慢性血栓栓塞性肺動脈高壓

郭曉曦　綜述　張慧敏　審校

(1.天津市薊縣邦均醫(yī)院心內科，天津301901； 2.中國醫(yī)學科學院　中國協(xié)和醫(yī)科大學心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院高血壓診療中心，北京100037)

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慢性血栓栓塞性肺動脈高壓

郭曉曦1綜述張慧敏2審校

(1.天津市薊縣邦均醫(yī)院心內科，天津301901； 2.中國醫(yī)學科學院中國協(xié)和醫(yī)科大學心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院高血壓診療中心，北京100037)

【摘要】慢性血栓栓塞性肺動脈高壓是肺動脈高壓的一大類，是一種自然預后極差的疾病，目前認為機化血栓與肺血管重塑是其發(fā)病的重要組成部分。近年來隨著基礎和臨床研究的發(fā)展，對慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的認知有所提高。隨著外科手術治療、介入治療和新型靶向藥物的臨床應用，其預后有了明顯的改善?，F(xiàn)對慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的發(fā)病機制、病理、診斷和治療等方面進行綜述。

【關鍵詞】慢性血栓栓塞性肺動脈高壓；發(fā)病機制；病理；臨床表現(xiàn)；治療；預后

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)是指由來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓，引起一次或反復發(fā)生的肺血栓栓塞導致血栓機化、肺動脈管腔狹窄甚至閉塞、肺血管重塑，從而引起肺動脈壓力進行性升高，并最終導致右心室衰竭的一組臨床綜合征。2013年法國Nice召開的第五屆世界肺動脈高壓大會提出的肺動脈高壓最新的臨床分類中，CTEPH被單獨分屬為第四大類[1]。目前機化血栓與肺血管重塑被認為是CTEPH的主要組成部分，兩者的相互作用既是CTEPH發(fā)病的關鍵環(huán)節(jié)，也與CTEPH病情的嚴重程度、治療選擇以及預后密切相關[2]。近10年來，我國CTEPH的研究蓬勃發(fā)展，并取得了一定的進展，三級醫(yī)院的臨床醫(yī)生對CTEPH的認知和診治水平明顯提高，但在廣大的基層醫(yī)院仍存在著對CTEPH認知不足的問題，導致CTEPH漏診和誤診率較高，同時還存在著診斷和治療的不規(guī)范?，F(xiàn)結合近年關于CTEPH的基礎與臨床方面的研究，對CTEPH的流行病學、發(fā)病機制、病理、病理生理特點、臨床表現(xiàn)、治療進展以及預后進行闡述，以期提高對CTEPH的臨床認知。

1流行病學現(xiàn)狀

Condliffe等[3]研究表明2001年美國CTEPH發(fā)生率為每年1.02/100萬，2005年為1.75/100萬，但此數據只包括了已經明確診斷和注冊登記的患者，而實際的發(fā)病率很可能會更高。Kirson等[4]計算了美國1999～2007年CTEPH的發(fā)病率，年齡<65歲的人群中，CTEPH的發(fā)生率為63/100萬；年齡≥65歲的人群中，CTEPH的發(fā)生率為1 007/100萬。而在西班牙的大型注冊登記研究結果顯示，CTEPH的發(fā)生率為每年3.2/100萬[5]。Piazza等[6]研究顯示急性肺動脈栓塞后存活的患者中，2%～4%發(fā)展為CTEPH。韓新鵬等[7]的研究結果顯示中國CTEPH的發(fā)病率為5.24%，但因為該研究樣本例數較少(248例)，而且均明確診斷為深靜脈血栓形成/肺栓塞的患者，因此該研究數據不足以反映中國CTEPH真實的流行病學情況。到目前為止國內尚無關于CTEPH確切的流行病學數據。

