升高高密度脂蛋白膽固醇藥物的研究進(jìn)展

鄧皓月　綜述　陳明　審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，重慶400016)

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升高高密度脂蛋白膽固醇藥物的研究進(jìn)展

鄧皓月綜述陳明審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，重慶400016)

【摘要】冠心病嚴(yán)重危害到人們的生命及身體健康，而大量流行病學(xué)研究表明高密度脂蛋白膽固醇水平與患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，故升高高密度脂蛋白膽固醇成為治療冠心病的又一熱點(diǎn)，目前能有效升高高密度脂蛋白膽固醇而又帶來(lái)明確心血管獲益的藥物尚少，大多處于研究階段，且仍具有臨床爭(zhēng)議，現(xiàn)在講述可升高高密度脂蛋白膽固醇的傳統(tǒng)調(diào)脂藥物以及特異性升高高密度脂蛋白膽固醇的藥物的最新研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】高密度脂蛋白膽固醇；膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)；煙酸；膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑

冠心病已成為世界上致病率和病死率最高的疾病，如何去改善冠心病預(yù)后早已成為關(guān)注的重點(diǎn)，而眾多研究已顯示低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)與冠心病有著極大關(guān)系，降低LDL-C已成為對(duì)于冠心病患者治療的主要手段之一，然而臨床上卻仍可見(jiàn)患者即使LDL-C控制達(dá)標(biāo)卻仍存在顯著的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)(即心血管病的剩余風(fēng)險(xiǎn))，對(duì)于這一部分患者是否有更好的治療手段呢？目前已經(jīng)有許多研究顯示高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)對(duì)于冠心病患者是有益的，它主要通過(guò)促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(reverse cholesterol transport，RCT)、抗氧化、抗炎等機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)抗動(dòng)脈粥樣硬化[1-2]。在1999年Rubins等在VA-HIT試驗(yàn)中得出每升高1% HDL-C將會(huì)減少2%的心血管風(fēng)險(xiǎn)，而在大多數(shù)他汀類(lèi)藥物試驗(yàn)中降低1%LDL-C僅能降低1%的心血管風(fēng)險(xiǎn)[3]。由此可見(jiàn)升高HDL-C對(duì)于降低冠心病事件是有益的，也因此升高HDL-C成為治療冠心病的又一靶點(diǎn)，然而目前對(duì)于升高HDL-C的藥物運(yùn)用相對(duì)較少，大多處于研究階段。現(xiàn)回顧非特異性升高HDL-C的傳統(tǒng)調(diào)脂藥物及一些特異性升高HDL-C的新型藥物的研究進(jìn)展。

1非特異性升高HDL-C的傳統(tǒng)調(diào)脂藥物

1.1他汀類(lèi)藥物

他汀類(lèi)藥物主要作為降低總膽固醇及LDL-C水平的藥物廣泛應(yīng)用于臨床，不同的他汀類(lèi)藥物制劑有著不同的升高HDL-C的能力，相比于其他調(diào)脂藥物，它升高HDL-C的能力是最低的[3]，它主要可能通過(guò)抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(cholesterol ester transfer protein，CETP)基因表達(dá)、促進(jìn)載脂蛋白(apo)A1產(chǎn)生等來(lái)升高HDL-C，而近期出現(xiàn)的超級(jí)他汀類(lèi)藥物(以瑞舒伐他汀為代表)，這類(lèi)藥物不僅在降低LDL-C上有強(qiáng)大能力，不良反應(yīng)小于其他類(lèi)他汀類(lèi)藥物，而且這類(lèi)藥物可使HDL-C升高8%～12%，然而由于難以區(qū)分它所帶來(lái)的獲益是來(lái)自于降低LDL-C還是升高HDL-C，目前尚未能明確其升高HDL-C所帶來(lái)的心血管獲益，期待隨著對(duì)他汀類(lèi)藥物升高HDL-C機(jī)制越來(lái)越深入理解的同時(shí)，他汀類(lèi)藥物能更有效地使HDL-C升高。

