功能MRI及其在微波輻射神經生物學效應研究中的應用進展

崔亮 左紅艷 王德文

功能MRI及其在微波輻射神經生物學效應研究中的應用進展

崔亮 左紅艷 王德文*

功能MRI技術能夠提供腦內局部代謝產物和血氧變化水平等醫(yī)學成像信息，該技術已在神經、認知科學領域得到了廣泛應用。同時，隨著微波等電磁技術的普遍使用，對微波輻射生物效應的關注度也越來越高，但是現(xiàn)有微波輻射生物效應還缺乏醫(yī)學成像證據(jù)。通過綜述功能MRI和微波輻射神經生物學效應研究的進展，提出了微波輻射神經生物學效應研究亟待解決的問題，并對功能MRI技術應用于微波輻射所致神經損傷研究的可行性進行展望。

功能磁共振成像；血氧水平依賴；微波輻射；神經生物學效應；海馬

Int J Med Radiol，2016，39（6）：661-665

近年來MRI技術不斷發(fā)展，已經從單純的大腦結構成像發(fā)展到腦功能成像，可提供詳細和動態(tài)的組織結構、物質代謝以及認知活動神經功能變化等相關的直接醫(yī)學成像信息[1-2]，并已在神經、認知科學等多個領域得到了廣泛應用。

隨著科學技術的不斷進步，微波等電磁技術在眾多領域得到了廣泛的應用，但人類健康也受到其輻射的影響，微波可穿透生命體，其能量被組織吸收后引起一系列生物效應，其中腦、心血管、生殖等器官系統(tǒng)為其主要靶部位，尤其腦神經系統(tǒng)最為敏感，它不僅見于高功率微波輻射條件下[3]，也發(fā)生在如手機等日常生活和低強度長期慢性輻射動物實驗研究中[4]。

然而，現(xiàn)有的微波輻射生物效應研究還缺乏臨床影像學的直接證據(jù)，亦尚未見到將微波輻射生物效應與MRI結合的相關文獻報道，因此如何將其微觀的組織生化信息與宏觀的組織形態(tài)變化連接起來已成為新的關注點和研究方向。本文就MRI技術進展及其應用于微波輻射致腦神經系統(tǒng)（特別是最敏感的海馬腦區(qū)）損傷特點和機制研究的現(xiàn)狀予以綜述。

1 功能MRI技術進展及其應用

MR設備于20世紀80年代進入臨床應用，由于其成像具有較高的分辨力，且對神經系統(tǒng)及軟組織成像優(yōu)于CT，故在投入臨床應用后得到了廣泛的

認可和快速的發(fā)展。目前MRI已從開始的一般結構成像發(fā)展到更多成像技術，這些新技術在神經系統(tǒng)疾病研究和臨床應用中備受青睞，其中用于神經系統(tǒng)研究的主要有基于血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD）效應的腦功能MRI（functional MRI，fMRI）、MR波譜（MRS）成像、擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）、動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）技術等。這些新技術在神經、認知領域中的應用極大推進了人們對神經系統(tǒng)結構和功能之間相互關系的研究，尤其在揭示大腦不同結構區(qū)域的功能方面提供了強有力的技術支持和影像學依據(jù)。