2病理及發(fā)病機制

2.1病理特點

CTEPH的病理特點包括三個方面：(1)阻塞段近端肺動脈病理改變，包括血栓機化、內膜增厚及導致的管腔堵塞[8]；(2)肺小動脈廣泛存在新、舊不同時期的多發(fā)性血栓阻塞，而肺小動脈中膜肌層厚度可正?；蜃儽?，或輕度肌層肥厚[9]；(3)有研究發(fā)現(xiàn)在堵塞段/非堵塞段遠端的肌性動脈可見內膜增生、中膜平滑肌增殖以及血管叢樣改變[8,10-11]，這些病理改變與特發(fā)性肺動脈高壓類似。

根據病理學改變把CTEPH分為四型：第1型約占血栓栓塞性肺動脈高壓病例的25%，是指在主或葉肺動脈內的新鮮血栓；第2型約占40%，段動脈近端的肺動脈內膜增厚、纖維化，伴或不伴機化血栓；第3型約占30%，段動脈遠端和亞段肺動脈纖維化、內膜增厚，伴或不伴機化的血栓；第4型<5%，顯微鏡下可見遠端小動脈的血管病變，無可見的血栓栓塞[12]。

2.2發(fā)病機制

近年來關于CTEPH的臨床研究取得了一定的進展，但對于CTEPH發(fā)生、發(fā)展的病理生理學機制的研究相對匱乏，因此目前對于CTEPH確切的發(fā)病機制尚不十分清楚。傳統(tǒng)的觀點認為，CTEPH是深靜脈血栓形成和肺動脈栓塞自然病程的延續(xù)，是因急性肺動脈栓塞的血栓未能及時完全溶解、反復發(fā)生血栓栓塞、血栓機化阻塞肺血管床，導致肺動脈壓力升高。而近幾年的一些研究結果對傳統(tǒng)的觀點提出了質疑：(1)流行病學研究提示，急性肺動脈栓塞后，0.5%～8.8%的患者發(fā)生了CTEPH[13]，而不是所有或大部分肺動脈栓塞的患者都進展為CTEPH；(2)部分CTEPH患者肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展與肺血管堵塞并無直接的因果關系[14]；(3)有研究發(fā)現(xiàn)在堵塞段/非堵塞段遠端的肌性動脈可見內膜增生、中膜平滑肌增殖以及血管叢樣改變[8,10-11]，而這些病理改變與動脈性肺動脈高壓，尤其是特發(fā)性肺動脈高壓類似；(4)用血栓栓塞的方法未能成功制備CTEPH的動物模型[15]。由此來看，不能把CTEPH的發(fā)病機制簡單理解為深靜脈血栓形成和肺動脈栓塞自然病程的延續(xù)。

從病理特點來看，CTEPH的發(fā)生包括了血栓形成、血栓溶解異常以及肺血管重塑等重要環(huán)節(jié)，而血栓形成、血栓溶解異常以及肺血管重塑都與血管內皮功能密不可分。內皮細胞的一項重要的生理功能就是分泌多種抗血小板和抗凝物質(包括前列環(huán)素、一氧化氮、蛋白S、凝血因子V等)，抑制血小板的黏附和凝集、抑制血栓形成，為正常的血液流動提供一個抗凝的光滑表面。但當內皮細胞受損時，損傷的內皮細胞可分泌血小板活化因子、血小板黏附蛋白、血管性血友病因子、血小板反應素、纖溶酶原激活物抑制劑-1等促凝和抗纖溶物質，從而為血栓的形成提供了條件并使血栓的溶解發(fā)生異常。此外，內皮細胞可分泌多種血管活性物質，包括內皮源性超極化因子、內皮源性舒張因子、內皮素-1、血管緊張素Ⅱ、神經肽Y、成纖維細胞生長因子等，當內皮細胞功能障礙時可導致這些血管活性物質以及細胞因子分泌的失衡。有研究已證實，這些血管內皮源性因子的失衡可導致肺血管收縮，促使肺動脈內皮細胞和平滑肌細胞增殖，是肺動脈高壓發(fā)生的重要機制之一[16]。另外，血管內皮細胞受損導致血管平滑肌細胞直接暴露于各種循環(huán)因子，可繼發(fā)平滑肌細胞增殖。因此目前認為，血管內皮功能異常可能參與了血栓形成、血栓溶解異常以及血管重塑的各個環(huán)節(jié)，血管內皮功能障礙可能是血栓與血管重塑相互作用的關鍵所在，三者的相互作用機制可能是CTEPH發(fā)病的關鍵。

