放療聯(lián)合光動力療法治療腫瘤的研究進(jìn)展

曹金發(fā) 劉 宏 熊康萍

放療聯(lián)合光動力療法治療腫瘤的研究進(jìn)展

曹金發(fā)1,2劉 宏1*熊康萍1

放療聯(lián)合光動力療法（PDT）在治療腫瘤方面日益受到人們的關(guān)注，從細(xì)胞水平、動物水平及臨床應(yīng)用等方面的研究進(jìn)展來看，放療聯(lián)合傳統(tǒng)PDT可以提高腫瘤治療效果，降低放療劑量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。尤其近年發(fā)展起來的自發(fā)光光動力療法可以不再需要額外的光源，與放療的聯(lián)合應(yīng)用在降低輻射劑量的同時，亦有效解決了外部光源穿透力弱、誘發(fā)PDT效應(yīng)差的弊端。自發(fā)光光動力療法比放療與傳統(tǒng)PDT的簡單聯(lián)合應(yīng)用更具優(yōu)勢，是目前研究的熱點(diǎn)。就放療聯(lián)合光動力療法治療腫瘤的研究進(jìn)展予以綜述。

放射治療；光動力療法；自發(fā)光光動力療法；納米粒

Int J Med Radiol，2016，39（6）：666-670

放射治療是治療惡性腫瘤的三大主要手段之一，可直接或間接造成蛋白質(zhì)、DNA等生物大分子的損傷，以達(dá)到治療腫瘤的目的。但有些癌細(xì)胞系對射線不敏感，或存在一定數(shù)量的乏氧細(xì)胞，都能減弱放療的效果。射線穿透力太強(qiáng)，在某些瘤體部位能量積累不夠，也會影響療效[1]。且長期多次照射會導(dǎo)致骨髓抑制、白細(xì)胞減少及惡心嘔吐等嚴(yán)重的不良反應(yīng)，病人不易堅持。

光動力療法（photodynamic therapy，PDT）是指光敏劑吸收特定波長光的能量，傳遞給周圍的O2，以產(chǎn)生性質(zhì)非?；顫姷膯尉€態(tài)氧（1O2）及活性氧（reactive oxyger species，ROS），1O2與ROS可與脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及DNA等生物大分子發(fā)生作用，破壞細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能，從而殺死癌細(xì)胞。PDT反應(yīng)分為Ⅰ型與Ⅱ型兩種機(jī)制，Ⅰ型反應(yīng)主要產(chǎn)生自由基或氧化物，Ⅱ型反應(yīng)主要產(chǎn)生1O2。大多數(shù)情況下，Ⅱ型反應(yīng)占主導(dǎo)作用[2]。PDT具有對癌細(xì)胞相對選擇性、可重復(fù)用藥、創(chuàng)傷小、見效快及抗癌譜廣等優(yōu)點(diǎn)，但現(xiàn)有的大多數(shù)光敏劑吸收波長仍然＜650 nm，特別是臨床上使用的卟啉類衍生物[3]，而低于此波長的光穿透組織的能力非常差，嚴(yán)重影響了PDT在深部腫瘤中的應(yīng)用。故醫(yī)藥研究者結(jié)合放療與PDT的優(yōu)勢，互補(bǔ)其弊端，把兩種技術(shù)聯(lián)合用于腫瘤的治療，取得了較好的效果。本文對放療聯(lián)用PDT治療腫瘤的研究予以綜述。

1 放療聯(lián)合傳統(tǒng)PDT在腫瘤治療中的應(yīng)用

1.1 基礎(chǔ)研究自從PDT被用于臨床治療腫瘤以

來，與放療的聯(lián)合應(yīng)用就成為一個研究熱點(diǎn)，但聯(lián)合應(yīng)用的基礎(chǔ)研究卻相對較少，近年才被關(guān)注。