1.1 MRSMRS是一種用于觀察組織代謝變化的成像技術，具有無創(chuàng)性的特點。其基本原理是利用不同奇數(shù)核子的原子核的旋磁比，如1H、31P等，在外加磁場中產生MRS信號，由于1H的旋磁比最大，產生的MRS最強，因此1H-MRS的應用也最廣泛、最方便。1H-MRS在腦內所檢測到的代謝物質均與三羧酸循環(huán)有關。代謝物質主要包括N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、膽堿化合物（Cho）、肌酸（Cr）/磷酸肌酸、谷氨酸類化合物（Glx）、肌醇（mI）等。Jozefovicova等[5]利用1H-MRS技術，在亨廷頓?。℉untington’s disease，HD）小型豬模型的大腦皮質、海馬和丘腦內均發(fā)現(xiàn)Cho/Cr比值升高，在海馬內還發(fā)現(xiàn)mI/Cr的比值也顯著升高。阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種以乙酰膽堿含量降低為主要特征的疾病，Wang等[6]應用meta分析方法，分析了38篇有關1H-MRS技術在AD中的應用類文章，結果顯示MRS采集到的數(shù)據(jù)中NAA、mI以及NAA/Cr的比值改變可能是AD腦功能缺陷的生物標志物，此外Cho/Cr和mI/NAA的變化可能也有助于AD的診斷。孫等[7]對輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）病人海馬區(qū)進行MRS掃描后，發(fā)現(xiàn)MCI病人海馬體積減小，且NAA/Cr值降低、mI/Cr值升高，并認為MRS可用于檢測MCI病人的病情變化。

1.2 DWIDWI是一種依賴于水分子運動的成像手段，組織內水分子可以被MRI控制其磁化狀態(tài)，但不影響其擴散，因此可應用MRI來檢測水分子的擴散方向。其中常用參數(shù)為表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC），ADC可以用來描述DWI中分子擴散運動的不同方向。Bartsch等[8]利用DWI技術對腦缺血缺氧大鼠模型掃描后發(fā)現(xiàn)，大鼠海馬CA1區(qū)ADC值下降，并伴隨大量膠質細胞增生和明顯的神經細胞死亡，表明ADC值的降低與細胞缺血損傷相關。Zhao等[9]研究老年高血壓認知障礙病人時發(fā)現(xiàn)，認知功能下降伴隨著ADC值的升高，皮質和海馬的ADC值升高最為顯著。腦膽堿能神經元的損失是AD的關鍵特征之一，Zimny等[10]發(fā)現(xiàn)AD病人和MCI病人的海馬萎縮程度與ADC值升高相關。Fu等[11]也在AD病人的顳葉、海馬等區(qū)域發(fā)現(xiàn)各向異性分數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）值較低，但ADC值則較高。

此外，擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是DWI技術的延續(xù)，是描述水分子擴散方向特征的一項技術。常用的參數(shù)為FA、相對各向異性（relative anisotropy，RA）和容積比（volume ratio，VR），其中FA值較敏感。根據(jù)各個梯度方向水分子的運動情況，可以反映腦內白質纖維束的完整性、走行方向和髓鞘化等信息[12]。Kerbler等[13]利用DTI技術對AD模型大鼠進行掃描，發(fā)現(xiàn)在基底前腦區(qū)FA值與AD大鼠腦內膽堿乙酰轉移酶陽性神經元數(shù)量呈負相關。

1.3 基于BOLD效應的腦fMRI基于血液中的脫氧血紅蛋白具有順磁性的特點，可以縮短組織T2或T2*，而氧合血紅蛋白則具有輕度反磁性，能夠延長T2或T2*，因此氧合血紅蛋白增多的組織，其T2WI或T2*WI信號強度升高，這種信號可被高場強的MRI所捕捉，經過對數(shù)據(jù)的處理可以顯示出興奮的腦區(qū)，利用BOLD-fMRI可對認知、運動、語言等腦功能進行研究。BOLD-fMRI主要有靜息態(tài)和任務態(tài)兩種應用模式。靜息態(tài)模式要求受試者清醒、安靜狀態(tài)，盡量不進行任何思考；任務態(tài)模式則給予受試者特定任務以刺激引發(fā)神經元活動，在不同的模式下對受試者進行功能成像。Jin等[14]在對遺忘型MCI病人的任務態(tài)模式BOLD-fMRI數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)，MCI病人的海馬區(qū)、扣帶回皮質區(qū)等腦區(qū)的BOLD信號改變呈顯著的線性正相關，而健康對照組并不顯著，從而表明在認知障礙病人的海馬區(qū)可以檢測到陽性改變的BOLD信號。de Rover等[15]在對MCI的任務態(tài)模式BOLD-fMRI對比分析中進一步發(fā)現(xiàn)，MCI病人海馬區(qū)的激活與學習載荷相關，低負載時海馬區(qū)激活較對照組明顯增加，高負載時海馬區(qū)激活卻較對照組明顯減少，并且海馬的功能缺陷伴隨有相同位置的結構差異。