1.2貝特類(lèi)藥物

貝特類(lèi)藥物以降低三酰甘油(triglycerides，TG)為主，其升高HDL-C的主要機(jī)制為激活過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體α增強(qiáng)脂蛋白酶作用，抑制CETP活性，增加ATP結(jié)合盒A1(ATP-binding cassette transporter 1，ABCA1)、B類(lèi)Ⅰ型清道夫受體的表達(dá)，其能使HDL-C升高10%～20%[4-7]。在著名的VA-HIT(Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial)研究中，對(duì)2 531例LDL-C ≤3.62 mmol/L的患者進(jìn)行隨機(jī)分組，試驗(yàn)組給予吉非貝特治療，最后實(shí)驗(yàn)顯示試驗(yàn)組較對(duì)照組綜合冠狀動(dòng)脈病死率、非致死性心肌梗死率、腦卒中發(fā)生率下降24%(P<0.001)，結(jié)果提示對(duì)于患有冠狀動(dòng)脈疾病而LDL-C并不高的患者吉非貝特治療可減少其主要心血管事件的發(fā)生，而其原因可能是獲益于HDL-C的升高及TG的降低，而非降低LDL-C[8]。然而在一組隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中選擇了3 090例患有新發(fā)心肌梗死或穩(wěn)定型心絞痛患者，其HDL-C≤1.16 mmol/L、TG≤3.39 mmol/L、LDL-C≤4.65 mmol/L，試驗(yàn)組予苯扎貝特，隨訪6.2年后發(fā)現(xiàn)其減少主要終點(diǎn)事件(非致死性、致死性心肌梗死及猝死)的累積概率是7.3%(P≤0.24)，無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但事后對(duì)于TG≥2.26 mmol/L亞組的分析中發(fā)現(xiàn)其減少主要終點(diǎn)事件的累積概率為39.5% (P<0.02)[3]。在2007年的ACCORD試驗(yàn)中亦發(fā)現(xiàn)對(duì)于患有2型糖尿病的患者在辛伐他汀治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合非諾貝特治療，對(duì)于高TG低HDL-C患者心血管相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低31%[9]，因此不得不考慮可能對(duì)于伴有HDL-C低水平的高TG血癥患者更適合于此類(lèi)藥物。

1.3煙酸

煙酸是維生素B3衍生物，為目前最古老及最有效的升高HDL-C藥物[6]，一些研究如冠心病藥物治療(Coronary Drug Project)、HATS、ARBITER-2 和 ARBITER-3 研究均顯示煙酸對(duì)于心血管疾病的治療是有益的[10-11]。但是煙酸升高HDL-C所需劑量較大，且煙酸本身存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括面部潮紅、心悸、肝毒性等，緩釋性煙酸片在此方面有所改善，AIM-HIGH研究就是使用煙酸緩釋片聯(lián)合他汀類(lèi)藥物的治療，此研究顯示：3 414例患者中應(yīng)用煙酸治療的患者HDL-C水平由治療前的0.90 mmol/L 升至治療后的1.08 mmol/L，但是HDL-C的升高并沒(méi)有帶來(lái)明顯的心血管獲益，故于2012年提前結(jié)束，但是一些學(xué)者認(rèn)為此試驗(yàn)的失敗要?dú)w咎于：(1)對(duì)照組人群也服用了小劑量煙酸；(2)對(duì)照組他汀類(lèi)藥物用量更大(對(duì)照組49 mg、試驗(yàn)組43 mg)；(3)對(duì)照組接受依折麥布治療患者更多，而隨后的IMPROVE-IT研究證實(shí)他汀類(lèi)藥物聯(lián)合依折麥布可降低心血管風(fēng)險(xiǎn)；(4)試驗(yàn)結(jié)束太早[11-12]。而后HPS2-THRIVE研究也于2013年提前結(jié)束，此試驗(yàn)測(cè)試了緩釋型煙酸和抗潮紅制劑拉羅匹侖聯(lián)合辛伐他汀在降低主要心血管事件中的應(yīng)用，該研究的主要終點(diǎn)(冠狀動(dòng)脈原因所致死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的聯(lián)合發(fā)生率)在對(duì)照組中為15%，而在試驗(yàn)組為14.5%，其差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且服用煙酸組出現(xiàn)了明顯的嚴(yán)重不良反應(yīng)。這無(wú)疑是給煙酸又一打擊，但有學(xué)者認(rèn)為此試驗(yàn)的失敗歸咎于：(1)患者血脂基線太低，難以證實(shí)另一個(gè)降脂藥物的作用；(2)拉羅匹侖可改變煙酸不良反應(yīng)發(fā)生率；(3)拉羅匹侖可能減弱RCT[12]。而近期一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉試驗(yàn)顯示緩釋煙酸組較對(duì)照組HDL-C水平明顯升高、RCT活動(dòng)增強(qiáng)、CETP活性降低，但同時(shí)它未能改善HDL-C減少LDL-C被氧化的能力[10]。這或許也可以部分解釋AIM-HIGH和HPS2-THRIVE試驗(yàn)失敗的原因。同時(shí)近期一項(xiàng)包括117 411例患者的薈萃分析顯示，在使用他汀類(lèi)藥物前煙酸明顯減少非致死性心肌梗死，但使用他汀類(lèi)藥物后并未看到此差異[13]，仍需考慮可能是他汀類(lèi)藥物掩蓋了煙酸所帶來(lái)的心血管獲益效應(yīng)。