1.1.1 輻射與米托蒽醌-PDT的聯(lián)合應(yīng)用米托蒽醌（mitoxantrone，MX）是一種合成的抗生素類廣譜抗腫瘤藥，其抗瘤活性相當(dāng)或略高于多柔比星。對輻射結(jié)合MX-PDT用于人乳腺癌MCF-7細(xì)胞殺傷作用的研究顯示，MX（1 μM，10 J/cm2，4 Gy）顯著地殺死了癌細(xì)胞，細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)僅為2.4%。且在療效沒有下降的前提下，減少了部分不良反應(yīng)[2]。X線結(jié)合MX-PDT對人黑色素瘤DFW細(xì)胞同樣表現(xiàn)出很強(qiáng)的協(xié)同效應(yīng)，在（6 μM，30 J/cm2，4 Gy）條件下聯(lián)用能導(dǎo)致細(xì)胞完全死亡[4]。MX不僅具有光敏性，還具有放射增敏作用[2,4]。Vibet等[5]發(fā)現(xiàn)MX能進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與DNA結(jié)合，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，阻礙DNA合成與修復(fù)，輻射聯(lián)合MX-PDT表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)可能與此有關(guān)。

1.1.2 輻射與靛青綠-PDT的聯(lián)合應(yīng)用靛青綠（indocyanine green，ICG）是一種具有低毒性與水溶性并帶負(fù)電荷聚甲炔染料，在近紅外有很強(qiáng)的吸收，光敏效果特別好。X線（4 Gy）聯(lián)合ICG-PDT（50 μM，60J/cm2）使人乳腺癌MCF-7細(xì)胞的存活率為3.42%。與其他組比較，聯(lián)合應(yīng)用組減少了X線的劑量和PDT的光照強(qiáng)度，副作用有所降低而療效并沒有改變[6]。X線（4 Gy）聯(lián)合ICG-PDT（50 μM，30 J/cm2）使人黑色素瘤DFW細(xì)胞的存活率僅為1.22%[7]。輻射聯(lián)合ICG-PDT對前列腺癌PC-3細(xì)胞的殺傷作用同樣也表現(xiàn)出加和效應(yīng)，且與兩者聯(lián)用的順序無關(guān)[8]。ICG單獨(dú)與放療聯(lián)用并沒有放射增敏作用[6-8]，這可能決定了電離輻射與ICG-PDT聯(lián)用只表現(xiàn)出簡單的加和效應(yīng)。

1.1.3 輻射與卟啉類-PDT的聯(lián)合應(yīng)用卟啉類光敏劑在臨床上是用得最多的一類光敏劑，例如光敏素Ⅱ、原卟啉IX（protoporphyrin，PpIX），廣泛用于各種類型的腫瘤，特別是淺表部位的瘤體。

放療與卟啉類光敏劑-PDT聯(lián)用后既表現(xiàn)出加和作用，又表現(xiàn)出協(xié)同作用，可能與多種因素共同作用有關(guān)：①卟啉類光敏劑普遍具有較弱的放射增敏作用[9]，如Yamamoto等[10]在研究5-氨基酮戊酸（5-minolevulinic，5-ALA）對神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞放射增敏作用的實(shí)驗(yàn)中就發(fā)現(xiàn)1 mM就能表現(xiàn)出有效的增敏作用，Takahashi等[11]也指出鼠黑色素瘤B16-BL6細(xì)胞在X線照射前24 h加5-ALA處理，能增加ROS的含量；②與時間間隔有關(guān)，Berg等[12]把人結(jié)腸癌WiDr細(xì)胞經(jīng)X線輻照后，在0～4h內(nèi)進(jìn)行5-ALAPDT治療，結(jié)果表現(xiàn)出輕微的拮抗作用，而12～48 h后進(jìn)行5-ALA-PDT卻表現(xiàn)出比較弱的協(xié)同作用；③與癌細(xì)胞系有關(guān)，5-ALA-PDT聯(lián)用X線對人結(jié)腸癌WiDr細(xì)胞具有拮抗或協(xié)同作用，但對人頭頸部鱗狀腫瘤V134、V175與SCC-61細(xì)胞只表現(xiàn)出簡單的加和作用[13]；④與PDT照射強(qiáng)度、電離輻射劑量有關(guān)，Photosan3-PDT（5 μg/mL+100 mJ/cm2）聯(lián)合1 Gy γ射線對中國倉鼠V79成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出協(xié)同作用，更高劑量反而并不能使聯(lián)合組明顯優(yōu)于單處理組[14]。

