動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MR成像在前列腺癌中的應(yīng)用進(jìn)展

王潔瓊 王 青 徐興華 張玉梅 何敬振

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MR成像在前列腺癌中的應(yīng)用進(jìn)展

王潔瓊 王 青*徐興華 張玉梅 何敬振

新生血管生成是前列腺癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的重要因素之一，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI（DCE-MRI）通過采集對(duì)比劑注入前、中、后的組織影像信息，可獲得時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線、半定量及定量灌注參數(shù)，反映腫瘤組織的微循環(huán)及血流灌注變化，以實(shí)現(xiàn)對(duì)前列腺癌的定量分析。就DCE-MRI在前列腺癌定性診斷、半定量及定量分析、分期診斷及療效評(píng)估方面的價(jià)值及研究進(jìn)展予以綜述。

前列腺癌；動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像；藥動(dòng)學(xué)；灌注

Int J Med Radiol，2016，39（6）：657-660

前列腺癌嚴(yán)重威脅男性健康。MRI因其軟組織分辨力優(yōu)于超聲和CT，成為目前診斷前列腺癌的主要影像檢查技術(shù)。解剖學(xué)上前列腺分為前纖維肌肉基質(zhì)、移行區(qū)、外周區(qū)和中央?yún)^(qū)，75%的前列腺癌發(fā)生于外周區(qū)[1]。MRI T1WI序列不能分辨正常前列腺各區(qū)，并且腫瘤或炎癥時(shí)均顯示為等信號(hào)，敏感性較低。正常前列腺外周區(qū)在T2WI上呈均勻高信號(hào)，而腫瘤組織多呈低信號(hào)，敏感性較高；但是由于鈣化、瘢痕、炎癥及增生均可以表現(xiàn)為T2WI低信號(hào)，故T2WI序列特異性差。近年來隨著MR技術(shù)的發(fā)展，功能MRI中的擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）、MR波譜（MRS）成像、灌注加權(quán)成像（PWI）及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）等技術(shù)被逐漸應(yīng)用于前列腺癌的診斷及分期。其中，DCEMRI技術(shù)因可以量化反映腫瘤組織的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，在前列腺癌的診斷、分期及療效監(jiān)測中的作用逐步引起重視，從最早的定性診斷逐漸發(fā)展到半定量分析及目前的定量分析。本文對(duì)DCE-MRI基本原理及其在前列腺癌診斷、分期及療效評(píng)估等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以提高對(duì)DCE-MRI診斷前列腺癌作用的認(rèn)識(shí)。

1 DCE-MRI原理及技術(shù)

已有研究表明新生血管在腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移過程中起主導(dǎo)作用[2-3]。腫瘤新生血管基底膜不完整，血管壁通透性增加；雖然其他性質(zhì)的病變?nèi)缪装Y、良性增生也伴有新生血管生成，但其結(jié)構(gòu)與正常血管類似，血管壁通透性改變不明顯。DCEMRI技術(shù)基于不同性質(zhì)的病變其微血管特性不同，利用對(duì)比劑到達(dá)正常組織、不同性質(zhì)病變組織的時(shí)間及濃度差異，形成不同的強(qiáng)化方式，可用以評(píng)估

不同組織的血流灌注狀態(tài)，以達(dá)到病變診斷及鑒別診斷的目的。

3.0 T MR技術(shù)的不斷進(jìn)展，使其空間分辨率和時(shí)間分辨率顯著提高，為DCE-MRI提供了技術(shù)支持。DCE-MRI使用的對(duì)比劑主要是釓噴酸葡胺（Gd-DTPA），含有多個(gè)不成對(duì)電子，與質(zhì)子形成偶極子，當(dāng)其通過組織時(shí)，引起局部磁場不均勻，從而縮短組織T1或T2值。DCE-MRI利用的是對(duì)比劑縮短T1效應(yīng)。

DCE-MRI采用快速T1WI序列對(duì)病變區(qū)進(jìn)行多期重復(fù)掃描，測量組織在對(duì)比劑注入前、中、后的T1信號(hào)強(qiáng)度隨時(shí)間的變化。對(duì)比劑經(jīng)肘前靜脈高壓團(tuán)注后由血管快速進(jìn)入組織內(nèi)，組織強(qiáng)化達(dá)高峰后再降低，到某一時(shí)間點(diǎn)達(dá)到短暫的平衡期后，隨著對(duì)比劑排泄，組織內(nèi)信號(hào)強(qiáng)度隨之減低[4]。DCE-MRI快速、多期、重復(fù)采集對(duì)比劑注入前、中、后整個(gè)組織灌注過程的圖像數(shù)據(jù)，通過專用軟件進(jìn)行定性、半定量及定量分析，獲取反映組織灌注及血管通透性的信息，達(dá)到診斷及鑒別診斷的目的。