考慮升高HDL-C能為心血管帶來(lái)明顯獲益，但分別于2012年和2013年結(jié)束的AIM-HIGH試驗(yàn)和HPS2-THRIVE試驗(yàn)卻對(duì)升高HDL-C將會(huì)帶來(lái)心血管獲益這一理念帶來(lái)了沖擊，對(duì)于升高HDL-C是否真的能帶來(lái)心血管獲益成為了困惑，故很多研究者希望能發(fā)現(xiàn)一種特異性升高HDL-C的新型藥物可以解開(kāi)困惑。

2特異性升高HDL-C的新型藥物

ABCA1作為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族中的成員之一，介導(dǎo)了巨噬細(xì)胞將肝外組織(包括動(dòng)脈壁)中過(guò)剩的游離脂肪酸輸出到apoA1初步形成盤(pán)狀高密度脂蛋白(HDL)的過(guò)程，盤(pán)狀HDL經(jīng)過(guò)卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶催化，與游離脂肪酸酯化形成球形成熟HDL顆粒。游離的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到HDL，一部分通過(guò)肝臟清道夫受體轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，另一部分由卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)變成膽固醇酯，其中一部分膽固醇酯通過(guò)肝臟清道夫受體轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，另一部分(約為70%)先由CETP轉(zhuǎn)運(yùn)到LDL，然后通過(guò)與肝臟上LDL受體結(jié)合被肝臟吸收。這一過(guò)程叫做RCT，而肝臟X受體(liver X receptor，LXR)起著調(diào)節(jié)ABCA1基因表達(dá)的作用，能夠促進(jìn)RCT[1-11]。特異性升高HDL-C藥物多與apoA1、HDL-C代謝、RCT和受體介導(dǎo)的肝臟對(duì)HDL的攝取等相關(guān)，且多處于臨床研究階段。

2.1HDL-C、apoA1模擬物

早期一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示回輸HDL-C可增加RCT[1]，目前HDL-C模擬物包括：CSL-111、CSL-112等，已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)其能明顯減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積，目前CSL-112正在進(jìn)行臨床2b試驗(yàn)中[14]。因一些研究者認(rèn)為改善HDL-C功能對(duì)于改善RCT很重要，而apoA1作為HDL-C重要成分起著很大作用，故研究者認(rèn)為輸注apoA1能帶來(lái)心血管獲益[1]。目前已有很多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)口服或輸注apoA1抗動(dòng)脈粥樣硬化有效[6，15]。目前制劑有4F、5A等[16]。而重組apoA1米蘭磷脂復(fù)合物(即apoA1 Milano，又名ETC-216)是在意大利鄉(xiāng)村人群中發(fā)現(xiàn)的一種apoA1的變異體，該人群顯示出非常低水平的HDL-C，但是它卻能增加RCT的有效性及減少HDL-C的代謝，且其心血管風(fēng)險(xiǎn)卻相對(duì)較低[11]。在對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征后的患者連續(xù)輸注重組apoA1米蘭磷脂復(fù)合物4周后，利用血管內(nèi)超聲發(fā)現(xiàn)其粥樣斑塊體積縮小4.2%[11]，目前其臨床二期試驗(yàn)正在進(jìn)行。