3臨床表現(xiàn)及診斷

3.1臨床表現(xiàn)

3.1.1癥狀與體征

進行性的勞力性呼吸困難是所有CTEPH患者最常見的癥狀，其他還包括咳血、心悸、疲勞，隨著疾病的進展可能會出現(xiàn)勞力性胸痛、暈厥前兆和暈厥等。一部分患者表現(xiàn)為單次肺動脈栓塞發(fā)生或復發(fā)后而出現(xiàn)的進行性勞力性呼吸困難、咳血等，另外有63%的CTEPH患者沒有急性肺動脈栓塞的病史[17]，進行性勞力性呼吸困難、迅速進展的疲勞是其最主要的癥狀。

CTEPH患者的陽性體征包括左胸骨旁隆起、肺動脈聽診區(qū)第二心音亢進、P2>A2、P2固定分裂，當發(fā)生顯著右心室肥厚或右心室衰竭時可有右心室抬舉性搏動、頸靜脈怒張、顯著的頸靜脈A波和V波、右心室第3心音、三尖瓣反流或肺動脈瓣關閉不全的雜音、肝臟淤血腫大、胸腹腔積液和外周水腫等。三尖瓣反流是由三尖瓣環(huán)擴張所致。部分CTEPH患者可發(fā)現(xiàn)周圍肺野血流雜音尤其是在下肺野，雜音音調較高呈吹風樣，吸氣時加重而在屏住呼吸時更容易聞及，這些雜音可能由于血液通過不完全閉塞的肺動脈引起的湍流所致。如此特殊的血流雜音在其他類型的肺動脈高壓患者中從未被描述過[18]。

3.1.2超聲心動圖

對于臨床懷疑CTEPH的患者，超聲心動圖可作為首選的篩查手段。超聲心動圖可敏感地探測肺動脈壓力以及右心功能異常，表現(xiàn)為肺動脈壓力升高、右心房和/或右心室擴張肥大、右心室收縮功能異常、三尖瓣反流、室間隔左移并與左室后壁同向運動、左心室縮小等，但這些異常表現(xiàn)對于CTEPH的診斷特異性不高。有學者提出在急性肺動脈栓塞后懷疑CTEPH的患者中，超聲心動圖聯(lián)合血清標記物N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)檢測可用于排除CTEPH的診斷[19]。

3.1.3核素肺通氣/灌注顯像

CTEPH患者核素肺通氣/灌注(V/Q)顯像的典型表現(xiàn)為一個或多個肺段分布的通氣和灌注不匹配，肺通氣和灌注顯像正常的可排除CTEPH。此外V/Q顯像可用于區(qū)分肺動脈高壓是血栓栓塞性的還是其他原因所致，而多發(fā)的灌注缺損只提示CTEPH。與CT肺動脈成像(CTPA)相比，V/Q顯像對遠端肺動脈栓塞的檢出率較高，且V/Q顯像對CTEPH診斷的敏感性為96%～97%，特異性為90%～95%；而CTPA的敏感性為51%，特異性為99%，即使應用320排CT檢查，CTPA對肺段血管水平栓塞的診斷敏感性也僅為86%[20-21]。因此對所有懷疑CTEPH的患者應首選V/Q顯像檢查。

