腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)術(shù)治療心力衰竭
——希望還是炒作

羅秀林　綜述　張爍,2　審校

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)研究生院，黑龍江　哈爾濱150086；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江　哈爾濱150086)

?

腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)術(shù)治療心力衰竭
——希望還是炒作

羅秀林1綜述張爍1,2審校

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)研究生院，黑龍江哈爾濱150086；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江哈爾濱150086)

【摘要】心力衰竭是幾乎所有心臟疾病的最終轉(zhuǎn)歸，每年至少有100萬(wàn)人因此而住院，是重大的公共衛(wèi)生問題。盡管藥物和一些非藥物的治療改善了心力衰竭患者的癥狀和病死率，但仍有很大的局限性。交感神經(jīng)系統(tǒng)長(zhǎng)久以來(lái)就是心力衰竭的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)，在過(guò)去的5年間，腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)術(shù)已經(jīng)成為一種新型的降低交感神經(jīng)興奮性的途徑，許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)驗(yàn)證明其可以改善心力衰竭癥狀。近來(lái)，REACH-Pilot實(shí)驗(yàn)初步證明了腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)術(shù)用于治療心力衰竭是可行的、潛在有效的、安全的。

【關(guān)鍵詞】心力衰竭；腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)術(shù)；交感神經(jīng)系統(tǒng)

1概述

心力衰竭是幾乎所有心臟疾病的最終轉(zhuǎn)歸，不同的誘因和病因?qū)е铝诵墓δ懿蝗陌l(fā)生，一旦發(fā)生心功能不全，即使去除心力衰竭危險(xiǎn)因素，自主神經(jīng)及神經(jīng)體液調(diào)節(jié)紊亂導(dǎo)致的心肌重構(gòu)、心功能障礙仍會(huì)繼續(xù)進(jìn)展[1]。目前全球心力衰竭患者約有1億，盡管藥物及一些非藥物治療可以改善心力衰竭癥狀及存活率，但仍有很大的局限性，其5年生存率甚至不如大部分惡性腫瘤。同時(shí)許多心力衰竭患者常伴有血壓低、心率慢等，許多藥物使用受限，藥物治療對(duì)這些患者不良反應(yīng)亦增大。因此尋求一種更安全、有效的治療方法迫在眉睫。

2交感神經(jīng)系統(tǒng)激活對(duì)心力衰竭的影響

神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)機(jī)制的激活是心功能不全時(shí)調(diào)節(jié)心內(nèi)與心外代償?shù)幕緳C(jī)制，同時(shí)亦是導(dǎo)致心功能不全發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵途徑。心肌損傷的初期，神經(jīng)-體液因子含量增加、活性增強(qiáng)，引起心臟本身及其他器官的一系列代償反應(yīng)，其中包括功能代償和結(jié)構(gòu)代償。心功能不全初期，這些改變無(wú)論對(duì)于維持心臟射血功能，還是維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定及心腦等重要器官血液供應(yīng)都具有重要作用；但隨著心功能不全的發(fā)展，神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)逐漸失衡，導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ等細(xì)胞因子長(zhǎng)期激活，加重了心肌損傷，促使了心力衰竭進(jìn)一步發(fā)展。此過(guò)程交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的作用最為重要。研究顯示RAAS過(guò)度激活，血管緊張素Ⅱ可以直接促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大及非心肌細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致心室重塑，同時(shí)醛固酮導(dǎo)致水鈉潴留并作用于心臟的成纖維細(xì)胞，促進(jìn)膠原合成，最終導(dǎo)致心室重塑。

心力衰竭時(shí)，神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制中腎臟交感神經(jīng)興奮起到管理全身交感神經(jīng)系統(tǒng)作用，腎臟交感神經(jīng)的激活程度與心力衰竭進(jìn)展直接相關(guān)，對(duì)心力衰竭預(yù)后的預(yù)測(cè)有重要作用[2]。2015年Chen等[3]利用腹主動(dòng)脈結(jié)扎制作了犬慢性心力衰竭模型，比較心力衰竭組與對(duì)照組血漿腎素、去甲腎上腺素及腎上腺素的差異，結(jié)果顯示心力衰竭程度越重，交感神經(jīng)活性指標(biāo)越高。而Symplicity-HTN3 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)術(shù)(renal sympathetic denervation，RDN)可以減輕左心室肥厚、改善心室舒張功能及射血分?jǐn)?shù)[4]，提示通過(guò)阻斷腎交感神經(jīng)或許可以達(dá)到治療心功能不全的目的。