1.4 ASLASL是一種將血液中的質子作為內源性

示蹤劑的MR灌注加權成像（perfusion weighted imaging，PWI）技術。ASL一般分為連續(xù)式ASL技術（CASL）和脈沖式ASL技術（PASL）兩類。ASL技術既可以標記所有流入的血流，也可以選擇性地標記特定血管，顯示特定腦區(qū)的灌注狀況。Xu等[16]應用ASL技術和15O-水PET灌注成像分別對AD病人和MCI病人腦血流進行對比研究后發(fā)現(xiàn)，兩種方法所測結果一致，即AD和MCI病人大腦灰質/白質灌注血流比均為最低。陳等[17]將AD病人同健康人群的ASL掃描數(shù)據(jù)進行對比后發(fā)現(xiàn)，AD病人雙側海馬區(qū)、額葉、顳葉等區(qū)域的腦血流量較健康對照者顯著下降。

2 微波輻射的神經生物學效應及其機制的研究進展

2.1 微波輻射對生物體的基本效應微波輻射的生物學效應從總體上可以分為熱效應和非熱效應兩類，其中連續(xù)微波照射以熱效應為主，脈沖波照射則以非熱效應為主[18]。

熱效應的本質是組織吸收微波能量導致組織溫度逐漸升高而產生的生物效應。通常認為溫度升高改變了細胞膜中蛋白質分子與類脂分子的組成，并且其排列發(fā)生變化，同時溫度升高還能影響血液循環(huán)以及細胞分裂和增殖，此外親水蛋白質分子和DNA的構象或狀態(tài)及其生化反應過程也會受到溫度升高的影響。熱效應存在明顯的劑量-效應關系，即損傷程度同功率密度的大小及輻射時間成正比，同輻射距離成反比。

非熱效應是除熱效應以外的其他由微波輻射引起的生物效應，其變化主要發(fā)生在細胞和分子水平，即主要由微波引起細胞產生的電場振蕩和細胞轉動、細胞膜結構破壞與功能紊亂（膜穿孔、通透性增高）、自由基損傷、細胞內信號轉導障礙、DNA損傷及細胞周期阻滯、突觸可塑性變化等造成機體的生理、生化、病理過程變化的效應[3]。非熱效應尚缺乏明確的劑量-效應關系，其中低強度的微波輻射不造成組織細胞的明顯損傷，但可造成學習記憶能力下降，老年癡呆發(fā)生率增多、生殖障礙、腫瘤發(fā)病率升高等；高強度微波輻射可以產生較嚴重損害，并具有“窗效應”特點（“頻率窗”、“功率窗”）。綜上大量研究表明，微波輻射生物學效應的主要靶器官依次為中樞神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、視覺系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)，其中神經系統(tǒng)敏感性極高。

2.2 微波輻射神經生物學效應的研究進展

2.2.1 行為認知功能改變微波輻射致神經系統(tǒng)損傷可累及所有腦區(qū)，微波輻射后學習和記憶能力的改變主要表現(xiàn)為空間參考記憶、短時記憶、長時記憶及運動性學習記憶能力下降，其中學習記憶中樞的海馬腦區(qū)損傷更為突出，可導致其相關功能的下降以及組織結構乃至蛋白質組學的改變[19-20]。人體長期受到低劑量的微波輻射會產生失眠、學習記憶力下降，神經衰弱等癥狀[21-22]。更進一步的研究顯示，微波可以引起認知功能下降，大腦氧化應激、炎癥反應[23]，還能夠升高大腦熱休克蛋白70（HSP70）水平，造成DNA損傷[24]。