1.2 動物實(shí)驗(yàn)放療與PDT聯(lián)用于荷瘤動物的研究相對較少，Luksiene等[15]在研究荷艾氏腹水癌BALB/c鼠模型中發(fā)現(xiàn)，15 d后正常對照組腫瘤質(zhì)量增加了60%左右，單純放療組（2 Gy）為40%，放療加藥組[30 mg/kg血卟啉二甲醚（haematoporphyrin dimethylether，HPDe）+2Gy]為25%，而聯(lián)合組（30mg/kg HPDe+2 Gy+PDT或30 mg/kg HPDe+PDT+2 Gy，間隔1 h）幾乎都在5%以下，表明放療聯(lián)用HPDe-PDT明顯抑制了腫瘤的生長，而與聯(lián)用的順序無關(guān)。Pogue等[16]的荷輻射誘發(fā)的纖維肉瘤C3H/HeJ鼠模型中，腫瘤長到兩倍體積所需的時間，單純維替泊芬-PDT與單純放療組分別為（2.7±1.6）d和（3.2±1.7）d，而先放療后維替泊芬-PDT組為（5.4± 1.4）d，同時應(yīng)用兩種技術(shù)為（8.1±1.5）d，顯示聯(lián)用能顯著抑制腫瘤的生長，且與聯(lián)用的時間間隔有關(guān)系。在荷TAX-1肉瘤裸鼠模型中，與放療加藥組比較，放療聯(lián)合AlPcS2a-PDT組顯著抑制了腫瘤的生長，并減少了放療的劑量，表現(xiàn)出更低的毒性[17]。

1.3 臨床應(yīng)用

1.3.1 肺癌任等[18]采用體外放療加支氣管腔內(nèi)血卟啉衍生物（hematoporphyrin derivative，HpD）-PDT治療肺鱗癌，放療結(jié)束1個月后肺內(nèi)腫瘤完全消失的比例，放療+HpD-PDT組占73.3%，放療+HpD為40%，單純放療為20%，聯(lián)用效果明顯優(yōu)于單純放療。同樣Imamura等[19]把體外胸部放療與PDT結(jié)合用于治療影像隱匿性肺癌也得到比較好的結(jié)果，提示可代替手術(shù)作為治療影像隱匿性肺癌的新方法。

1.3.2 食管癌國內(nèi)研究者張等[20]采用先放療然后在胃鏡直視下對食管病變部位分段行PDT治療的60例中晚期食管癌病人研究顯示，單放組（DT 60～66 Gy，6～7周）和聯(lián)合治療組（DT 40 Gy，4周時加用HpD-PDT）的5年生存率分別為16.7%和29.9%，其

差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示聯(lián)合治療組優(yōu)于單純放射治療，可明顯提高中晚期食管癌病人的5年生存率。

1.3.3 鮑溫病鮑溫病（Bowen’s disease）又稱原位鱗癌，是一種表皮內(nèi)鱗狀細(xì)胞癌，常在老年時期發(fā)病，佘[21]在病人患處涂布20%5-ALA霜劑避光3～4 h后選用治療儀照射約30 min（630 nm，50 J/cm2），后用激光儀發(fā)射3 Gy的電子束輻射，每2～3 d重復(fù)治療1次。結(jié)果顯示4例老年鮑溫病病人皮膚損傷獲得完全緩解，平均21個月的隨訪期內(nèi)無復(fù)發(fā)。表明同時應(yīng)用放療與5-ALA-PDT兩種技術(shù)治療鮑溫病可能是一種較好的選擇。Nakano等[22]同樣把放療與5-ALA-PDT結(jié)合起來治療鮑溫病，可改善單用5-ALA-PDT出現(xiàn)的復(fù)發(fā)或抵制等情況，降低單用放療的射線劑量。

