎn)恢復(fù)（phase sensitive inversion recovery，PSIR）序列具有較高的信噪比及分辨力，能夠更清楚地顯示皮質(zhì)和近皮質(zhì)解剖結(jié)構(gòu)，PSIR序列檢測到的皮質(zhì)病灶數(shù)量是DIR所檢測到的4倍[15]。Sethi等[16]應(yīng)用3 T MRI對60例MS病人進(jìn)行研究，其中包括30例復(fù)發(fā)緩解型MS（relapsing remitting MS，RRMS），15例原發(fā)進(jìn)展型MS（primary progressive MS，PPMS），15例繼發(fā)進(jìn)展型MS（secondary progressive MS，SPMS）。對DIR及PSIR序列掃描所檢測的皮質(zhì)灰質(zhì)病灶進(jìn)行分類，在DIR上分為皮質(zhì)內(nèi)病灶、灰白質(zhì)混合病灶，由于PSIR有更高的分辨力及灰白質(zhì)對比度，在DIR上所檢測到的皮質(zhì)病灶在PSIR上被分為4類，包括皮質(zhì)內(nèi)病灶、灰白質(zhì)混合病灶、與皮質(zhì)相鄰白質(zhì)病灶、白質(zhì)病灶，結(jié)果顯示，DIR上50%的皮質(zhì)病灶在PSIR上被重新分類，其中26.5%的皮質(zhì)病灶為白質(zhì)病灶。表明PSIR比DIR能夠更好地區(qū)分皮質(zhì)內(nèi)病灶及非皮質(zhì)內(nèi)病灶，更有助于檢測皮質(zhì)病灶。

采用DIR及PSIR序列進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)灰質(zhì)病灶的數(shù)量與臨床功能、視覺空間記憶、數(shù)據(jù)處理速度之間有一定的相關(guān)性[17]，皮質(zhì)病灶的體積與臨床功能障礙的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[18]，并且臨床功能障礙進(jìn)展快的MS比臨床功能穩(wěn)定的MS的灰質(zhì)病灶的體積及數(shù)量增長得更迅速[18]，這提示皮質(zhì)病灶的數(shù)量及體積可能隨著MS病程的進(jìn)展而增長。

Calabrese等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在MS早期出現(xiàn)灰質(zhì)萎縮，提示灰質(zhì)已出現(xiàn)了不可逆的組織丟失，并且隨著病程的進(jìn)展其萎縮程度逐漸加重。有研究[20-21]發(fā)現(xiàn)，灰質(zhì)體積分別與長T1信號病灶及長T2信號病灶呈負(fù)相關(guān)，可能是預(yù)測臨床功能障礙及認(rèn)知障礙的一個獨(dú)立指標(biāo)。信息處理速度的下降是MS病人認(rèn)知功能障礙的一個主要臨床表現(xiàn)，但是其潛在的神經(jīng)機(jī)制并不清楚，由于丘腦、基底節(jié)被認(rèn)為是大腦信息處理過程中關(guān)鍵性的結(jié)構(gòu)，Batista等[22]對MS丘腦及基底節(jié)的體積與信息處理速度的相關(guān)性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)丘腦及殼核的萎縮獨(dú)立作用于信息處理速度的減慢。

2 微觀結(jié)構(gòu)異常

傳統(tǒng)MRI可探測到自由水分子的信號，而結(jié)合水分子的弛豫時間較短，通常不能被傳統(tǒng)MRI探測到。磁化傳遞飽和技術(shù)使結(jié)合水分子受到激勵而飽和，而自由水分子不被激勵，兩者之間存在動態(tài)的化學(xué)交換和偶極交聯(lián)作用，從而將飽和狀態(tài)傳遞到鄰近的自由水分子，隨即產(chǎn)生一個能被探測到的信號，產(chǎn)生對比圖像。磁化傳遞率（magnetization transfer ratio，MTR）是結(jié)合水分子被給予脈沖后信號強(qiáng)度的變化值，間接反映了組織的完整性[1]。MTR的下降與組織結(jié)構(gòu)損傷的程度相關(guān)，包括脫髓鞘及軸突丟失[23]。MS病人白質(zhì)病灶的MTR下降，但是其MTR值下降程度與病人臨床癥狀嚴(yán)重度之間無相關(guān)性[24]?；屹|(zhì)及正常表現(xiàn)白質(zhì)（normal appearing white matter,NAWM）的MTR在MS病程的所有階段中均有下降[24]，且在進(jìn)展階段中下降更為顯著[25]，這可能提示灰質(zhì)及NAWM的異常對病程的影響更為重要。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，灰質(zhì)的MTR下降可能與臨床功能障礙及認(rèn)知功能下降有較大的相關(guān)性[24]。Derakhshan等[26]對SPMS、RRMS病人研究發(fā)現(xiàn)深層核團(tuán)的MTR較其他灰質(zhì)更早出現(xiàn)異常，提示深層核團(tuán)可能在MS病程進(jìn)展中尤為重要。

擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是在擴(kuò)散加權(quán)成像技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，著重研究活體內(nèi)水分子的擴(kuò)散特性，以三維立體角度分解、量化組織擴(kuò)散各向異性的信號數(shù)據(jù)，并通過纖維示蹤成像技術(shù)重建纖維束微觀方向圖，分析中樞神經(jīng)纖維網(wǎng)絡(luò)的完整性和方向性[27]。常用的定量分析組織擴(kuò)散特征的參數(shù)包括平均擴(kuò)散度（mean diffusivity，MD）、部分各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）。已有大量的研究表明MS白質(zhì)的MD值升高，而FA值降低[28]，認(rèn)為這反映了炎癥過程中軸突的損傷及脫髓鞘。近年已有研究者將灰質(zhì)作為研究重點(diǎn)，Hannoun等[28]應(yīng)用1.5 T設(shè)備對41例MS（23例RRMS，

18例SPMS）及27例對照組進(jìn)行DTI掃描，對丘腦、尾狀核進(jìn)行評估，結(jié)果顯示在SPMS及RRMS中，尾狀核及丘腦的FA值均升高，提示尾狀核及丘腦均受累，其中SPMS的FA值升高得最為顯著，推測FA值的升高可能主要?dú)w因于神經(jīng)元之間連通性的減弱。Calabrese等[29]通過對168例RRMS皮質(zhì)及正常表現(xiàn)灰質(zhì)（normal appearing grey matter，NAGM）行3年縱向研究，其結(jié)果與Hannoun等[28]研究結(jié)果相符。Natarajan等[30]發(fā)現(xiàn)RRMS的丘腦FA值與擴(kuò)展殘疾量表（expanded disability status scale,EDSS）評分存在著良好的相關(guān)性，進(jìn)一步表明了丘腦在病程進(jìn)展中的重要性，而丘腦的FA值可能是預(yù)測及評估臨床功能障礙進(jìn)展的一個指標(biāo)。

Rocca等[31]通過DTI發(fā)現(xiàn)在鄰近白質(zhì)長T2信號病灶灰質(zhì)纖維束丟失得更嚴(yán)重，由此提出分離綜合征的概念，認(rèn)為長T2信號病灶與廣泛的腦區(qū)域之間存在獨(dú)特的連通性，尤其與灰質(zhì)病變及皮質(zhì)病灶之間。

3 代謝物異常

氫質(zhì)子磁共振波譜成像（proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）是利用MR化學(xué)位移現(xiàn)象在活體對組織代謝產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)分析的技術(shù)，在所有應(yīng)用于臨床的新興MRI技術(shù)中，1H-MRS是唯一能無創(chuàng)獲得活體內(nèi)生物化學(xué)物質(zhì)信息的技術(shù)[32]。它利用代謝物的峰值提供了MS的病灶內(nèi)及表現(xiàn)正常的腦白質(zhì)及灰質(zhì)一些特征性病理改變的信息，有助于對MS的脫髓鞘和非脫髓鞘病理改變的認(rèn)識[2]。N-乙酰天冬氨酸（NAA）是神經(jīng)元、軸突密度和生存能力的標(biāo)志，NAA波峰的降低是神經(jīng)元和軸索密度損傷的最佳指標(biāo)，標(biāo)志著神經(jīng)元數(shù)目的缺少和軸索的破壞；膽堿（Cho）是細(xì)胞膜合成和蛻變重要組成部分，是膠質(zhì)增生、細(xì)胞膜代謝、炎癥、脫髓鞘的標(biāo)志。Stromillo等[33]對24例影像學(xué)孤立綜合征（radiologically-isolated-syndrome，RIS）及20例對照組進(jìn)行1H-MRS研究，用多體素的方法測量全腦、病灶、病灶周、NAWM的N-乙酰天冬氨酸/肌酸（NAA/ Cr）、膽堿/肌酸（Cho/Cr）值，初步統(tǒng)計(jì)分析顯示40% RIS的NAWM及61%RIS皮質(zhì)灰質(zhì)的NAA/Cr值比對照組的平均值至少低兩個標(biāo)準(zhǔn)差，這也提示在MS灰質(zhì)及NAWM在病程最早階段就存在神經(jīng)元的機(jī)能障礙及軸突的丟失。谷氨酸（Glu）是參與正常的大腦功能的主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。Muhlert等[34]用1H-MRS對19例RRMS及17例對照組的丘腦等區(qū)域的Glu含量進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)RRMS的丘腦、扣帶回、海馬的Glu含量減少，并與視覺空間記憶力的出現(xiàn)及進(jìn)展相關(guān)。

磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）是反映組織磁化屬性的新的對比增強(qiáng)技術(shù)，可以清晰地顯示腦內(nèi)靜脈血管，對含鐵血黃素沉著、礦物質(zhì)沉積等順磁性物質(zhì)非常敏感，可以顯示MS的傳統(tǒng)影像中不能顯示的鐵沉積，能夠更好地理解MS損害的病理生理機(jī)制。通過SWI研究發(fā)現(xiàn)，在MS早期及進(jìn)展期，深層核團(tuán)中鐵的含量及體積均增高，推測這些鐵的沉積可能與急性病灶及腦萎縮相關(guān)[35-36]。Hagemeier等[36]發(fā)現(xiàn)CIS在深層核團(tuán)出現(xiàn)萎縮之前已有鐵的沉積，但其機(jī)制尚不清楚。

4 血氧及灌注水平變化

功能MRI（functional MRI，fMRI）是以MRI研究活體腦神經(jīng)細(xì)胞活動狀態(tài)的檢測技術(shù)，它主要借助快速或超快速M(fèi)RI掃描技術(shù)，測量人腦在思維、視覺、聽覺或肢體活動時，相應(yīng)腦區(qū)腦組織的血容量、血流速度、血氧含量以及局部灌注狀態(tài)等變化，并將這些變化顯示于腦解剖圖像上。Miller等[25]通過任務(wù)態(tài)fMRI發(fā)現(xiàn)無臨床認(rèn)知功能障礙的MS病人的皮質(zhì)活躍性增加，與認(rèn)知功能相關(guān)的腦區(qū)域功能連接網(wǎng)絡(luò)發(fā)生重塑，認(rèn)為皮質(zhì)連接網(wǎng)絡(luò)的重塑是為了代償性修復(fù)與認(rèn)知功能相關(guān)的組織損傷，隨著損傷的加重，皮質(zhì)連接網(wǎng)絡(luò)的修復(fù)進(jìn)入失代償階段，病人則出現(xiàn)相應(yīng)的認(rèn)知功能下降及疲勞等臨床癥狀。雖然有較多研究者提出皮質(zhì)重塑，但其機(jī)制尚不清楚。

在大腦工作狀態(tài)下，任務(wù)態(tài)fMRI可以檢測到MS皮質(zhì)的功能性修復(fù)，但當(dāng)病人處于較嚴(yán)重的臨床功能障礙時，腦的較多病變區(qū)域并不能時刻處于工作狀態(tài)[37]。近年，靜息態(tài)fMRI可在大腦靜息狀態(tài)下檢測大腦的功能連通性，并且可以在全腦或者區(qū)域?qū)⑵溥B通性數(shù)字化[38]。Rocca等[39]用靜息態(tài)fMRI對RRMS研究發(fā)現(xiàn)其認(rèn)知功能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)大范圍的損傷，并且其損傷程度與白質(zhì)長T2信號病灶范圍及臨床功能障礙嚴(yán)重程度相關(guān)，該結(jié)論也支持分離綜合征的假設(shè)。

灌注MRI（perfusion MRI）通過檢測血流的變化來檢測相關(guān)區(qū)域的腦活性，腦活性增加則相應(yīng)區(qū)域的血供也增加。Papadaki等[40]研究發(fā)現(xiàn)記憶障礙的CIS病人的丘腦血流量增加，RRMS的深層灰質(zhì)及NAWM的血流量低于正常對照組及CIS組，與MS急性病灶相比，全腦其他區(qū)域（尤其灰質(zhì)）的血流量呈持續(xù)性的減少，這提示在MS早期，深層灰質(zhì)區(qū)域的

