肺動(dòng)脈高壓治療進(jìn)展

孟曉冬　單福祥　綜述　王燕慧　審校

(1.甘肅省第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，甘肅 蘭州730000； 2. 甘肅省第二人民醫(yī)院急診科，甘肅 蘭州730000；3.新疆吉木薩爾縣人民醫(yī)院心內(nèi)科，新疆 昌吉831700)

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肺動(dòng)脈高壓治療進(jìn)展

孟曉冬1單福祥2綜述王燕慧3審校

(1.甘肅省第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，甘肅 蘭州730000； 2. 甘肅省第二人民醫(yī)院急診科，甘肅 蘭州730000；3.新疆吉木薩爾縣人民醫(yī)院心內(nèi)科，新疆 昌吉831700)

【摘要】肺動(dòng)脈高壓是指由不同病因?qū)е碌囊苑蝿?dòng)脈壓力升高為特點(diǎn)的惡性進(jìn)展性疾病，最終右心衰竭甚至死亡，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期，預(yù)后差。傳統(tǒng)的一般支持治療的完善加上靶向藥物的單獨(dú)、聯(lián)合使用，以及介入手術(shù)的不斷更新，使肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后有了新的希望。

【關(guān)鍵詞】肺動(dòng)脈高壓；藥物治療；靶向藥物

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertention，PH)的發(fā)病與多種病理機(jī)制相關(guān)，主要包括內(nèi)皮素、一氧化氮(NO)、前列環(huán)素通路異常，導(dǎo)致肺血管收縮和重塑，肺動(dòng)脈壓進(jìn)行性升高。20世紀(jì)50年代，心導(dǎo)管術(shù)應(yīng)用于肺血管疾病后，首次提出PH概念。目前PH的定義仍采用1987年美國國立衛(wèi)生研究院的標(biāo)準(zhǔn)：右心導(dǎo)管測(cè)得平均肺動(dòng)脈壓力在靜息狀態(tài)下>25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下>30 mm Hg。首發(fā)癥狀多為活動(dòng)耐力下降，不易及早發(fā)現(xiàn)，預(yù)后差，致死率高。特發(fā)性PH患者的1、3、5 年生存率分別為68%、48%、34%，中位生存期為2.8年。

隨著全球多項(xiàng)臨床研究結(jié)果陸續(xù)公布以及新藥誕生，臨床治療策略也經(jīng)歷了3個(gè)階段。1990～2002年以前列腺素治療為主，2002～2006年出現(xiàn)內(nèi)皮素受體拮抗劑及磷酸二酯酶抑制劑，2006年后為逐漸要求達(dá)到合理治療的目標(biāo)，提倡聯(lián)合治療。目前，上市新藥主要是針對(duì)動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)的靶向治療，第4型PH也基本適用，其他類別的PH通常針對(duì)其基本發(fā)病機(jī)制進(jìn)行治療。美國于2009年3月發(fā)表《肺動(dòng)脈高壓專家共識(shí)》建議根據(jù)PH危險(xiǎn)度評(píng)估來決定患者的治療策略。低?；颊咄扑]的一線治療為內(nèi)皮素受體拮抗劑或5型磷酸二酯酶抑制劑，高?；颊咄扑]的一線治療為持續(xù)靜注依前列醇或曲前列素。歐洲2009年8月發(fā)表《肺動(dòng)脈高壓診斷和治療指南》建議根據(jù)世界衛(wèi)生組織PH功能分級(jí)決定治療策略：依據(jù)心功能分級(jí)和急性血管反應(yīng)試驗(yàn)制定階梯治療方案。除鈣拮抗劑，一般治療及支持治療外，Ⅱ級(jí)患者推薦內(nèi)皮素受體拮抗劑或5型磷酸二酯酶抑制劑治療；Ⅲ級(jí)患者推薦內(nèi)皮素受體拮抗劑或5型磷酸二酯酶抑制劑或前列環(huán)素類似物治療；Ⅳ級(jí)患者推薦的一線治療為持續(xù)靜注依前列醇。單一藥物治療效果不佳，考慮聯(lián)合治療。ESC 2015指南在一般治療和支持治療上給予更明確推薦及證據(jù)[1]。