1.3.4 原發(fā)性肌肉骨骼肉瘤Kusuzaki等[23]在比較單用吖啶橙（acridine orange，AO）-PDT與放療+AOPDT對10例原發(fā)性肌肉骨骼肉瘤的治療效果時發(fā)現(xiàn)，2年內(nèi)所有病人均存活，復(fù)發(fā)率只有10%，放療+ AO-PDT組病人完全沒有復(fù)發(fā)（n=5）。在后期一個更大樣本量（n=71）的臨床平行試驗(yàn)結(jié)果表明，與傳統(tǒng)手術(shù)比較聯(lián)用能達(dá)到非常好的局部控制率和明顯改善的肢體功能[24]。

2 電離輻射誘導(dǎo)的自發(fā)光光動力療法

2.1 原理與優(yōu)點(diǎn)電離輻射誘導(dǎo)的自發(fā)光光動力療法（self-lighting photodynamic therapy，SLPDT）是指將具有特定發(fā)光性質(zhì)的納米粒和光敏劑結(jié)合起來，以腫瘤為靶，通過暴露在電離輻射中，使納米粒載體可間斷或持續(xù)發(fā)出特定波長的光，激活周邊的光敏劑產(chǎn)生1O2與ROS，與電離輻射一起殺死腫瘤細(xì)胞[25-26]。應(yīng)用這種新的模式可在實(shí)施PDT時不再需要額外的光源；電離輻射與PDT治療的聯(lián)合效應(yīng)可降低輻射劑量，從根本上有效減少傳統(tǒng)放療的副作用；電離輻射穿透力強(qiáng)，解決了外部光源穿透力弱、誘發(fā)PDT效應(yīng)差的弊端；納米粒的發(fā)射光譜由尺寸決定，可改變納米粒大小來調(diào)節(jié)發(fā)射波長；納米粒因量子尺寸限域效應(yīng)而具有高發(fā)量子效率，增強(qiáng)PDT效應(yīng)；納米粒表面可進(jìn)行各種修飾，滿足靶向及各種特殊要求[3]。

2.2 發(fā)生SLPDT的條件發(fā)光納米粒（luminescence nanoparticles，LNP）作為激活PDT的光源應(yīng)滿足以下幾個條件[3]：①納米粒與光敏劑應(yīng)比較容易絡(luò)合；②納米粒的發(fā)射光譜與光敏劑的吸收光譜必須有重疊或匹配；③納米粒必須有持續(xù)時間長且強(qiáng)度高的發(fā)光；④納米粒應(yīng)無毒，具有水溶性和生物相容性；⑤納米粒-光敏劑必須能傳送到靶向腫瘤細(xì)胞或組織。