3腎交感神經(jīng)與RDN

腎臟有豐富的交感神經(jīng)纖維，這些分泌去甲腎上腺素的神經(jīng)纖維起源于椎前神經(jīng)節(jié)，走行于腎動(dòng)脈外膜中到達(dá)腎臟。一部分神經(jīng)纖維直接作用于腎動(dòng)脈刺激腎血管收縮從而減少腎血流并使腎小球?yàn)V過(guò)率下降；另一部分到達(dá)腎臟的交感神經(jīng)纖維支配腎小球球旁器的顆粒細(xì)胞釋放腎素，激活RAAS，進(jìn)一步刺激血管收縮及重吸收鈉離子；還有一部分交感神經(jīng)纖維作用于近端腎小管，發(fā)揮促進(jìn)水鈉重吸收的作用。腎臟同時(shí)可以反饋激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，腎動(dòng)脈外膜中還走行著交感神經(jīng)傳入纖維，通過(guò)脊髓將信號(hào)傳入大腦的自主神經(jīng)系統(tǒng)中樞，同時(shí)在雙側(cè)腎臟之間聯(lián)系。血管緊張素Ⅱ也可以直接反饋?zhàn)饔糜谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)。腎交感神經(jīng)的解剖學(xué)和生理學(xué)特點(diǎn)為RDN治療心力衰竭提供了理論支持。

20世紀(jì)初有學(xué)者發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟交感神經(jīng)切除術(shù)可降低交感神經(jīng)興奮性，產(chǎn)生利鈉、利尿、減少腎素釋放的效果，其降壓作用比藥物治療組更加顯著，但是內(nèi)臟交感神經(jīng)切除的不良反應(yīng)，如嚴(yán)重的體位性低血壓、排汗增加，甚至括約肌功能障礙導(dǎo)致的大小便失禁等[5]，也非常明顯。為探索一種既可以阻斷腎臟交感神經(jīng)又可以避免內(nèi)臟神經(jīng)切除導(dǎo)致的不良反應(yīng)的方法，科學(xué)家們經(jīng)過(guò)潛心研究，終于找到一種微創(chuàng)的去除腎臟交感神經(jīng)的方法——經(jīng)導(dǎo)管射頻消融RDN。

經(jīng)導(dǎo)管射頻消融RDN是一種新型的微創(chuàng)介入手術(shù)，患者在局麻下，經(jīng)大腿穿刺股動(dòng)脈，將射頻消融導(dǎo)管送至腎動(dòng)脈內(nèi)，通過(guò)低功率無(wú)線電頻率能量傳至腎動(dòng)脈外膜，選擇性的消融腎交感神經(jīng)，達(dá)到阻斷腎交感神經(jīng)的作用。整個(gè)手術(shù)過(guò)程時(shí)間短，術(shù)后恢復(fù)快，且手術(shù)的并發(fā)癥少。

4RDN治療心力衰竭的研究進(jìn)展

RDN徹底阻斷了交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活這一參與許多疾病發(fā)生發(fā)展的病理生理機(jī)制。在2009年，Schlaich等[6]發(fā)表了RDN臨床研究結(jié)果，50例頑固性高血壓患者實(shí)施了經(jīng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)，發(fā)現(xiàn)RDN在降低高血壓患者血壓的同時(shí)減少去甲腎上腺素的溢出率，并且心臟磁共振成像顯示患者左心室質(zhì)量也有減少，初步驗(yàn)證了RDN的治療效果以及安全性，之后各國(guó)科學(xué)工作者對(duì)于RDN治療高血壓又進(jìn)行了一系列的臨床研究。其中，Symplicity HTN-1實(shí)驗(yàn)采用經(jīng)導(dǎo)管腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融治療頑固性高血壓，有153例頑固性高血壓患者參與了這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，其2011年公布的術(shù)后2年的隨訪結(jié)果顯示患者血壓明顯改善且未發(fā)現(xiàn)消融相關(guān)的并發(fā)癥，亦證實(shí)RDN是有效、安全的[7]。隨后Symplicity HTN-2研究[8]進(jìn)行了多中心、隨機(jī)對(duì)照的研究，其1年隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療效果沒有明顯減弱，隨訪期間也未出現(xiàn)消融治療相關(guān)的并發(fā)癥，如腎功能損害等，再次證實(shí)RDN治療方法的臨床可行性，但以上所有的實(shí)驗(yàn)都有實(shí)驗(yàn)樣本小、后續(xù)隨訪時(shí)間短等缺陷。