1一般治療

避孕、接種疫苗預(yù)防流感和肺炎、心理治療，在ESC 2015指南中均Ⅰ級(jí)推薦，C 類證據(jù)。在藥物治療基礎(chǔ)上進(jìn)行運(yùn)動(dòng)鍛煉(Ⅱa級(jí)推薦，B類證據(jù))。建議進(jìn)行擇期手術(shù)的PH患者采用硬膜外麻醉而不是全身麻醉(Ⅱa級(jí)推薦，C類證據(jù))。不建議PH患者進(jìn)行高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)(Ⅲ級(jí)推薦，C類證據(jù))。越來越多薈萃分析認(rèn)為運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練提高患者的身體狀況和功能是可行的，Buys等[2]報(bào)道5個(gè)疾病中心的106例患者，疾病嚴(yán)重程度從輕微到嚴(yán)重不等，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練使6分鐘步行距離增加，期間無嚴(yán)重不良事件報(bào)告。單獨(dú)針對(duì)吸氣肌的訓(xùn)練也可減少呼吸困難和疲勞感，6分鐘步行距離明顯增加，同樣沒有任何并發(fā)癥[3]。Awdish等[4]觀察瑜伽和冥想呼吸也是安全有效和可行的，患者焦慮減少，健康促進(jìn)生活方式量表Ⅱ有所改善，6分鐘步行距離增加。

2支持治療

有右心衰竭和體液潴留的 PH 患者應(yīng)進(jìn)行利尿治療(Ⅰ級(jí)推薦，C類證據(jù))。PH患者動(dòng)脈血氧分壓持續(xù)<60 mm Hg時(shí)應(yīng)進(jìn)行持續(xù)氧通氣治療(Ⅰ級(jí)推薦，C類證據(jù))。建議特發(fā)性PH、遺傳性PH和多環(huán)芳烴類藥物所致PH患者采用口服抗凝藥物(Ⅱb級(jí)推薦，C類證據(jù))。

3藥物治療

3.1肺血管擴(kuò)張治療

3.1.1鈣通道阻滯劑

3.1.2其他擴(kuò)血管藥物

β腎上腺素受體激動(dòng)藥多巴酚丁胺，α腎上腺素能受體阻滯劑酚妥拉明、酚芐明，直接作用于血管平滑肌藥物二氮嗪、肼屈嗪，均能降低靜息和運(yùn)動(dòng)肺血管阻力，輕癥有效，重癥患者肺動(dòng)脈壓降低不滿意，且可發(fā)生體循環(huán)壓力下降，這類藥物各指南均未提及。

3.2靶向治療

3.2.1針對(duì)前列環(huán)素通路

前列環(huán)素由內(nèi)皮細(xì)胞合成，具有強(qiáng)大的擴(kuò)血管作用和抗血小板聚積作用。依前列醇是最早用于臨床的靶向藥物，心功能Ⅳ級(jí)患者的首選，也是唯一可降低特發(fā)性PH病死率的藥物，高劑量的治療[大于40 mg/(kg·min)]更明顯改善患者血流動(dòng)力學(xué)，但須通過中心靜脈滴注，長期靜脈管理導(dǎo)致導(dǎo)管相關(guān)感染，使用不便[6]。吸入劑型伊洛前列素、口服劑型貝前列素、皮下泵入劑型曲前列尼爾也在使用。前列環(huán)素類似物常見的不良反應(yīng)有面色潮紅、腹瀉、頭痛和惡心嘔吐等。

3.2.2針對(duì)內(nèi)皮素通路

內(nèi)皮素是有效的內(nèi)源性血管收縮劑和平滑肌細(xì)胞促分裂素，可使肺血管收縮和過度增生引起PH。波生坦是內(nèi)皮素A和B受體的雙重拮抗劑，一項(xiàng)包括19例系統(tǒng)性硬化癥PH患者的研究發(fā)現(xiàn)，波生坦大幅提高系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)PH患者的預(yù)后[7]。同類藥物還有安立生坦。不良反應(yīng)有肝酶可逆性升高、鼻塞、水腫、頭痛和胃腸道反應(yīng)。馬西替坦是一種新型口服內(nèi)皮素受體拮抗劑，不良反應(yīng)少，多中心雙盲隨機(jī)3期SEPAPHIN研究724例PAH，PH功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)，隨機(jī)分為10 mg、3 mg及安慰組，10 mg組比安慰組顯著降低了發(fā)病率，降低病死率45%，可明顯改善6分鐘步行距離、心功能、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)及生活質(zhì)量，長期治療耐受性好[8]。

3.2.3針對(duì)一氧化氮通路

3.2.3.15型磷酸二酯酶抑制劑：NO舒張血管效應(yīng)依賴于可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)的含量，而sGC降解主要依賴5型磷酸二酯酶(PDE-5)，PDE-5抑制劑可在這一環(huán)節(jié)阻止環(huán)鳥苷酸(cGMP)降解，增加cGMP的細(xì)胞內(nèi)濃度，發(fā)揮其擴(kuò)血管作用。研究表明西地那非可改善PAH患者的運(yùn)動(dòng)耐量、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)[9]。他達(dá)拉非也能改善臨床癥狀、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、運(yùn)動(dòng)耐量并延長到達(dá)臨床惡化時(shí)間。不良反應(yīng)有面部潮紅、頭痛及低血壓[10]。