2.3 LNP分類LNP大多是由摻雜主體基質(zhì)制備而來，最常見的摻雜元素是稀土元素。根據(jù)主體基質(zhì)含有的元素不同可將LNP大致分為半導(dǎo)體、鹵化物、半導(dǎo)體與鹵化物聯(lián)用及其他等4類。

2.3.1 半導(dǎo)體類半導(dǎo)體類LNP通常含ⅡB～VIA或ⅢA～VA等元素。TiO2在紫外光激活下能產(chǎn)生ROS，產(chǎn)生PDT效應(yīng)，但紫外光穿透力太弱限制了TiO2-PDT的應(yīng)用。Townley等[27]將Gd和其他稀土元素添加到TiO2中，然后再把混合物局部注射到腫瘤內(nèi)，在X線激發(fā)下，產(chǎn)生的ROS能導(dǎo)致細(xì)胞的死亡和增加體內(nèi)腫瘤放療的效果。Abliz等[28]發(fā)現(xiàn)Gd2O2S∶Tb-光敏素（20 μg/mL）納米粒在X線（120 kV）激發(fā)下能同時產(chǎn)生Ⅰ型與Ⅱ型PDT反應(yīng)，顯著殺死了人膠質(zhì)瘤細(xì)胞。Rossi等[29]將設(shè)計的細(xì)胞相容性的SiC/ SiOx芯/殼納米線結(jié)構(gòu)與卟啉類光敏劑H2TPACPP共軛在一起，在2 Gy低劑量的X線暴露下，12 d后相比于對照組肺腺癌細(xì)胞集落降低了75%。半導(dǎo)體CdSe/ZnSe納米粒與光卟啉絡(luò)合后，也同樣觀察到了從X線到光敏劑的高效能量傳遞，與單獨(dú)放療相比，絡(luò)合物能顯著提高對細(xì)胞殺傷力[3]。Cooper等[30]概述了靜電復(fù)合物CePO4∶Tb-若丹明與LaPO4∶Ce-香豆素440在暴露于X線后有相似作用。

2.3.2 鹵化物類鹵化物類LNP一般含F(xiàn)、Br等鹵素，以F居多。Zou等[31]制備的LaF3∶Ce3+納米粒能發(fā)射很強(qiáng)的綠色光（λmax=520 nm），與光敏劑PpIX一起被包裹在PLGA微球里。在X線（90 kV）照射下，能量從LaF3∶Ce3+納米粒轉(zhuǎn)移到PpIX上，產(chǎn)生1O2，導(dǎo)致前列腺癌PC3細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)、線粒體損傷及DNA片段化。Cooper等[32]發(fā)現(xiàn)LNP能量轉(zhuǎn)移主要是通過激活Ce3+“正常”位點(diǎn)（252 nm），繼而以Ce3+“運(yùn)動”位點(diǎn)為媒介傳遞到納米粒表面光敏劑上而實(shí)現(xiàn)的。同樣，LaF3∶Tb3+納米粒、CaF∶Eu2+，Mn2+納米粒[3]、BaFBr∶Eu2+，Mn2+納米粒[33]與相應(yīng)光敏劑結(jié)合后在電離輻射下也有著類似產(chǎn)生1O2、降低射線劑量的作用。

2.3.3 聯(lián)用類聯(lián)用類LNP是將半導(dǎo)體LNP與鹵化物L(fēng)NP 2種或幾種聯(lián)合在一起，制成復(fù)合型納米粒。ZnO納米粒具有很強(qiáng)的光激發(fā)能力，但閃爍發(fā)光能力弱，Sahi等[34]將CeF3納米粒與ZnO納米粒制

成復(fù)合納米粒，能量由CeF3傳遞給ZnO，從而使ZnO的光激發(fā)能力增強(qiáng)30倍，X線激發(fā)的發(fā)光能力增強(qiáng)4倍。在電離輻射下，LiYF4/SiO2/ZnO∶Ce3+芯-殼結(jié)構(gòu)中的LiYF4∶Ce3+納米粒發(fā)出紫外熒光，使得ZnO納米粒產(chǎn)生電子-空穴對[e（－）－h(huán)（＋）]，進(jìn)而導(dǎo)致羥基的產(chǎn)量升高，此過程能減少PDT對O2的依賴，類似于Ⅰ型PDT反應(yīng)[1]。

2.3.4 其他Homayoni等[35]用3-氨丙基三乙氧基硅烷（3-aminopropyl triethoxysilane，APTES）包被PpIX，核心PpIX分子中的羧酸與2個N原子被質(zhì)子化，然后將葉酸通過化學(xué)鍵與質(zhì)子化的PpIX進(jìn)行結(jié)合，暴露于X線中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)修飾過的PpIX產(chǎn)生的1O2增加，而PpIX本身并不產(chǎn)生1O2，且APTES包被能增加PpIX的穩(wěn)定性、水溶性及細(xì)胞攝取率，還能降低其暗毒性。這提示修飾后的PpIX可與X線聯(lián)合用于治療深部腫瘤。Ma等[36]研發(fā)出一種銅-半胱胺的納米粒，在X線直接作用下就可產(chǎn)生1O2，對人乳腺癌MCF-7細(xì)胞體外體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均表現(xiàn)出很好的殺傷效果。