2.2直接針對(duì)RCT機(jī)制的藥物

2.2.1CETP抑制劑

從1985年Koizumi等發(fā)現(xiàn)一個(gè)因基因突變而導(dǎo)致CETP缺乏的家族，HDL-C水平升高，而冠心病發(fā)病率明顯下降開(kāi)始，針對(duì)CETP活性的抑制成為治療動(dòng)脈粥樣硬化的新靶點(diǎn)。目前CETP抑制劑化合物多處于臨床研究階段。

2.2.1.1Torcetrapib：此藥是較早應(yīng)用于臨床的[6]，在許多大型試驗(yàn)中均看到HDL-C的明顯升高，然而卻未能帶來(lái)明顯心血管獲益。并且發(fā)現(xiàn)這些試驗(yàn)中其終點(diǎn)事件發(fā)生率及全因死亡率顯著高于對(duì)照組[11]，其中以ILLUMINATE為代表的試驗(yàn)，于2006年提前終止，經(jīng)過(guò)分析考慮其結(jié)果可能與其升高收縮壓及增加醛固酮和皮質(zhì)醇的分泌等相關(guān)[17]，而這些不良反應(yīng)考慮為脫靶效應(yīng)，而此脫靶效應(yīng)可能掩蓋CETP抑制劑本身的心血管獲益效應(yīng)。

2.2.1.2Dalcetrapib：dal-PLAQUE和dal-VESSEL實(shí)驗(yàn)證明了CETP抑制劑的安全性，這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)均顯示Dalcetrapib組和對(duì)照組在不良反應(yīng)方面無(wú)明顯差異，但此兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)并未見(jiàn)明顯心血管獲益，而在隨后的dal-OUTCOMES實(shí)驗(yàn)中也顯示升高HDL-C似乎亦未帶來(lái)明顯心血管獲益[17]。Dalcetrapib早期實(shí)驗(yàn)未見(jiàn)脫靶效應(yīng)，但由于其未能明顯帶來(lái)心血管獲益，已于2012年終止研究?；赥orcetrapib及Dalcetrapib的失敗，研究者們?cè)噲D尋找到新的無(wú)不良反應(yīng)而又能有效升高HDL-C的藥物，而CETP抑制劑其升高HDL-C效果是明確的，且是目前為止最有效的藥物，故并未放棄這類(lèi)藥物，許多研究仍在進(jìn)行。

2.2.1.3Anacetrapib：相比Dalcetrapib，本藥具有強(qiáng)有力的降LDL-C能力，在DEFINE實(shí)驗(yàn)中，Anacetrapib組較對(duì)照組LDL-C降低39.8%，HDL-C升高138.1%，且目前為止Anacetrapib組和對(duì)照組在不良反應(yīng)上未見(jiàn)明顯差異；但是在主要心血管事件上亦無(wú)明顯差異，目前正在進(jìn)行的REVEAL試驗(yàn)是Anacetrapib的臨床3期試驗(yàn)，預(yù)計(jì)于2017年完成[6]，希望能對(duì)其心血管保護(hù)作用提供有力證據(jù)。

2.2.1.4Evacetrapib：在ACCELERATE實(shí)驗(yàn)中看到本藥在升高HDL-C及降低LDL-C上呈劑量依賴(lài)，單用Evacetrapib 30 mg、100 mg和500 mg每天分別升高HDL-C 56.7%、94.6%和128.8%，降低LDL-C 13.6%、22.3%和35.9% 。且本藥與他汀類(lèi)藥物合用時(shí)可見(jiàn)明顯的升高HDL-C及降低LDL-C效應(yīng)，目前尚未發(fā)現(xiàn)其試驗(yàn)組與對(duì)照組在不良反應(yīng)上有明顯差別[17]，故于2015年10月提前結(jié)束。