盡管V/Q顯像對CTEPH診斷有很高的敏感性和特異性，但不能定位栓塞的解剖范圍，也不能指導手術治療的可行性，而且近年來有研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)現(xiàn)的肺動脈缺損程度與CTEPH患者的肺血管阻力、平均肺動脈壓力缺乏相關性[21]。

3.1.4CT肺動脈成像

肺動脈栓塞的CT肺動脈成像(CTPA)表現(xiàn)分為直接和間接征象，直接征象為肺動脈分支減少、血管內壁不光滑、各級肺動脈管腔內充盈缺損及肺動脈的斷面細小或突然截斷，CTEPH時肺動脈管壁不規(guī)則，管腔內束狀、網狀或袋狀改變及完全阻塞[22]；間接征象為肺窗可見馬賽克征(局限性肺紋理分布不均勻或稀疏)、以胸膜為基底的楔形梗死灶、肺動脈主干擴張、右心室增大、栓子近側的肺血管增粗、遠端肺血管紋理變細或缺如、胸膜肥厚、胸腔積液等。CTPA還可發(fā)現(xiàn)部分由心臟病變導致的肺動脈高壓及異常擴張的支氣管動脈，而支氣管動脈擴張是公認的CTEPH的特征。CTPA在檢出肺段以上血管水平的慢性栓塞性病變的敏感性和特異性較高，因此在CTEPH手術治療可行性評估中起到很重要的作用。CTPA和肺動脈造影(PAA)對診斷CTEPH的準確性基本相似，但PAA對診斷肺段動脈病變更為可靠[18]。

3.1.5PAA

PAA目前仍是肺栓塞和CTEPH診斷的“金標準”，一般與右心導管檢查同時進行。CTEPH患者PAA的表現(xiàn)有杯口狀充盈缺損，肺動脈條索狀狹窄或突然狹窄，血管內膜不規(guī)則，主、葉、段肺動脈起始部完全阻塞等。與機化血栓栓塞樣物質相關的CTEPH PAA特征有囊狀充盈缺損、肺動脈呈網狀或帶狀改變、內膜不規(guī)整、主支肺動脈的陡然狹窄以及葉或段肺動脈起始部閉塞[12]。PAA對于明確是否有慢性血栓栓塞、栓塞部位及手術治療可行性評估具有重要價值。影像學血栓負荷與血流動力學參數的匹配情況是評估手術可行性、手術風險及預后的重要指標，因此，PAA在CTEPH評估手術治療可行性方面具有更大的優(yōu)勢，目前也被認為是CTEPH手術評估的“金標準”。由于PAA是有創(chuàng)性檢查，因此一般不作為CTEPH的首選檢查方法，只有當CTPA和V/Q顯像都不能明確診斷或需要手術評估時，才選擇PAA。

3.1.6右心導管檢查

任何有不能解釋的呼吸困難，并在V/Q顯像發(fā)現(xiàn)節(jié)段性或較大的充盈缺損，尤其是超聲心電圖提示右心房或右心室功能不全者，應考慮右心導管檢查。行右心導管檢查者必須同時進行肺動脈造影以明確CTEPH的診斷，并評估栓塞程度以及手術治療的可能性。

3.2診斷

CTEPH的診斷涵蓋了兩方面的內容，(1)肺動脈高壓的診斷：肺動脈高壓定義為，在靜息時右心導管檢查肺動脈平均壓≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)、肺動脈楔壓≤15 mm Hg和肺血管阻力(PVR)>240 dyn·s·cm-5[23]；(2)肺動脈高壓的病因診斷：包括影像學檢查發(fā)現(xiàn)肺動脈內有慢性血栓栓塞征象，或有肺栓塞病史后肺動脈平均壓≥25 mm Hg且持續(xù)6個月以上[6]。滿足以上兩點可確診CTEPH。肺栓塞發(fā)生后無癥狀的患者不需要進行CTEPH的篩查。對于肺動脈高壓的患者，應常規(guī)進行CTEPH的評估。2014 ESC急性肺動脈栓塞診斷和管理指南推出了新的CTEPH診斷流程[24](見圖1)。