2 DCE-MRI在前列腺癌診斷中的應(yīng)用

2.1 定性診斷應(yīng)用DCE-MRI得出信號(hào)強(qiáng)度-時(shí)間曲線（signal intensity-time curve，SI-T曲線），根據(jù)曲線的形態(tài)區(qū)分前列腺病變的良惡性。通常將SI-T曲線分為3種類型：Ⅰ型，緩慢上升型（流入型）；Ⅱ型，速升平臺(tái)型；Ⅲ型，速升速降型（流出型）。Ⅰ型提示良性病變；Ⅱ型為可疑惡性；Ⅲ型提示惡性。其中，Ⅱ型既可見于前列腺增生也可見于前列腺癌。Rouviere等[6]報(bào)道中央?yún)^(qū)前列腺癌與中央?yún)^(qū)增生結(jié)節(jié)強(qiáng)化方式有較大重疊，定性診斷率不高；而外周區(qū)前列腺癌與外周區(qū)正常組織的強(qiáng)化方式很少重疊，易于定性診斷。定性分析方法的優(yōu)點(diǎn)在于直觀明了，缺點(diǎn)在于Ⅱ型曲線不易定性，掃描參數(shù)會(huì)影響曲線的形態(tài)，并且曲線不能提供腫瘤組織異常灌注的客觀指標(biāo)。

2.2 半定量分析DCE-MRI半定量分析的特點(diǎn)是通過SI-T曲線得出量化參數(shù)，以反映組織血供及灌注特點(diǎn)。量化參數(shù)包括[7]：①開始強(qiáng)化時(shí)間；②達(dá)峰時(shí)間（time to peak,TTP）；③峰值強(qiáng)度（maximum signal intensity,SImax）；④強(qiáng)化率（R）；⑤流入率；⑥流出率（廓清率）。其中，最常用的3個(gè)參數(shù)為：TTP、SImax及R；TTP與R主要反映組織血供流入的速度，而SImax主要反映的是組織血供量。因此，SI-T曲線的量化參數(shù)可用以評(píng)估腫瘤的血管生成情況。

前列腺癌及增生均可表現(xiàn)為明顯的早期強(qiáng)化[8]。但由于腫瘤組織的新生血管不成熟，血管內(nèi)皮及基底膜不完整，血管壁通透性增加，故前列腺癌在DCE-MRI表現(xiàn)為開始強(qiáng)化時(shí)間、TTP提前，SImax、R增加，且達(dá)峰后迅速廓清，呈快進(jìn)快出的特點(diǎn)[9-10]。雖然前列腺增生結(jié)節(jié)也可以早期強(qiáng)化，但在達(dá)到峰值后呈持續(xù)強(qiáng)化和進(jìn)一步增高的趨勢。不同的強(qiáng)化方式可用來鑒別前列腺癌與良性增生。

Isebaert等[11]認(rèn)為前列腺癌的MRI半定量分析參數(shù)與前列腺良性病變有顯著差異，盡管腫瘤組織與良性病變參數(shù)間存在較大重疊。Carlani等[12]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織較正常組織早期強(qiáng)化，且TTP短，SImax與流入率明顯高于正常組織；并指出流入率是鑒別診斷病變組織與正常組織的最佳參數(shù)，這與Kim等[13]研究結(jié)果一致。盡管各研究對(duì)診斷前列腺癌的最佳SI-T參數(shù)的結(jié)果不一，但研究者們一致認(rèn)為SI-T曲線參數(shù)對(duì)鑒別前列腺良惡性病變有診斷價(jià)值，并且有文獻(xiàn)[11,13]報(bào)道DCE-MRI半定量分析甚至優(yōu)于定量分析。

2.3 定量分析DCE-MRI定量分析以腫瘤組織微血管密度及組織血管通透性改變?yōu)榛A(chǔ)評(píng)價(jià)腫瘤的生理特性。定量分析方法復(fù)雜，生理參數(shù)需要?jiǎng)用}輸入函數(shù)（arterial input function，AIF）擬合模型和增強(qiáng)前T1信號(hào)強(qiáng)度[14]，對(duì)SI-T曲線進(jìn)行數(shù)學(xué)分析運(yùn)算，得到一系列定量分析參數(shù)。2012年，北美放射學(xué)會(huì)DCE-MRI技術(shù)委員會(huì)的定量影像生物標(biāo)志聯(lián)盟（Quantitative Imaging Biomarkers Alliance）規(guī)定統(tǒng)一使用Tofts模型作為藥動(dòng)學(xué)模型[15]，以利于對(duì)不同病人、不同研究中心的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)比分析。

