心臟收縮力調(diào)節(jié)器應(yīng)用研究進(jìn)展

劉英明　曹毅　陳宇　王麗華　李田昌

100048 北京，北京海軍總醫(yī)院心內(nèi)科

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·綜述·

心臟收縮力調(diào)節(jié)器應(yīng)用研究進(jìn)展

劉英明曹毅陳宇王麗華李田昌

100048 北京，北京海軍總醫(yī)院心內(nèi)科

【摘要】慢性心力衰竭是一個(gè)逐漸惡化的病理生理過程，優(yōu)化藥物治療不能逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展。研究證實(shí)心臟收縮力調(diào)節(jié)器(CCM) 可以增強(qiáng)心力衰竭患者的心肌收縮力，改善心功能，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，增加活動(dòng)耐力，改善生活質(zhì)量。該文對(duì)CCM 概念、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床研究進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】心力衰竭；心臟收縮力調(diào)節(jié)器；非興奮性刺激；高峰耗氧量；心臟再同步治療

Peak oxygen consumption; Cardiac resynchronization therapy

慢性心力衰竭是一個(gè)逐漸惡化的病理生理過程，優(yōu)化藥物治療(OMT)不能逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展，預(yù)后差。近年研究證實(shí)心臟收縮力調(diào)節(jié)器(CCM)可以增強(qiáng)心力衰竭患者的心肌收縮力、改善心功能、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，給慢性心力衰竭的治療帶來了新的希望[1]。本文對(duì)CCM概念、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床研究進(jìn)行綜述。

一、CCM概念

1.絕對(duì)不應(yīng)期刺激的正性肌力作用

1971年Rogel等[2]在犬動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，在心臟絕對(duì)不應(yīng)期給予刺激可改善心肌興奮性。CCM信號(hào)在絕對(duì)不應(yīng)期發(fā)放(大約在QRS波起始后30 ms)，由于是在絕對(duì)不應(yīng)期刺激，不會(huì)引起新的電和機(jī)械活動(dòng)，因此CCM信號(hào)也稱非興奮性刺激，不會(huì)打斷正常傳導(dǎo)順序，也不會(huì)觸發(fā)室性心律失常。

CCM發(fā)揮正性肌力作用可能與肌漿網(wǎng)鈣離子釋放有關(guān)。Brunckhorst等[3]以離體兔乳頭肌作為對(duì)象進(jìn)行研究證實(shí)蘭尼堿可減弱CCM引起的心肌收縮力，提示其機(jī)制和肌漿網(wǎng)蘭尼堿受體介導(dǎo)的鈣離子釋放相關(guān)。Imai 等[4]在犬心力衰竭模型中發(fā)現(xiàn)在CCM信號(hào)發(fā)放數(shù)分鐘內(nèi)，從室間隔CCM刺激位置臨近區(qū)域所取的組織受磷蛋白磷酸化增加。磷酸化的受磷蛋白可以降低對(duì)肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶的抑制作用，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平升高，心肌收縮力增強(qiáng)。

CCM刺激的急性正性肌力作用也可能與β1受體激活有關(guān)。Winter等[5]在離體灌注的兔心臟中發(fā)現(xiàn)CCM能夠引起左心室壓力明顯增加，同時(shí)，在冠狀靜脈流出液中去甲腎上腺素濃度升高(平均46±9 pg/ml)，灌注液中增加美托洛爾后左心室壓力增加消失，這表明正性變力作用是β1受體依賴的。

2.CCM系統(tǒng)組成

目前的CCM是來自于美國(guó)Impulse Dynamics公司的Optimizer系統(tǒng)(Optimizer Ⅳ)，其工作原理是在心肌絕對(duì)不應(yīng)期發(fā)放一雙向強(qiáng)刺激。Optimizer系統(tǒng)包括一個(gè)可充電的脈沖發(fā)生器、一根右心房電極和兩根右心室主動(dòng)固定電極，體外程控儀和充電器組成。脈沖發(fā)生器大小與埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器脈沖發(fā)生器相當(dāng)，可通過體外程控儀進(jìn)行參數(shù)的設(shè)置。CCM釋放的能量是標(biāo)準(zhǔn)起搏信號(hào)的50～100倍。脈沖發(fā)生器電池是可充電的鋰離子電池，患者配有充電器，每次充電時(shí)間約需90 min，建議每周充電1次。