注：DSA：數字減影血管造影；MRA：磁共振血管成像。

4治療進展

4.1內科治療

內科藥物治療是CTEPH綜合治療中的關鍵所在，包括抗凝治療、改善右心功能以及近年來的新型靶向藥物治療。(1)抗凝治療：對于所有CTEPH患者如無抗凝禁忌證，則應終生抗凝治療[24]，抗凝治療的目的是為了防止再發(fā)血栓或原位血栓的延伸。目前循證醫(yī)學證據比較充分的是口服華法林鈉，使國際標準化比率(INR)調整為2～3。新型的口服抗凝藥物，如直接凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑等，對CTEPH的作用尚無循證醫(yī)學的支持。(2)改善右心功能：可應用利尿劑減輕外周水腫，應用洋地黃類藥物改善右心室收縮功能；鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等藥物的治療效果并不理想。(3)新型靶向藥物：包括前列環(huán)素類藥物、內皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶-5抑制劑和可溶性鳥甘酸環(huán)化酶受體激動劑。目前一些臨床研究顯示靶向藥物治療可改善患者血流動力學及活動耐量，部分研究還提示可能會提高患者生存率。Skoro-Sajer等[25]研究表明與傳統(tǒng)治療組相比，非手術和術后持續(xù)肺動脈高壓患者應用曲前列素后，其活動耐力、NYHA分級、NT-proBNP、PVR、心排血量及生存率均得到顯著改善。歐洲CTEPH注冊登記研究[2]結果顯示，對于無法進行手術治療的和術后持續(xù)性肺動脈高壓的患者，臨床上試用不同類型的靶向藥物治療均可不同程度地改善患者的血流動力學或臨床癥狀。來自日本的一項研究表明，應用波生坦和西地那非組的CTEPH患者5年的生存率為88.9%，而對照組的生存率為60.2%，提示波生坦和西地那非可能會提高CTEPH患者的生存率[26]。新近發(fā)表的應用可溶性鳥甘酸環(huán)化酶受體激動劑riociguat治療不能手術治療或術后存在持續(xù)或再發(fā)肺動脈高壓的CTEPH患者的前瞻性、隨機、對照研究顯示，與對照組相比，治療組的PVR、WHO心功能分級、NT-proBNP水平以及6分鐘步行距離均明顯改善[27]。BENEFIT研究是一項評價波生坦治療不能手術的CTEPH患者臨床效果的隨機、雙盲、安慰劑、對照研究，該研究結果提示波生坦能夠降低PVR和NT-proBNP水平，但6分鐘步行距離沒有改善，而且從治療到臨床惡化的時間沒有改善[28]。由此來看，新型靶向藥物治療CTEPH尚需要更多的循證醫(yī)學證據支持。目前更多的專家學者傾向于把靶向藥物治療應用于無法進行手術治療、術后持續(xù)性或復發(fā)性CTEPH患者以及手術前的橋接治療(穩(wěn)定患者的血流動力學狀態(tài)以降低手術風險)。

4.2介入治療

介入治療是指經皮肺血管成形術(percutaneous transluminal pulmonary angioplasty，PTPA)。2001年Feinstein等[29]首次報道了對18例無手術指征的CTEPH患者行球囊擴張肺血管成形術(balloon pulmonary angioplasty，BPA)治療，選擇完全閉塞、充盈缺損或管腔內呈網狀的肺動脈進行擴張，平均隨訪36個月，結果顯示肺動脈平均壓、NYHA心功能分級、6分鐘步行距離均明顯改善。日本學者Sugimura等[30]的研究顯示，對于遠端型CTEPH患者PTPA可顯著改善肺血流動力學和肺動脈結構，并改善長期預后。同樣來自日本的學者Mizoguchi等[31]的研究也提示，對于不能手術治療的CTEPH患者介入治療可改善患者臨床癥狀，改善血流動力學參數，且降低病死率。介入治療盡管出現(xiàn)了喜人的曙光，但也面臨許多問題。目前現(xiàn)有的臨床數據樣本較少，統(tǒng)計結果可能會有偏差，其遠期療效及對預后的影響尚不明確，因此尚需更多的大樣本的臨床試驗數據來進一步闡明。