3 小結(jié)

X線對DNA、蛋白質(zhì)等生物大分子的損傷既有能量傳遞的直接作用，也有水的電離反應(yīng)產(chǎn)生大量自由基的間接作用，其主要損傷發(fā)生在細(xì)胞核內(nèi)[37]；光敏劑主要在細(xì)胞的線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體及細(xì)胞膜等膜結(jié)構(gòu)處聚集，造成膜損傷及激活相應(yīng)的凋亡途徑[38]，主要發(fā)生在細(xì)胞核外，故放療與傳統(tǒng)PDT聯(lián)用可能是一種簡單的加和作用。但PDT不僅能通過1O2造成光毒性，還能引起幾種類型的DNA損傷[2]，這樣兩者聯(lián)用亦可能出現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)。另外，兩者聯(lián)用效應(yīng)可能與光敏劑性質(zhì)、PDT照射強(qiáng)度、輻射劑量、細(xì)胞系及放療與PDT間隔時間等多種因素有關(guān)，例如具有放射增敏作用的光敏劑更可能表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)，所以放療與傳統(tǒng)PDT結(jié)合就表現(xiàn)一種復(fù)雜、不確定的聯(lián)用效應(yīng)。但傳統(tǒng)PDT仍未擺脫外部光源穿透力弱的缺點(diǎn)，而新型納米粒載體光敏劑所誘發(fā)的SLPDT就能很好地克服上述劣勢。SLPDT中電離輻射除了起到治療腫瘤的作用外，還能代替PDT所需的光源激發(fā)光敏劑產(chǎn)生PDT效應(yīng)。這不僅能降低射線劑量，而且對于深部腫瘤的治療還可能會得到一個更好的效果[25-26]。盡管SLPDT在細(xì)胞與動物水平的研究都表現(xiàn)出較好的結(jié)果，但新型納米粒載體光敏劑需多添加有稀土或重金屬元素，其在動物或人體內(nèi)的蓄積毒性，目前研究中較少發(fā)現(xiàn)。相信后續(xù)的研究會解決這一系列問題，為SLPDT在臨床上的應(yīng)用奠定堅實(shí)的基礎(chǔ)。

[1]Zhang C,Zhao K,Bu W,et al.Marriage of scintillator and semiconductor for synchronous radiotherapy and deep photodynamic therapy with diminished oxygen dependence[J].Angew Chem Int Ed Engl, 2015,54:1770-1774.

[2]Sazgarnia A,Montazerabadi AR,Bahreyni-Toosi MH,et al.In vitro survival of MCF-7 breast cancer cells following combined treatment with ionizing radiation and mitoxantrone-mediated photodynamic therapy[J].Photodiagnosis Photodyn Ther,2013,10:72-78.

[3]陳偉.癌癥治療的新方法-納米自發(fā)光光動力療法[J].玉林師范學(xué)院學(xué)報,2013,34:2-11.

[4]Sazgarnia A,Montazerabadi AR,Bahreyni-Toosi MH,et al.Photosensitizing and radiosensitizing effects of mitoxantrone:combined chemo-,photo-,and radiotherapy of DFW human melanoma cells[J]. Lasers Med Sci,2013,28:1533-1539.

[5]Vibet S,Mahéo K,Goré J,et al.Differential subcellular distribution of mitoxantrone in relation to chemosensitization in two human breast caner cell lines[J].Drug Metab Dispos,2007,35:822-828.

[6]Montazerabadi AR,Sazgarnia A,Bahreyni-Toosi MH,et al.The effects of combined treatment with ionizing radiation and indocyanine green-mediated photodynamic therapy on breast cancer cells[J].J Photochem Photobiol B,2012,109:42-49.