3.2.3.2sGC激動(dòng)劑：NO激活sGC，使其轉(zhuǎn)化為cGMP，起到舒張血管平滑肌的作用，PAH患者NO低，sGC激動(dòng)劑通過增加對(duì)低水平NO的敏感性使血管舒張。利奧西呱可顯著提高患者的運(yùn)動(dòng)耐量、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、心功能，延長到達(dá)臨床惡化的時(shí)間。由于可引起低血壓，依據(jù)收縮壓劑量逐步增加，PATENT-1和CHEST-1研究在長期的觀察發(fā)現(xiàn)耐受性良好[11]。

3.2.3.3Rho激酶抑制劑：Rho激酶是參與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的主要激酶之一，對(duì)細(xì)胞的收縮、黏附、遷移等活動(dòng)有重要作用，減弱NO介導(dǎo)的血管舒張，成為新藥研發(fā)的靶點(diǎn)，法舒地爾是一種特殊的Rho激酶抑制劑，代謝產(chǎn)物羥化法舒地爾更具有特異性，降低肺血管阻力的作用明顯，同時(shí)輕度降低肺動(dòng)脈壓，在嚴(yán)重的冠心病及PH患者耐受良好，顯著降低肺動(dòng)脈阻力和肺血管阻力，不影響心排血指數(shù)、全身動(dòng)脈壓或動(dòng)脈血氧飽和度。不良反應(yīng)是顱內(nèi)出血和低血壓，妊娠及哺乳期婦女禁用[12]。

3.3聯(lián)合用藥

包括初始聯(lián)合治療及序貫聯(lián)合治療兩種方式。如果患者發(fā)病就存在心功能Ⅳ級(jí)可初始聯(lián)合治療，即一開始就使用一種以上的血管擴(kuò)張劑，以最大的效應(yīng)開始使用。心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)可序貫聯(lián)合治療，即當(dāng)單個(gè)藥物無法有效改善癥狀和/或血流動(dòng)力學(xué)時(shí)，加用另外藥物。聯(lián)合治療的目的在于充分發(fā)揮各個(gè)靶點(diǎn)藥物的作用，最大程度地降低不良反應(yīng)的發(fā)生。目前的聯(lián)合用藥方案往往從伊洛前列素、西地那非及波生坦等不同靶點(diǎn)中任意選擇兩種或三種聯(lián)合，目前多數(shù)專家推薦PDE-5抑制劑和波生坦的聯(lián)合，用于患者長期治療。對(duì)于急性右心衰竭和嚴(yán)重心力衰竭的患者，可以考慮短期聯(lián)合使用伊洛前列素和PDE-5抑制劑。第五屆世界PH研討會(huì)對(duì)PAH序貫聯(lián)合治療的推薦建議是ⅠA級(jí)，而事實(shí)上，此類療法中具體藥物組合之間的證據(jù)水平是有很大差異的，缺乏樣本數(shù)量較多的大型研究。特別是一些治療方法的組合是屬于禁忌的，利奧西呱和PDE-5抑制劑的聯(lián)用就屬明確的禁忌證。

4介入和手術(shù)治療

經(jīng)過充分藥物治療，心功能分級(jí)仍為Ⅲ～Ⅳ級(jí)的癥狀無改善患者，考慮介入或手術(shù)治療。

4.1肺血管球囊擴(kuò)張術(shù)

慢性血栓栓塞PH發(fā)病率遠(yuǎn)比之前估計(jì)的更高，動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、球囊肺動(dòng)脈血管成形術(shù)，臨床有長期重大的改善[13]。Edemskiǐ等[14]報(bào)道2004～2013年146例慢性血栓栓塞PH經(jīng)血栓動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)后肺循環(huán)正?；倚氖邑?fù)荷降低，6分鐘步行距離增加了2.5倍，充血性心力衰竭得到改善。Nakamura等[15]報(bào)道，一例41歲慢性血栓栓塞PH女性患者突然病情加重，出現(xiàn)呼吸衰竭、心力衰竭、心源性休克。CT顯示主肺動(dòng)脈血栓，超聲心動(dòng)圖顯示右心室擴(kuò)張和三尖瓣反流，經(jīng)血栓溶解治療病情無緩解，行機(jī)械通氣，緊急血栓切除術(shù)，PH暫時(shí)有所改善，但很快病情惡化，行肺部動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)后仍無法脫離靜脈動(dòng)脈體外膜氧結(jié)合(VA-ECMO)心臟輔助裝置，隨后行球囊肺動(dòng)脈血管成形術(shù)，5 d后患者撤去VA-ECMO，住院第57天脫離呼吸機(jī)，139 d后患者出院。