Tofts模型是一個(gè)開放的藥動(dòng)學(xué)雙室模型，該模型把血漿作為中心室，將血管外細(xì)胞外間隙作為周邊室，假設(shè)對(duì)比劑進(jìn)入中心室符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)特征，從中心室的消除符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)特征，對(duì)比劑依靠濃度梯度在兩室間雙向流通[16]。Tofts模型提出了3個(gè)主要定量參數(shù)，分別為Ktrans、ve和kep。Ktrans（min-1）為血漿與血管外細(xì)胞外間隙（extravascular extracellular space，EES）間的容量轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)，反映組織中血管滲透性的高低，Ktrans值越高，血管滲透性越高，提示血管內(nèi)皮細(xì)胞越不完整。ve代表每單位體積組織中EES的容積分?jǐn)?shù)，取值在0～1之間，反映組織壞死程度，ve值越大，提示組織壞死程度越高[17]。kep（min-1）為EES與血漿間速率常數(shù)，是上述兩個(gè)參數(shù)的比值，即kep=Ktrans/ve。

有部分研究者[18-21]認(rèn)為前列腺癌區(qū)的Ktrans、kep值高于正常或增生的前列腺外周區(qū)及中央?yún)^(qū)，且有顯著差異。對(duì)于參數(shù)ve的意義，研究者們的觀點(diǎn)不盡相同，有研究者[18,21]認(rèn)為前列腺癌區(qū)與增生區(qū)ve值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而Cornud等[22]研究認(rèn)為癌灶ve值顯著高于增生組織。前列腺外周區(qū)癌灶的Ktrans和kep值顯著高于非癌組織是目前諸多研究者較為一致的觀點(diǎn)，但是對(duì)于中央?yún)^(qū)前列腺癌，有研究者[23]認(rèn)為癌灶與非癌區(qū)的Ktrans與kep值雖有差異，但存在交叉。

3 DCE-MRI定量、半定量分析參數(shù)與Gleason評(píng)分及免疫組化的相關(guān)分析

前列腺癌與其他部位惡性腫瘤一樣，其生長及轉(zhuǎn)移過程都依賴于瘤內(nèi)及瘤周新生血管的生成。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是目前發(fā)現(xiàn)的作用較強(qiáng)的血管源性生長因子。VEGF可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)新生血管生成、增加血管通透性及維持腫瘤的繼續(xù)生長[24]。目前，評(píng)價(jià)前列腺癌微血管生成的定量分析絕大多數(shù)采用組織切片的免疫組化測定。免疫組化觀察指標(biāo)主要是VEGF的表達(dá)和微血管密度（microvessel density，MVD）的計(jì)數(shù)。VEGF的表達(dá)影響著腫瘤的MVD，MVD被認(rèn)為是評(píng)估腫瘤血管生成的一個(gè)重要參考指標(biāo)，且與腫瘤的分期、組織學(xué)分級(jí)及腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系密切[25-26]。

有研究表明，前列腺癌組織中VEGF的表達(dá)水平及MVD與SI-T曲線的TTP呈負(fù)相關(guān)，而與R及SImax呈正相關(guān)[8,27]。Mucci等[28]認(rèn)為前列腺癌組織MVD與Gleason評(píng)分呈正相關(guān)，可以用來預(yù)測腫瘤的侵襲性。部分研究結(jié)果顯示動(dòng)態(tài)增強(qiáng)定量分析參數(shù)Ktrans值與Gleason評(píng)分無明顯相關(guān)性[29-30]。

4 DCE-MRI在前列腺癌臨床分期中的應(yīng)用

前列腺癌分期決定治療方案的選擇和病人預(yù)后。目前使用最廣泛的是Jewett-Whitmore-Prout分期系統(tǒng)：A期，前列腺增生手術(shù)標(biāo)本中偶然發(fā)現(xiàn)的小病灶，多數(shù)分化良好；B期，腫瘤局限在前列腺包膜以內(nèi)；C期，腫瘤穿破包膜并侵犯鄰近器官，如膀胱頸等；D期，有盆腔局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶[31]。B期以下可首選根治性前列腺切除術(shù)，C期以上只適合非手術(shù)治療，因此準(zhǔn)確判斷腫瘤分期具有重要意義。DCE-MRI顯示癌組織早期明顯強(qiáng)化，較周圍非癌組織強(qiáng)化明顯，顯示更加清晰，因而更易確定前列腺癌包膜外侵犯情況。包膜外侵犯主要表現(xiàn)為：包膜破壞；血管神經(jīng)束的不對(duì)稱；前列腺精囊角消失閉塞；膀胱侵犯；腫塊向周圍脂肪層膨出等。Hara等[10]研究發(fā)現(xiàn)DCE-MRI對(duì)前列腺癌早期分期診斷的敏感性和特異性比較高。Bloch等[32]認(rèn)為DCEMRI聯(lián)合應(yīng)用T2WI對(duì)判斷前列腺包膜是否破壞及其分期的準(zhǔn)確性高于單獨(dú)應(yīng)用T2WI，敏感度及特異度分別為86%、95%。