[7]Sazgarnia A,Bahreyni-Toosi MH,Montazerabadi AR,et al.Indocyanine green acts as a photosensitizer but not a radiosensitizer:combined chemo,photo-and radiotherapy of DFW human melanoma cells[J].J Exp Ther Oncol,2013,10:189-196.

[8]Colasanti A,Kisslinger A,Quarto M,et al.Combined effects of radiotherapy and photodynamic therapy on an in vitro human prostate model[J].Acta Biochim Pol,2004,51:1039-1346.

[9]潘艷東,黎靜.光敏劑放療增敏作用的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)療設(shè)備,2008,23:49-51.

[10]Yamamoto J,Ogura S,Tanaka T,et al.Radiosensitizing effect of 5-minolevulinic acid-induced protoporphyrin IX in glioma cells in vitro[J].Oncol Rep,2012,27:1748-1752.

[11]Takahashi J,Misawa M,Murakami M,et al.5-aminolevulinic acid enhances caner radiotherapy in a mouse tumor mode[J].Springerplus, 2013,2:602.

[12]Berg K,Luksiene Z,Moan J,et al.Comebined treatment of ionizing radiation and photosensitization by 5-aminolevulinic acid-induced protoporphyrin IX[J].Radiat Res,1995,142:340-346.

[13]Allman R,Cowburn P,Mason M.Effect of photodynamic therapy in combination with ionizing radiation on human squamous cell carcinoma cell lines of the head and neck[J].Br J Cancer,2000,83:655-661.

[14]Schnitzhofer GM,Krammer B.Photodydnamic treatment and radiotherapy:combined effect on the colony-forming ability of V79 Chinese hamster fibroblasts[J].Cancer Lett,1996,108:93-99.

[15]Luksiene Z,Kalvelyte A,Supino R.On the combination of photodynamic therapy with ionizing radiation[J].J Photochem Photobiol B, 1999,52:35-42.

[16]Pogue BW,O'Hara JA,Demidenko E,et al.Photodynamic therapy

with verteporfin in the radiation-induced fibrosarcoma-1 tumor causes enhanced radiation sensitivity[J].Cancer Res,2003,63: 1025-1033.

[17]Norum OJ,Bruland S,Gorunova L,et al.Photochemical internalization of bleomycin before external-beam radiotherapy improves locoregional control in a human sarcoma model[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2009,75:878-885.

[18]任浙平,楊雁飛,崔守仁.體外放療加腔內(nèi)光動力療法治療肺癌[J].黑龍江醫(yī)學(xué),1996,9:19-20.

[19]Imamura S,Kusunoki Y,Takifuji N,et al.Photodynamic therapy and/or external beam radiation therapy for roentgenologically occult lung cancer[J].Cancer,1994,73:1608-1614.

[20]張景偉,桑玫,劉法文,等.中晚期食管癌放射加光療法的臨床研究[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2000,9:13-15.

[21]佘文莉.光動力療法結(jié)合電離輻射聯(lián)合治療老年Bowen病的療效[J].中國老年學(xué)雜志,2013,33:1809-1810.

[22]Nakano A,Watanabe D,Akita Y,et al.Treatment efficiency of combining photodynamic therapy and ionizing radiation for Bowen's disease[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2011,25:475-478.

[23]Kusuzaki K,Murata H,Matsubara T,et al.Clinical trial of photodynamic therapy using acridine orange with/without low dose radiation as new limb salvage modality in musculoskeletal sarcomas[J].Anticancer Res,2005,25(2B):1225-1235.

[24]Kusuzaki K,Hosogi S,Ashihara E,et al.Translational research of photodynamic therapy with acridine orange which targets cancer acidity[J].Curr Pharm Des,2012,18:1414-1420.

[25]Bulin AL,Vasil'ev A,Belsky A,et al.Modelling energy deposition in nanoscintillators to predict the efficiency of the X-ray-induced photodynamic effect[J].Nanoscale,2015,7:5744-5751.