4.2球囊房間隔造口術(shù)

作為等待肺移植前的一種過渡性治療手段，通過增加心房間的右向左分流減輕右心負(fù)荷，增加心排血量而改善癥狀，而右心房平均壓>20 mm Hg，動(dòng)脈血氧飽和度<85%的終末期患者是禁忌。Chiu等[16]報(bào)道2002～2013年間46例房間隔氣囊造口術(shù)患者，沒有并發(fā)癥或死亡發(fā)生，7例患者成功肺移植，救治生存率在30 d、1年和5年分別為87%、61%和32%。對(duì)于嚴(yán)重PH患者等待肺移植或減輕右心衰竭癥狀和/或暈厥是安全的。

4.3Potts分流術(shù)

Potts分流術(shù)是一個(gè)左肺動(dòng)脈和降主動(dòng)脈之間的吻合，理論上作為一個(gè)使右心室減壓的姑息手術(shù)。Kim等[17]報(bào)告一個(gè)12歲PH女孩右心室衰竭，接受了Potts分流術(shù)具有良好的短期效果。

4.4肺移植和心肺聯(lián)合移植

肺移植和心肺聯(lián)合移植是PH患者最后、最根本的治療手段，目前針對(duì)終末期PH患者進(jìn)行的肺移植例數(shù)較少，長期預(yù)后仍待觀察。PH患者實(shí)施心肺移植的具體指征是心臟指數(shù)<1.5 L/(min·m2)，混合靜脈血氧飽和度<63%，對(duì)前列腺素急性藥物試驗(yàn)反應(yīng)不好，術(shù)后5年生存率40%～50%。

5治療目標(biāo)

最終治療目標(biāo)包括WHO/NYHA心功能Ⅰ或Ⅱ級(jí)，6分鐘步行距離>380 m，B型利鈉肽正?；驕p少，超聲心動(dòng)圖儀和/或心臟磁共振成像顯示右心室大小正常和功能接近正常水平，血流動(dòng)力學(xué)顯示右心室功能正?；?，右心房壓力< 8 mm Hg和心臟指數(shù)>2.5 L/(min·m2)。此外，研究結(jié)果也表明沒有一個(gè)測(cè)試可以可靠地作為長期預(yù)測(cè)預(yù)后的標(biāo)記和綜合治療的目標(biāo)[18]。

6展望

由于不斷有新的治療PH的靶向藥物問世，PH的預(yù)后有很大改觀。未用靶向藥物以前，患者出現(xiàn)癥狀后多數(shù)3年內(nèi)死亡，應(yīng)用靶向藥物后1～2年的生存率為80%～90%，生活質(zhì)量也明顯改善[16]。在中國，一些中藥如從管狀肉蓯蓉[19]提取的松果菊苷、人參[20]的活性成分人參皂苷Rb1、紅景天[21]的有效成分紅景天甙，通過野百合堿PH大鼠模型治療實(shí)驗(yàn)都取得了很好的治療效果。移植干細(xì)胞療法[22]通過干細(xì)胞或祖細(xì)胞抗炎、抗凋亡、促血管生成因子作用，降低肺血管阻力和降低肺動(dòng)脈壓力，也是很有前途的治療選擇。另外，始發(fā)于中國的肺動(dòng)脈去神經(jīng)術(shù)也得到了國際認(rèn)可[23]，隨著治療方法的不斷創(chuàng)新和完善，PH患者的預(yù)后也會(huì)越來越得到改善。

[ 參 考 文 獻(xiàn) ]

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作者簡(jiǎn)介：孟曉冬(1968—)，副主任醫(yī)師，學(xué)士，主要從事冠心病等臨床研究。Email：mxd20397@sina.com 通信作者：王燕慧(1970—)，主任醫(yī)師，碩士，主要從事急危重癥醫(yī)學(xué)臨床和重癥心臟病學(xué)研究。Email：396588248@qq.com

【中圖分類號(hào)】R544.1+6

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.028

收稿日期：2015-11-03修回日期：2016-01-07

Advances in Research of Pulmonary Hypertension

MENG Xiaodong1，SHAN Fuxiang2，WANG Yanhui3

【Abstract】Pulmonary hypertension is a malignant progression disease caused by different etiologies. It is characterized by raised pulmonary artery pressure and will eventually cause right heart failure and even death. It is normally found in the advanced stage and with a poor prognosis. Currently the improved traditional general supportive treatments with the single use of targeted drugs, or combination use, and with continuous updating of interventional procedures, bring new hope to the prognosis of patients with pulmonary hypertension.

【Key words】Pulmonary hypertension;Medication treatment;Targeted drug