血流代償性增加，隨著病程的進(jìn)展，其血流量呈持續(xù)性下降，這是否提示深層灰質(zhì)的重塑仍有待研究。

5 小結(jié)

MS的白質(zhì)病變一直受到關(guān)注，但是白質(zhì)病變并不能徹底闡釋其發(fā)病機(jī)制。隨著MRI技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)MS常累及灰質(zhì)，并且在病程最早階段就已經(jīng)發(fā)生了病理變化。新興MRI技術(shù)通過對大腦灰質(zhì)的病灶、微觀結(jié)構(gòu)損害、代謝物變化、血氧水平及灌注變化進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)各方面的異常與臨床功能障礙及認(rèn)知障礙的發(fā)生及進(jìn)展有密切關(guān)系，進(jìn)一步揭示了MS的發(fā)病機(jī)制，提出了分離綜合征、皮質(zhì)重塑等假設(shè)，有助于更好地理解MS的病情進(jìn)展與影像表現(xiàn)之間的關(guān)系，為MS的早期診斷、療效評估和預(yù)后判斷提供新的影像標(biāo)記。

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（收稿2016－01－28）

2016年審稿人致謝

以下為2016年為本刊審閱稿件的專家，感謝你們對本刊的支持和幫助（以漢語拼音字母為序）

白人駒（天津）曹永珍（天津）陳偉（重慶）陳自謙（福州）崔建嶺（石家莊）

丁忠祥（杭州）杜祥穎（北京）范勇（天津）馮仕庭（廣州）郜發(fā)寶（成都）

耿道穎（上海）龔啟勇（成都）顧雅佳（上海）韓志江（杭州）何之彥（上海）

華銳（天津）宦怡（西安）江波（廣州）靳二虎（北京）賴燦（杭州）

雷新瑋（天津）李東（天津）李家平（廣州）李威（天津）李文政（長沙）

李欣（天津）李一鳴（天津）梁宗輝（上海）劉佩芳（天津）劉士遠(yuǎn)（上海）

劉斯?jié)櫍◤V州）劉媛媛（天津）劉增禮（蘇州）柳杰（天津）呂珂（北京）

羅德紅（北京）倪紅艷（天津）彭衛(wèi)軍（上海）全冠民（石家莊）任克（沈陽）

邵廣瑞（濟(jì)南）邵劍波（武漢）申文江（北京）沈文（天津）石士奎（蚌埠）

孫浩然（天津）唐光?。ū本┨评t（天津）涂蓉（海南）汪登斌（上海）

王濱（濱州）王輝（天津）王健（重慶）魏璽（天津）吳寧（北京）

夏爽（天津）鮮軍舫（北京）肖江喜（北京）肖文波（杭州）肖湘生（上海）

徐文堅(jiān)（青島）許建榮（上海）楊曉棠（太原）楊智云（廣州）葉兆祥（天津）

尹建忠（天津）余永強(qiáng)（合肥）曾蒙蘇（上海）張朝暉（廣州）張敬（天津）

張龍江（南京）張權(quán)（天津）張泉（天津）張偉國（重慶）張雪寧（天津）

張?jiān)仆ぃㄌ旖颍堈诅鳎ū本┶w路軍（天津）鄭容（北京）鐘進(jìn)（天津）

鄒利光（重慶）

Deep grey matter involvement in multiple sclerosis:advances of MR imaging techniques

KUANG Yangying,YU Hui.
Department of Radiology,The Hospital of Guizhou University School of Medicine,Guiyang 550004,China

Multiple sclerosis（MS）is a neurodegenerative disease of the central nervous system pathologically characterized by demyelination,inflammation,gliosis,and neuronal loss.Episodes occur months or years apart and affect different anatomic locations.Its etiology is still unkown.Grey matter（GM）involvement,which plays an important role in clinical dysfunction,is presented at different stages of the disease.With novel magnetic resonance imaging（MRI）techniques,we can fully evaluate the GM’s microstructure damage,metabolites changes,oxygen level,and perfusion changes.Those techniques can help us to understand the pathogenesis of MS,guide development of treatment strategy and predict outcome of treatment.In this article,we reviewed the current development of MRI techniques in detection of MS GM damage.

Multiple sclerosis;Grey matter;Diffusion tensor imaging;Magnetic resonance spectroscopy;Functional magnetic resonance imaging

10.19300/j.2016.Z4215

R744.5+1；R445.2

A

貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院影像科，貴陽550004

余暉，E-mail：331693861@qq.com

*審校者