2.2.2 海馬神經元形態(tài)學變化海馬神經元在受到微波輻射后可觀察到的形態(tài)學變化主要為變性、壞死、凋亡、細胞水腫[25]。Shahin等[26]發(fā)現(xiàn)受到2.45 GHz短期和長期低劑量微波輻射后，小鼠海馬組織都提高了氧化/硝化應激水平，促進了海馬內p53依賴/非依賴神經元的凋亡，從而造成空間記憶能力損傷。Wang等[27]使用高功率微波照射大鼠后發(fā)現(xiàn)，海馬神經元存在不同程度的變性，并且突觸后密度升高、突觸間隙模糊。Saikhedkar等[28]使用900 MHz微波對大鼠照射15 d后，可以觀察到大鼠海馬神經元退行性改變以及明顯的行為變化。Igarashi等[29]則用3.0 kW的微波照射大鼠0.1 s，制成大腦損傷模型，在其海馬CA1區(qū)觀察到明顯的神經細胞減少，而CA2區(qū)無明顯改變。

2.3 微波輻射神經生物學效應機制的研究

2.3.1 神經遞質變化海馬區(qū)在受到微波輻射后其內的神經遞質含量會發(fā)生明顯變化。海馬區(qū)內的主要神經遞質有：乙酰膽堿（Ach）、γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）、甘氨酸（Gly）、5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NA）。其中Ach是在神經細胞內由膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙酰轉移酶（Choline acetyltransferase,ChAT）的催化作用下合成的，是一種重要的神經遞質，腦內Ach含量與學習記憶和認知能力密切相關[30]。聶等[31]使用頻率為2 450 MHz、微波照射1 h后，觀察到小鼠腦內Ach含量、ChAT活性均明顯下降。此外Testylier等[32]采用高功率密度（200 mW/cm2）的微波源照射大鼠，結果引起海馬Ach分泌量銳減40%。Qiao等[33]發(fā)現(xiàn)微波輻射暴露后導致大鼠GABA含量減少，并認為GABA的減少與大鼠空間記憶能力受損相關。Wang等[34]觀察到長時間接受微波輻射后，大鼠海馬內Glu和集落刺激因子（CSF）含量升高。魏等[35]使用功率密度為30 mW/cm2的微波源輻射大鼠后，發(fā)現(xiàn)海馬組織內

Glu、Gly及天門冬氨酸3種氨基酸類神經遞質含量減少。

2.3.2 腦細胞信號通路改變腦內Ach的含量是由海馬膽堿能神經刺激肽（Hippocampal cholinergic neurostimulating peptide,HCNP）通過增減海馬ChAT的數(shù)量而調控的，HCNP的前體蛋白是迅速加速纖維肉瘤(rapidly accelerated fibrosarcoma,Raf)激酶抑制蛋白（raf-1 kinase inhibitor protein,RKIP），Giovannini等[36]發(fā)現(xiàn)細胞外信號調節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）等信號通路激活與Ach合成釋放與增加相互影響，參與多種記憶的形成。左等[37-38]發(fā)現(xiàn)微波輻射以后RKIP的表達下調，從而通過Raf/有絲分裂原激活的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MEK）/ERK信號通路參與海馬神經元的凋亡調控，在輻射所致海馬神經元凋亡中發(fā)揮重要調節(jié)作用。Wang等[39]發(fā)現(xiàn)微波輻射后，大鼠異常的蛋白和mRNA的表達，以及在NMDAR-PSD95-CaMKII通路中相關部件的翻譯后修飾。Zhao等[40]將PC12細胞暴露于30 mW/cm2微波后發(fā)現(xiàn)，琥珀酸脫氫酶（SDH）和還原的細胞色素C氧化酶（COX）活性下降，并且有ERK和磷酯酰肌醇3激酶（phosphoinositide-3-kinase，PI3K）信號通路的激活。