4.3外科手術治療

手術治療是指肺動脈血栓內膜切除術又稱為肺動脈內膜切除術(pulmonary endarterectomy，PEA)。目前已經證實PEA可恢復肺灌注，減輕右心室后負荷，使通氣血流比例恢復正常，大部分患者術后血流動力學參數和活動耐量恢復正常，部分患者可治愈，因此PEA已成為CTEPH患者最主要和首選的治療方法。美國胸內科醫(yī)師學會推薦的手術適應證為：NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級；術前PVR>300 dyn·s·cm-5；血栓位于手術可及的肺動脈干、葉動脈、段動脈或亞段動脈；沒有嚴重的伴隨疾病。嚴重的左心衰竭和明顯的阻塞或限制性肺疾病是手術禁忌。最近的一項調查研究表明，CTEPH患者圍手術期生存率為97.7%，6年及以上生存率為75%～92.3%[32]。

2014年ESC急性肺動脈栓塞診斷和管理指南指出，PEA仍是CTEPH患者的首選治療；指南強調，對于明確診斷的CTEPH患者需終生抗凝治療(推薦級別ⅠC)；對于所有CTEPH患者，必須由一個多學科專家團隊評估是否行手術或藥物治療(推薦級別ⅠC)；對于不能手術或術后持續(xù)存在(或再發(fā))的CTEPH，可使用鳥苷酸環(huán)化酶激動劑riociguat(推薦級別ⅠB)或其他已批準的靶向藥物治療(推薦級別ⅡbB)；指南制訂了新的CTEPH治療流程[24](見圖2)。

圖2　CTEPH治療流程圖[24]

5預后

未經治療的CTEPH患者預后很差。既往的研究表明，未經治療的肺動脈平均壓>50 mm Hg的CTEPH患者，2年的生存率為20%[33]。近年來，隨著抗凝治療的規(guī)范化，降低肺動脈壓力的新型靶向藥物的臨床應用特別是PEA在臨床的廣泛應用，使CTEPH患者的生存率明顯提高。Saouti等[34]的研究表明，不能進行手術治療的CTEPH患者1、3、5年生存率分別為93%、78%、68%；其中口服新型靶向藥物治療的患者1、3、5年生存率分別為97%、84%、79%，其結論認為，基線水平的血流動力學參數(包括mPAP、右心房壓力和PVR)和6分鐘步行距離是不能手術治療的CTEPH患者病死率的預測因子。Mayer等[35]研究顯示，手術治療的CTEPH患者，圍手術期的病死率為4.7%，術后1年的病死率為7%，PEA與較低的住院病死率、血流動力學和運動能力的改善相關。

6結語

CTEPH是一種自然預后極差的疾病，但經過規(guī)范化治療的患者其預后可得到明顯改善，因此對于一經診斷的CTEPH患者應該立即積極治療，同時為了取得更好的治療效果，應該做到早診斷、早治療。這就要求臨床醫(yī)生提高對CTEPH的認知：對于勞力性呼吸困難或右心衰竭表現(xiàn)者盡量明確病因；對于肺栓塞患者在積極的規(guī)范化治療的同時要做好隨訪；對于所有診斷為CTEPH的患者都應積極地進行多學科評價，評估患者能否手術治療，畢竟PEA是目前CTEPH重要而首選的治療手段。目前關于CTEPH還有一些問題亟待解決：(1)中國CTEPH流行病學資料尚欠缺；(2)CTEPH確切的發(fā)病機制尚不明確；(3)新型靶向藥物以及介入治療是否能改善CTEPH患者的長期預后等。期待隨著基礎和臨床研究的深入，CTEPH的診治工作將會更加完善。

[ 參 考 文 獻 ]

[1]Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I,et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension[J].J Am Coll Cardiol,2013,62(25 Suppl):D34-D41.