5 DCE-MRI對(duì)前列腺癌治療效果的評(píng)估

實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors,RECIST）常被用來評(píng)價(jià)腫瘤療效，但該標(biāo)準(zhǔn)主要基于影像檢查腫瘤體積的改變，而腫瘤組織內(nèi)部生物活性改變要早于體積的變化，所以僅僅依靠腫瘤大小的變化不能客觀評(píng)價(jià)治療效果。DCE-MRI可通過定量和半定量灌注參數(shù)無創(chuàng)性地反映微循環(huán)的變化，評(píng)估血管生成，逐漸被用于腫瘤的療效評(píng)估。Alonzi等[33]認(rèn)為因Ktrans值主要反映腫瘤微血管密度及血管滲透性，所以雄激素剝奪治療后癌灶Ktrans值減小可以提示腫瘤組織內(nèi)微血管密度的下降，研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌病人雄激素剝奪治療1個(gè)月后，腫瘤的血容量減少了83%、血流量減少了79%，3個(gè)月后68%病人Ktrans值發(fā)生顯著改變，提示DCE-MRI可作為前列腺癌內(nèi)分泌治療后療效監(jiān)測的有效方法。

6 DCE-MRI在前列腺癌診斷中的局限性

雖然DCE-MRI應(yīng)用于前列腺癌診斷的半定量與定量分析是目前的研究熱點(diǎn)，但尚無公認(rèn)且可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)，尤其是定量分析，還需進(jìn)一步研究來證實(shí)其臨床應(yīng)用價(jià)值。目前國際上DCE-MRI掃描技術(shù)及藥動(dòng)學(xué)模型選擇缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，此外DCEMRI影像特征在前列腺癌和前列腺增生有重疊，前列腺增生的血管生成導(dǎo)致前列腺癌與前列腺增生之間的生理參數(shù)也有交叉重疊，因此將DCE-MRI與其他功能MRI技術(shù)（DWI、MRS）結(jié)合進(jìn)行多參數(shù)MR掃描，不同序列間的最佳組合方式一直是許多研究者關(guān)注的熱點(diǎn)。

7 小結(jié)

DCE-MRI可以顯示前列腺癌的大小、位置、范圍，評(píng)價(jià)腫瘤分期，半定量或定量分析腫瘤的微血管特性，評(píng)價(jià)腫瘤的惡性程度及腫瘤Gleason分級(jí)，為臨床選擇合適的治療方案提供依據(jù)，還可用于療效評(píng)估，具有較高的臨床價(jià)值。隨著MRI設(shè)備及軟件技術(shù)的不斷發(fā)展，DCE-MRI定量分析技術(shù)有望發(fā)揮更重要的作用。

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（收稿2016－01－18）

Progress in application of dynamic contrast-enhanced MRI in diagnosing prostate cancer

WANG Jieqiong,WANG Qing,XU Xinghua,ZHANG Yumei,HE Jingzhen.
Department of Radiology,Qilu Hospital of Shandong University, Jinan 250012,China

Angiogenesis plays an important role in the growth,progression and metastasis of prostate cancer.Dynamic contrast-enhanced MRI(DCE-MRI)can be used to plot the time signal intensity curve and calculates the semi-quantitative and quantitative perfusion parameters by gathering graphic information pre-,during-and after-contrast agent injection, reflecting the microcirculatory and hemodynamic changes of tumor tissue,thus can be used to quantatively analysize prostate cancer.This paper describes research progress of DCE-MRI in qualitative diagnosis,semi-quantitative and quantitative analysis,staging,and therapeutic efficacy in prostate cancer.

Prostate cancer;Dynamic contrast-enhanced-MRI;Pharmacokinetics;Perfusion

10.19300/j.2016.Z4202

R737.25；R445.2

A

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院放射科，濟(jì)南250012

王青，E-mail：wangqing663@163.com

*審校者

山東省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（2013GGE27063）；山東省青年自然科學(xué)基金（ZR2015HQ017）