3 小結與展望

一些研究已經證實，微波輻射后會發(fā)生Ach、Glu等神經遞質的變化[31-32,35]，微波輻射所致腦損傷以認知能力受損為主，在大鼠水迷宮測試中表現(xiàn)為逃避潛伏期顯著延長[33]。在此基礎上電磁輻射神經生物學效應的機制仍需要進一步闡明，但目前實驗室研究手段除傳統(tǒng)病理方法外，在分子水平動態(tài)觀察微波照射后中樞神經系統(tǒng)組織代謝以及腦功能區(qū)活動變化尚缺乏較好的影像學研究手段，微波所致神經損傷的臨床影像學證據(jù)還是空白。

MRI技術由早期的器官水平成像發(fā)展到能對腦的微觀（如細胞、大分子、神經遞質等）變化和功能代謝變化進行檢測，其分辨力不斷提高，可檢測和成像的內容與目標不斷拓展，臨床應用不斷擴大。目前采用fMRI技術對腦內功能性指標的無創(chuàng)檢測已成為可能。如MRS能夠無創(chuàng)地檢測到腦內多種代謝物質的相對濃度變化，同時MRS在具有認知障礙疾病中應用，也已成功地檢測到了神經遞質的變化[4]。DWI和DTI技術在應用于多種伴有認知障礙的疾病中[8-10]，均能夠發(fā)現(xiàn)ADC或FA值的變化，顯示出認知障礙與ADC和FA值變化之間有一定相關性。BOLD-fMRI技術是fMRI的新技術之一，BOLD-fMRI可以發(fā)現(xiàn)認知障礙病人海馬中的異常信號；血流灌注方面，對于認知障礙病人的特定腦區(qū)行ASL掃描后發(fā)現(xiàn)，此類病人特定腦區(qū)灌注下降。由此可見，如果能夠將現(xiàn)有的損傷機制研究同臨床影像學方法相結合，必將更有效地揭示大腦宏觀及微觀的變化，并建立起結構和功能的變化關系，從而實現(xiàn)功能、影像和解剖的完整結合，大大提高實驗研究對臨床應用的指導意義。

綜上所述，如果將MRI技術應用于微波輻射致神經系統(tǒng)損傷的研究，將可建立起從微觀損傷機制到宏觀損傷影像學依據(jù)之間的關聯(lián)，如果能將MRI技術應用于微波輻射損傷的臨床研究并提供直接的影像學支持，進而為臨床診斷提供影像學依據(jù)，不但可以填補臨床診斷的空白，也能夠擴大和完善對微波輻射致海馬損傷分子機制的研究，為探尋微波輻射致海馬認知功能損害診斷的分子標志物和防治靶點奠定基礎。因此，將MRI技術應用于微波輻射致神經損傷效應的研究既具有廣闊的應用前景，同時也具有重要的理論意義。

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（收稿2016－04－11）

Research progress of functional magnetic resonance imaging on microwave radiation neurobiology effects

CUI Liang,ZUO Hongyan,WANG Dewen.
Department of Experimental Pathology,Institute of Radiation Medicine,Academy of Military Medical Sciences,Beijing 100850,China

Functional magnetic resonance imaging（fMRI）can provide information of the cerebral metabolism and blood oxygen levels,and has been widely used in the field of neural and cognitive science.Meanwhile,with the widespread use of microwave technology,the injury due to exposure under microwave radiation has been got more and more attention,but the injury was lack of imageologic evidence.In this paper we reviewed the research progresses of fMRI on microwave radiation neurobiological effects,proposed the problem in the research of microwave radiation injury,and put the feasibility of fMRI in studying the microwave radiation injury into perspective.

Functional magnetic resonance imaging;Blood oxygenation level dependent;Microwave radiation; Neurobiological effects;Hippocampus

10.19300/j.2016.Z4263

R445.2

A

軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所，北京100850

通迅作者:王德文，E-mail:wangdewen1938@126.com

*審校者

國家自然科學基金面上項目（81472951）