[2]Pepke-Zaba J,Delcroix M,Lang I,et al.Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension(CTEPH):results from an international prospective registry[J].Circulation,2011,124(18):1973-1981.

[3]Condliffe R,Kiely DG,Gibbs JS,et al.Improved outcomes in medically and surgically treated chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J].Am J Respir Crit Care Med,2008,177(10):1122-1127.

[4]Kirson NY,Birnbaum HG,Ivanova JI,et al.Prevalence of pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension in the United States[J].Curr Med Res Opin,2011,27(9):1763-1768.

[5]Escribano-Subias P,Blanco I,Lopez-Meseguer M,et al.Survival in pulmonary hypertension in Spain:insights from the Spanish registry[J].Eur Respir J,2012,40(3):596-603.

[6]Piazza G,Goldhaber SZ.Chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J].N Engl J Med,2011,364(4):351-360.

[7]韓新鵬,陳佩,馬文瑞,等.慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的流行病學研究[J].中國呼吸與危重監(jiān)護雜志,2013,12(4):379-383.

[8]Galie N,Kim NH.Pulmonary microvascular disease in chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J].Proc Am Thorac Soc,2006,3(7):571-576.

[9]阮英茆.常見不同類型肺血管病病理學及從病理資料看臨床存在的問題[J].心電與循環(huán),2014,33(6):439-441.

[10]Berger G,Azzam ZS,Hardak E,et al.Idiopathic pulmonary arterial hypertension or chronic thromboembolic pulmonary hypertension:can we be certain?[J].Isr Med Assoc J,2011,13(2):106-110.

[11]Scheidl SJ,Englisch C,Kovacs G,et al.Diagnosis of CTEPH versus IPAH using capillary to end-tidal carbon dioxide gradients[J].Eur Respir J,2012,39(1):119-124.

[12]Jaff MR, McMurtry MS,Archer SL,et al. Management of massive and submassive pulmonary embolism, lliofemoral deep vein thrombosis, and chronic thromboembolic pulmonary hypertension:a scientific statement from the American Heart Association[J].Circulation,2011,123(16):1788-1830.

[13]Korkmaz A,Ozlu T,Ozsu S,et al.Long-term outcomes in acute pulmonary thromboembolism:the incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension and associated risk factors[J]. Clin Appl Thromb Hemost,2012,18(3):281-288.

[14]翟振國,楊媛華,王軍,等.急性肺血栓栓塞癥與慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的自然病程[J].中華結核和呼吸雜志,2009, 32(2):141-143.

[15]Mercier O,Fadel E.Chronic thromboembolic pulmonary hypertension:animal models[J].Eur Respir J,2013,41(5):1200-1206.

[16]Delcroix M,Vonk-Noordegraaf A,Fadel E,et al.Vascular and right ventricular remodelling in chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J].Eur Respir J,2013,41(1):224-232.

[17]Lang IM.Chronic thromboembolic pulmonary hypertension—not so rare after all[J]. N Engl J Med,2004,350(22): 2236-2238.

[18]Auger WR,Kin NH,Trow TK.Chronic thromboembolic pulmonary hypertension [J].Clin Chest Med,2010,31(4):741-758.

[19]Klok FA,Surie S,Kempf T,et al.A simple non-invasive diagnostic algorithm for ruling out chronic thromboembolic pulmonary hypertension in patients after acute pulmonary embolism[J].Thromb Res,2011,128(1):21-26.