3.植入過程

植入過程與起搏器類似。心房電極用來感知，植入方式與起搏器和除顫器相同。心室電極植入部位是右側(cè)室間隔，用來感知局部電活動(dòng)以及發(fā)放刺激信號(hào)，要求兩根電極至少距離2 cm。第一個(gè)心室電極監(jiān)測(cè)到局部電活動(dòng)后第二個(gè)心室電極發(fā)放刺激信號(hào)，如果監(jiān)測(cè)到可疑異位激動(dòng)或是房顫時(shí)停止發(fā)放刺激，感知到連續(xù)3個(gè)正常竇性激動(dòng)后重新開始發(fā)放刺激。

4.適應(yīng)證

目前慢性心力衰竭指南中沒有關(guān)于CCM的適應(yīng)證。一般認(rèn)為植入CCM應(yīng)符合以下條件：①盡管OMT心功能仍然為Ⅲ級(jí)或不臥床的Ⅳ級(jí)(NYHA)；②LVEF為25%～45%；③竇性心律；④窄QRS波(持續(xù)時(shí)間≤130 ms)[6]。

二、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

Morita等[7]對(duì)犬心力衰竭模型進(jìn)行短期研究表明，在給予持續(xù)6 h的CCM刺激后，LVEF和搏出量都得到明顯改善，而對(duì)照組無明顯改變。隨后對(duì)犬的動(dòng)物模型進(jìn)行了CCM治療慢性心力衰竭的長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)CCM治療3個(gè)月后，LVEF明顯上升并且心肌重構(gòu)顯著逆轉(zhuǎn)[8]。Rastogi等[9]發(fā)現(xiàn)，CCM治療3個(gè)月能有效糾正心力衰竭犬心室肌細(xì)胞骨架蛋白及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的異常表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)。

Imai等[4]在犬心力衰竭模型中發(fā)現(xiàn)CCM刺激僅僅數(shù)小時(shí)后，臨近刺激位置區(qū)域肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶基因表達(dá)增加。長(zhǎng)期刺激在遠(yuǎn)離區(qū)域也有同樣變化。β1腎上腺素能受體和蘭尼堿受體水平在在CCM組也升高。腦利鈉肽基因在慢性心力衰竭時(shí)表達(dá)增加，CCM刺激后，腦利鈉肽mRNA 的表達(dá)正?；殡S腦利鈉肽水平顯著降低。電磁場(chǎng)可以干擾DNA分子中的電子，特別是氫鍵中的電子，可能改變基因功能。相信基因調(diào)變和隨后的生化反應(yīng)隨電磁場(chǎng)的頻率、刺激持續(xù)的時(shí)間和類型而變化[10]。CCM長(zhǎng)期應(yīng)用后，左心室舒張末期容積和收縮末期容積減小，LVEF升高，左心室整體功能改善，與腦利鈉肽下降也有關(guān)系。心力衰竭時(shí)MMP上調(diào)，CCM長(zhǎng)期治療發(fā)揮作用的另一方式可能抑制MMP過度表達(dá)。在心力衰竭心臟組織學(xué)分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，CCM長(zhǎng)期治療減少M(fèi)MP上調(diào)，伴隨心肌纖維化密度降低。

三、臨床研究

Pappone等[11]進(jìn)行了首個(gè)關(guān)于CCM的長(zhǎng)期臨床研究，總共入選13例藥物難治性心力衰竭患者( NYHA Ⅲ級(jí))，在首個(gè)8周內(nèi)CCM每日發(fā)放3 h，在隨后的24周內(nèi)每日發(fā)放7 h。結(jié)果發(fā)現(xiàn)LVEF由(22.7±7.0) %上升至(28.7±7.0) %。

FIX-HF-4是一個(gè)隨機(jī)、雙盲、雙交叉研究，納入了168例LVEF<35%的心力衰竭患者(NYHA Ⅱ或Ⅲ)，CCM治療3個(gè)月后高峰攝氧量(Peak VO2)增加0.6 ml/(kg·min)，明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量評(píng)分(MLWHFQ)降低3分，證明CCM治療有效[12]。報(bào)告最多的不良事件是心力衰竭失代償、心房顫動(dòng)、植入部位出血和肺炎。在打開和關(guān)閉CCM期間，不良事件報(bào)告沒有明顯差異。