因此，Symplicity HTN-3 作為一項(xiàng)多中心、前瞻性單盲對(duì)照研究，極大地克服了以上實(shí)驗(yàn)的不足，結(jié)果顯示雖然血壓沒有明顯改善，但卻發(fā)現(xiàn)受試者左心室肥厚、左心室舒張功能以及射血分?jǐn)?shù)得到顯著改善[4]。Brandt等[9]在2012年對(duì)46例合并左心室肥厚的頑固性高血壓患者進(jìn)行了RDN，術(shù)后6個(gè)月組與18例對(duì)照組比較，結(jié)果顯示除血壓明顯降低外，其左心室質(zhì)量、左心室舒張功能以及射血分?jǐn)?shù)亦均有明顯改善。因此，人們開始思考RDN 在治療心力衰竭中的應(yīng)用價(jià)值。

首先，在慢性心力衰竭兔模型實(shí)驗(yàn)中，顯示RDN可以減輕心肌纖維化和肥大、防止心肌重構(gòu)，上調(diào)β受體和心肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶，下調(diào)血管緊張素Ⅱ 1型受體，同時(shí)減少血漿B型腦鈉肽、去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ及抗利尿激素的水平，從而改善心功能的惡化[10]。在心肌梗死所致心力衰竭的鼠模型中，Hu等[11]比較了外科去除腎動(dòng)脈交感神經(jīng)和藥物(β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑)治療心力衰竭的作用，發(fā)現(xiàn)去除腎動(dòng)脈交感神經(jīng)在調(diào)節(jié)交感神經(jīng)、預(yù)防心室重構(gòu)、改善心功能等作用明顯優(yōu)于藥物治療。

最近，Wang等[12]在犬科動(dòng)物心力衰竭模型中發(fā)現(xiàn)RDN可以明顯降低血清神經(jīng)激素，包括腦鈉肽、血管緊張素Ⅱ、醛固酮等，同時(shí)改善心室收縮機(jī)械性不同步及左室射血分?jǐn)?shù)。Verloop等[13]進(jìn)行的多中心、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)選擇了60例舒張性心功能不全伴高血壓患者隨機(jī)分為兩組(射頻消融組及常規(guī)治療組)，結(jié)果表明RDN可能對(duì)心力衰竭患者存在有益的影響，特別是對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者。Clayton等[14]利用快速起搏導(dǎo)致心力衰竭的兔模型驗(yàn)證了血管緊張素受體的表達(dá)依賴于交感神經(jīng)的支配。Schiller等[15]也通過(guò)類似的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了腎皮質(zhì)血管的血管緊張素Ⅱ 1型受體表達(dá)增加，血管緊張素Ⅱ2型受體表達(dá)下降，這些改變能被去除腎動(dòng)脈交感神經(jīng)所阻止。同時(shí)發(fā)現(xiàn)單側(cè)去腎交感神經(jīng)能抑制交感神經(jīng)興奮，以利于心力衰竭兔的交感神經(jīng)平衡。眾多研究的結(jié)果均支持RDN能抑制交感神經(jīng)和RAAS的激活，改善心功能。

2013年，Davies等[16]報(bào)道了REACH-Pilot實(shí)驗(yàn)中RDN治療心力衰竭的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果。對(duì)7例美國(guó)紐約心臟學(xué)會(huì)心功能分級(jí) Ⅲ～Ⅳ級(jí)心力衰竭患者應(yīng)用RDN治療，術(shù)后隨訪6個(gè)月，結(jié)果顯示患者的心力衰竭癥狀緩解，同時(shí)運(yùn)動(dòng)耐量明顯增加。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)初步證明了RDN用于臨床治療心力衰竭是可行、有效、安全的，也預(yù)示了RDN用于臨床治療心力衰竭的希望。