[20]He J,Fang W,Lv B,et al.Diagnosis of chronic thromboembolic pulmonary hypertension:comparison of ventilation/perfusion scanning and multidetector computed tomography pulmonary angiography with pulmonary angiography[J].Nucl Med Commun,2012,33(5):459-532.

[21]Hoey ET,Mirsadraee S,Pepek-Zaba J,et al.Dual-energy CT angiography for assessment of regional pulmonary perfusion in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension:initial experience[J].Am J Roentgenol,2011,196(3): 524-532.

[22]Auger WR,Channick RN,Kerr KM,et al.Evaluation of patients with suspected chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J].Semin Thorac Cardiovasc Surg,1999,11(2):179-190.

[23]Hoeper MM,Bogaard HJ,Condliffe R,et al.Definitions and diagnosis of pulmonary hypertension[J].J Am Coll Cardiol,2013,62(25 Suppl):D42-D50.

[24]Konstantinides SV,Torbicki A, Agnelli G, et al.2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism[J].Eur Heart J,2014,35(43):3033-3069.

[25]Skoro-Sajer N,Bonderman D,Wiesbauer F,et al.Treprostinil for severe inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J].J Thromb Haemost,2007,5(3):483-489.

[26]Nishimura R,Tanabe N,Sugiura T,et al.Improved Survival in Medically Treated Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension[J].Circ J,2013,77(8):2110-2117.

[27]Ghofrani HA, D’Armini AM, Grimminger F, et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J].N Engl J Med,2013,369(4):319-329.

[28]Ja?s X, D’Armini AM, Jansa P,et al. Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pulmonary hypertension), a randomized, placebo-controlled trial[J].J Am Coll Cardiol,2008,52(25):2127-2134.

[29]Feinstein JA, Goldhaber SZ, Lock JE,et al.Balloon pulmonary angioplasty for treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J].Circulation,2001,103(1):10-13.

[30]Sugimura K, Fukumoto Y, Satoh K,et al.Percutaneous transluminal pulmonary angioplasty markedly improves pulmonary hemodynamics and long-term prognosis in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J].Circ J,2012,76(2):485-488.

[31]Mizoguchi H, Ogawa A, Munemasa M,et al.Refined balloon pulmonary angioplasty for inoperable patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J].Circ Cardiovasc Interv,2012,5(6):748-755.

[32]Madani MM,Auger WR,Pretorius V,et al.Pulmonary endarterectomy:recent changes in a single institution’s experience of more than 2 700 patients[J].Ann Thorac Surg,2012,94(1):97-103.

[33]Riedel M,Stanek V,Widimsky J,et al.Long-term follow-up of patients with pulmonary thromboembolism.Late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data[J].Chest,1982,81(2):151-158.

[34]Saouti N, de Man F, Westerhof N, et al. Predictors of mortality in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J].Respir Med,2009,103(7):1013-1019.

[35]Mayer E,Jenkins D,Lindner J,et al.Surgical management and outcome of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension:results from an international prospective registry[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2011,141(3):702-710.

作者簡介：郭曉曦(1973—)，副主任醫(yī)師，學士，主要從事心血管內科研究。Email:xichun0097@sina.com

【中圖分類號】R544.1+6

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.029

收稿日期：2015-10-08

Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension

GUO Xiaoxi1,ZHANG Huimin2

【Abstract】Chronic thromboembolic pulmonary hypertension, one kind of pulmonary hypertension, is a natural poor prognosis of disease. Presently organized thrombus and pulmonary vascular remodeling is recognized as one of the important causes of the disease. In recent years, with the development of basic and clinical research, the cognition of chronic thromboembolic pulmonary hypertension is increased. With the clinical application of surgery, interventional therapy and new targeted drugs, its prognosis has been improved. Reviews for the pathogenesis, pathology, diagnosis and treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension will be summarized in this article.

【Key words】Chronic thromboembolic pulmonary hypertension;Pathogenesis;Pathology;Manifestations;Treatment;Prognosis