FIX-HF-5是迄今為止關(guān)于CCM的最大規(guī)模臨床試驗(yàn)，囊括了美國(guó)近50家單位[13]。試驗(yàn)包括了428例盡管給予OMT，心功能仍然Ⅲ-Ⅳ級(jí)(NYHA)的心力衰竭患者，QRS波窄(平均101 ms)，LVEF <35% (平均25%)。按照1∶1模式，患者隨機(jī)分為OMT+CCM組(n=215) 和單獨(dú)應(yīng)用OMT組(n=213)。主要安全終點(diǎn)是12個(gè)月的全因死亡率和全因住院率。有效性終點(diǎn)包括6個(gè)月時(shí)與基線比較的運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量改變，通過非劣效比較評(píng)估。運(yùn)動(dòng)耐量通過無氧閾值和Peak VO2反映。對(duì)治療有反應(yīng)的患者定義為無氧閾值增加超過20%的患者，主要有效性終點(diǎn)是比較每組對(duì)治療有反應(yīng)者占的百分比。研究達(dá)到了安全終點(diǎn)，在近1年隨訪后，OMT組報(bào)告了103例不良事件(52%)，OMT+CCM組報(bào)告了112例不良事件(48%)，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由于無氧閾值變化在2組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，研究沒有達(dá)到有效性終點(diǎn)。但二級(jí)有效性終點(diǎn)Peak VO2和MLWHFQ在CCM組都有改善。OMT+CCM組的Peak VO2量增加了0.7 ml/(kg·min)，P=0.024；MLWHFQ降低了9.7分(P<0.01) 。對(duì)LVEF為25%～45%患者的亞組分析表明一級(jí)和二級(jí)有效性終點(diǎn)都達(dá)到了。FIX-HF-5C研究將重點(diǎn)關(guān)注CCM在這一人群的有效性[6]。

R?ger等[14]對(duì)2002年12月至2013年5月間CCM治療的70例心力衰竭患者進(jìn)行了隨訪研究，在基線和隨訪時(shí)記錄12導(dǎo)聯(lián)心電圖，測(cè)量QRS波持續(xù)時(shí)間。平均隨訪2.8年，QRS波時(shí)間從基線到隨訪時(shí)沒有改變(從112.0 ms到112.9 ms，P﹥0.05)。作者得出的結(jié)論是CCM治療能預(yù)防心力衰竭時(shí)慢性心室除極延遲，支持長(zhǎng)期CCM治療的安全性，長(zhǎng)期益處可能在于維持QRS波持續(xù)時(shí)間。Giallauria等[15]Meta分析表明，與對(duì)照組相比，CCM治療能明顯改善峰耗氧量，6 min步行距離和生活質(zhì)量。

由于是在絕對(duì)不應(yīng)期刺激，CCM無致心律失常性。長(zhǎng)期應(yīng)用CCM改善左心室收縮功能，逆轉(zhuǎn)重構(gòu)，對(duì)避免心律失常的發(fā)生會(huì)有有利作用。Yu等[1]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用CCM后左室收縮末期容積明顯減少、LVEF明顯上升，24 h動(dòng)態(tài)心電圖顯示室性期前收縮無改變，提示CCM治療有效且無致心律失常作用。但也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CCM降低室顫閾值[16]。

四、展望

雖然對(duì)符合適應(yīng)證的人群，心臟再同步化(CRT)治療能提高心臟泵血功能，改善生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐量，降低住院率和死亡率。但符合CRT指征的患者大約只占所有心功能不全患者的70%，且接受CRT的患者還有25%對(duì)治療無反應(yīng)[17]。CCM發(fā)揮作用不依賴QRS持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，而且可用于對(duì)CRT無反應(yīng)的患者[18]。CCM增加心肌收縮力，但不增加心肌耗氧量，也不產(chǎn)生致心律失常作用，可能成為慢性心力衰竭器械治療的新選擇[19]。但CCM仍然需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)其治療心力衰竭的長(zhǎng)期安全性和有效性。

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(本文編輯：楊江瑜)

Research progress on application of cardiac contractility modulator

LiuYingming,CaoYi,ChenYu,WangLihua,LiTianchang.

DepartmentofCardiology,NavyGeneralHospitalofPLA,Beijing100048,China

【Abstract】Chronic heart failure is a gradually deteriorating pathophysiological process. Modifying medical therapy fails to reverse the disease progression. Relevant studies have demonstrated that cardiac contractility modulator (CCM)strengthens cardiac muscular contraction, improves heart function, reverses cardiac remodeling, increases activity tolerance and enhances quality of life in patients with chronic heart failure. This present paper summarizes the concept of CCM, animal experiments and clinical trials related to CCM.

【Key words】Heart failure; Cardiac contractility modulator; Non-excitatory stimulation;

(收稿日期：2015-11-06)

Corresponding author, Li Tianchang, E-mail:ltc909@yahoo.cn

通訊作者，李田昌，E-mail:ltc909@yahoo.cn

DOI:10.3969/j.issn.0253-9802.2016.02.004