5小結(jié)

以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，RDN阻斷腎臟交感神經(jīng)活性達(dá)到降低全身交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的作用在許多基礎(chǔ)及臨床研究中取得了初步效果，預(yù)示RDN是治療心力衰竭可行且安全有效的方法[17]。

目前的證據(jù)對(duì)于論證RDN的功效還有諸多不足。第一，研究的樣本數(shù)量太小，許多研究中作者主觀的排除了不利的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，而選擇了有意義的數(shù)據(jù)報(bào)告。第二，實(shí)驗(yàn)中的患者隨訪時(shí)間太短，有文獻(xiàn)報(bào)告，對(duì)豬行RDN手術(shù)，在術(shù)后30 d開始交感神經(jīng)功能逐漸恢復(fù)，180 d幾乎完全恢復(fù)[18]，而且在腎臟移植的患者身上也發(fā)現(xiàn)腎臟交感神經(jīng)的恢復(fù)，這都提示RDN的治療療效可能隨著交感神經(jīng)的恢復(fù)逐漸消失，為了更好評(píng)價(jià)RDN療效的持續(xù)性，需要進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)及大規(guī)模臨床調(diào)查。第三，還有一個(gè)重要的問題，RDN的安全性也還需要更多的數(shù)據(jù)支持。雖然現(xiàn)在并沒有腎動(dòng)脈急性損傷發(fā)生的報(bào)告，但有學(xué)者稱若采用光學(xué)相干斷層掃描來(lái)評(píng)估腎動(dòng)脈可以看到腎動(dòng)脈壁小的潰瘍及微血栓形成[19]。雖然也沒有RDN術(shù)后6個(gè)月內(nèi)腎動(dòng)脈狹窄的病例報(bào)道，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)RDN術(shù)后6個(gè)月腎動(dòng)脈壁各層均發(fā)生了不同程度的變化，如增厚、纖維化等[20]，這些變化隨時(shí)間的增加可能會(huì)導(dǎo)致腎動(dòng)脈的狹窄等并發(fā)癥。另外，若腎臟交感神經(jīng)永久破壞了，那么人體對(duì)大出血、休克等應(yīng)激反應(yīng)會(huì)不會(huì)減弱？這些都是需要解答的問題。

綜上所述，RDN在理論上是可行、有效、安全的，它或許將是治療心力衰竭患者的一個(gè)潛在的選擇，希望一些正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)可以提供更精確的評(píng)估RDN臨床價(jià)值的材料。

[ 參 考 文 獻(xiàn) ]

[1]Li ZZ,Jiang H,Chen D,et al.Renal sympathetic denervation improves cardiac dysfunction in rats with chronic pressure overload[J].Physiol Res,2015,64(5):653-662.

[2]Hlaich MP,Socralous F,Hennebry S,el al.Sympathetic activation in chronic renal failure[J].J Am Soc Nephrol,2009,20:933-939.

[3]Chen PA, Luo YS, Yang J, et al.Renal sympathetic nerve activity associated with the severity of heart failure in dogs with chronic heart failure[J].J Chin Phys,2015,17(3):354-356.

[4]Kandzari DE, Bhatt DL, Sobotka PA, et al. Catheter-based renal denervation for resistant hypertension: rationale and design of the SYMPLICITY HTN-3 Trial[J]. Clin Cardiol,2012,35(9):528-535.

[5]Smithwick RH,Thompson JE.Splanchnicectomy for essential hypertension:results in 1,266 cases[J].J Am Med Assoc,1953,152(16):1501-1504.

[6]Schlaich MP, Sobotka PA, Krum H, et al. Renal sympathetic-nerve ablation for uncontrolled hypertension[J]. N Eng J Med,2009,361(9):932-934.

[7]Symplicity HTN-1 Investigators,Symplicity HTN-1 Investigators. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension:durability of blood pressure reduction out to 24 months[J].Hypertension,2011,57(5):911-917.