[26]Chen H,Wang GD,Chuang YJ,et al.Nanoscintillator-mediated X-ray inducible photodynamic therapy for in vivo cancer treatment[J]. Nano Lett,2015,15:2249-2256.

[27]Townley HE,Kim J,Dobson PJ.In vivo demonstration of enhanced radiotherapy using rare earth doped titania nanoparticles[J]. Nanoscale,2012,4:5043-5050.

[28]Abliz E,Collins JE,Bell H,et al.Novel applications of diagnostic X-rays in activating a clinical photodynamic drug:Photofrin II through X-ray induced visible luminescence from"rare-earth"formulated particles[J].J Xray Sci Technol,2011,19:521-530.

[29]Rossi F,Bedogni E,Bigi F,et al.Porphyrin conjugated SiC/SiOx nanowires for X-ray-excited photodynamic therapy[J].Sci Rep,2015,5: 7606.

[30]Cooper DR,Bekah D,Nadeau JL.Gold nanoparticles and their alternatives for radiation therapy enhancement[J].Front Chem,2014,2:86.

[31]Zou X,Yao M,Ma L,et al.X-ray-induced nanoparticle-based photodynamic therapy of cancer[J].Nanomedicine(Lond),2014,9:2339-2351.

[32]Cooper DR,Kudinov K,Tyagi P,et al.Photoluminescence of cerium fluoride and cerium-doped lanthanum fluoride nanoparticles and investigation of energy transfer to photosensitizer molecules[J].Phys Chem,2014,16:12441-12453.

[33]Chen W,Zhang J.Using nanoparticles to enable simultaneous radiation and photodynamic therapies for cancer treatment[J].J Nanosci Nanotechnol,2006,6:1159-1166.

[34]Sahi S,Chen W.Luminescence enhancement in CeF3/ZnO nanocomposites for radiation detection[J].Radiat Meas,2013,59:139-143.

[35]Homayoni H,Jiang K,Zou X,et al.Enhancement of protoporphyrin IX performance in aqueous solutions for photodynamic therapy[J].Photodiagnosis Photodyn Ther,2015,12:258-266.

[36]Ma L,Zou X,Chen W.A new X-ray activated nanoparticle photosensitizer for cancer treatment[J].J Biomed Nanotechnol,2014,10:1501-1508.

[37]宋夢姣,劉宏,葛寧,等.甘氨雙唑鈉對人卵巢癌細(xì)胞株SKOV3的放射增敏效應(yīng)[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2014,34:820-825.

[38]Milla Sanabria L,Rodríguez ME,Cogno IS,et al.Direct and indirect photodynamic therapy effects on the cellular and molecular components of the tumor microenvironment[J].Biochim Biophys Acta, 2013,1835:36-45.

（收稿2015-12-17）

Progress in combination of radiotherapy with photodynamic therapy for cancer treatment

CAO Jinfa1,2,LIU Hong1,XIONG Kangping1.
1 Department of Pharmacy,Wuhan General Hospital of Guangzhou Military Region,Wuhan 430070,China;2 College of Pharmacy,Hubei University of Chinese Medicine

Radiotherapy combined with photodynamic therapy（PDT）has received increasing attention in the treatment of tumors.According to the research progresses in the cellular level,animal level,and clinical application, radiotherapy combined with traditional PDT can improve treatment effect,and reduce radiation dose and adverse reactions. Especially in recent years,self-lighting photodynamic therapy（SLPDT）,which no longer needs additional light source, combining with radiation therapy can reduce radiation dose,and can also effectively solve the drawbacks about weak penetration of external light and poor induced effect of PDT.SLPDT is more advantageous than simple combination of radiotherapy and traditional PDT,and currently is a research hotspot.We reviewed combination of radiotherapy with photodynamic therapy for cancer treatment.

Radiotherapy;Photodynamic therapy;Self-lighting photodynamic therapy;Nanoparticle

10.19300/j.2016.Z4048

R73；R45

A

1廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科，武漢430070；2湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院

劉宏，E-mail：honguil@163.com

*審校者