[8]Symplicity HTN-2 Investigators,Esler MD,Krum H,et al. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomized controlled trial[J]. Lancet,2010,376(9756):1903-1909.

[9]Brandt MC,Mahfoud F,Reda S,et al.Renal sympathetic denervation reduces left ventricular hypertrophy and improves cardiac function in patients with resistant hypertension[J].J Am Coll Cardiol,2012,59(10):901-909.

[10]Clayton SC, Haack KKV, Zucker IH. Renal denervation modulates angiotensin receptor expression in the renal cortex of rabbits with chronic heart failure[J]. Am J Physiol Renal Physiol,2011,300(1):F31-39.

[11]Hu J, Li Y, Cheng W, et al.A comparison of the efficacy of surgical renal denervation and pharmacologic therapies in post-myocardial infarction heart failure[J]. PLoS One,2014,9(5):e96996.

[12]Wang X,Zhao Q,Yu S,et al. Renal sympathetic denervation suppresses ventricular substrate remodeling in a canine high-rate pacing model[J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi,2015,95(11):860-864.

[13]Verloop WL, Beeftink MM, Nap A,et al. Renal denervation in heart failure with normal left ventricular ejection fraction.Rationale and design of the DIASTOLE(DenervatIon of the renAI Sympathetic nervesin hearT failure with nOrmal Lv Ejection fraction) trial[J]. Eur J Heart Fail,2013,15(12):1429-1437.

[14]Clayton D, Hanchapola I, Thomas WG, et al. Structural determinants for binding to angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) and angiotensin receptors 1 and 2[J]. Front Pharmacol,2015,30(6):5.

[15]Schiller AM, Haack KK, Pellegrino PR, et al.Unilateral renal denervation improves autonomic balance in conscious rabbits with chronic heart failure[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2013,305(8):R886-892.

[16]Davies JE, Manisty CH, Petraco R,et al.First-in-man safety evaluation of renal denervation for chronic systolic heart failure:primary outcome from REACH-Pilot study[J]. Int J Cardiol,2013,162(3):189-192.

[17]Patel HC, Rosen SD, Alistair L,et al.Targeting the autonomic nervous system: measuring autonomic function and novel devices for heart failure management[J]. Int J Cardiol,2013,170(2):107-117.

[18]Sakakura K,Tunev S,Yahagi K,et al.Comparison of histopathologic analysis following renal sympathetic denervation over multiple time points[J]. Circ Cardiovasc Interv,2015,8(2):e001813.

[19]Cook S, Goy JJ, Togni M. Optical coherence tomography findings in renal denervation[J]. Eur Heart J,2012,33:2992.

[20]Rippy MK, Zarins D, Barman NC, et al.Catheter-based renal sympathetic denervation:chronic preclinical evidence for renal artery safety[J]. Clin Res Cardiol,2011,100:1095-1101.

作者簡(jiǎn)介：羅秀林(1990—)，在讀碩士，主要從事心力衰竭的治療研究。Email: luoxiulin922926@126.com 通信作者：張爍(1968—)，主任醫(yī)師，教授，博士，主要從事病毒性心肌病的治療及發(fā)病機(jī)制、起搏及電生理研究。Email: zhangshuoemail@163.com

【中圖分類號(hào)】R541.6

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.013

收稿日期:2015-12-28修回日期:2016-01-20

Renal Sympathetic Denervation for Heart Failure—Hopes or Hypes

LUO Xiulin1, ZHANG Shuo1,2

【Abstract】Heart Failure(HF), is the final outcome for almost all kinds of heart diseases, which accounts for millions of people hospitalized annually, making it a highly important public health issue. Although pharmacological therapy and some non-drug treatments have been approved to improve the symptoms and survival rates in HF patients, many limitations remain. The sympathetic nervous system has long been recognized as a potential target for therapy in HF. In the past 5 years, renal sympathetic denervation has emerged as a novel approach to decrease sympathetic activity, and has been shown to significantly improve HF outcomes in both HF animal models and patients[1]. And the REACH-Pilot study has provided the initial clinical evidence that renal sympathetic denervation was feasible, potential effective, and safe in patients with HF[2].

【Key words】Heart failure; Renal sympathetic denervation; Sympathetic nervous system