2.2.1.5TA-8995：在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲對(duì)照臨床2期實(shí)驗(yàn)中(phase Ⅱ TULIP trial)，將364例患者隨機(jī)分為9組，試驗(yàn)12周后結(jié)果顯示 TA-8995平均降低LDL-C及apoB分別為45.3%、33.7%，升高HDL-C及apoA1分別為179.1%、63.4%。在1 mg TA-8995組中發(fā)現(xiàn)其膽固醇逆流出率增加16.9% (P<0.000 1)，10 mg TA-8995組增加了36.7%(P<0.000 1)，未見(jiàn)如Torcetrapib類(lèi)似的脫靶效應(yīng)[18]。2014年的Ford等[19]的另兩個(gè)隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)亦證實(shí)了其安全性。當(dāng)然此藥仍需要更多臨床三期試驗(yàn)來(lái)證實(shí)其有效性及安全性。

2.2.1.6CETP疫苗：由于CETP是一個(gè)具有低免疫原性的自身抗原，研究者們開(kāi)發(fā)了一種新型CETP疫苗克服低免疫原性的CETP和長(zhǎng)期抑制CETP活性。最初是在2000年Rittershaus等[20]合成了TT/CETP疫苗，在兔子模型中發(fā)現(xiàn)其升高HDL-C 42%，降低LDL-C 24%，減少動(dòng)脈粥樣斑塊病變39.6%，而在人類(lèi)臨床1期、2期實(shí)驗(yàn)卻未見(jiàn)其有效的升高HDL-C，考慮與它抑制CETP活性尚不夠可能相關(guān)，目前仍處于研究當(dāng)中[21]。近期Liaw等[22]設(shè)計(jì)了一種CETP新疫苗(Fc-CETP6)，在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，對(duì)高脂飲食的兔子體內(nèi)注入CETP疫苗后，在12周及24周發(fā)現(xiàn)總膽固醇水平明顯降低，HDL-C水平明顯升高，且非HDL-C與HDL-C的比值更低，同時(shí)發(fā)現(xiàn)apoA1的水平明顯升高，氧化修飾LDL-C明顯降低。在24周時(shí)對(duì)高脂飲食兔子主動(dòng)脈表面進(jìn)行蘇丹紅Ⅳ染色，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組兔子動(dòng)脈粥樣硬化脂紋覆蓋了主動(dòng)脈表面(62.9±4.3)%，而在實(shí)驗(yàn)組僅有(28.5±6.2)%，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但此實(shí)驗(yàn)樣本量較小，此藥物價(jià)值仍需更多臨床研究證實(shí)。

總體來(lái)說(shuō)，目前CETP抑制劑藥物早期研究尚未能減少心血管事件，而一些人認(rèn)為造成這種狀況的原因可能是因?yàn)镃ETP抑制劑減少了CETP介導(dǎo)的HDL-C組分(膽固醇酯)向apoB的流失，而此作用可能只是使HDL-C在形態(tài)上更大，甚至是造成了HDL-C的功能失調(diào)，并未能起到RCT作用[11]。甚至部分試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)低水平的CETP將降低HDL-C功能。低水平CETP和冠心病患者病死率相關(guān)[23]；但這些也是部分人觀點(diǎn)，尚不能完全證實(shí)。目前Anacetrapib仍處于臨床3期研究，新的CETP抑制劑亦在不斷發(fā)展，其他CETP抑制劑還包括處于臨床研究中的BMS-795311、DRL-17822等[24]，或許它們能更好的幫助了解CETP抑制劑。

2.2.2LXR激動(dòng)劑

LXR可調(diào)節(jié)ABCA1介導(dǎo)的RCT的相關(guān)基因，LXR屬于核受體家族，包括α及β兩種亞型，其中LXRα主要存在于巨噬細(xì)胞及肝臟中，LXRβ存在于廣泛組織中[25-26]，近期一些研究已顯示LXR激動(dòng)劑可升高HDL-C質(zhì)量濃度及減少動(dòng)脈粥樣硬化[26]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明活化LXRα?xí)餞G在肝臟的堆積、肝脂肪變性，而選擇性的活化LXRβ則能升高HDL-C而不至于引起高TG血癥及肝脂肪變性[27]，最初合成藥物T0901317就是一種非選擇性的非甾體類(lèi)LXR激動(dòng)劑，因其不良反應(yīng)而失敗，近期發(fā)現(xiàn)選擇性的活化LXRβ，明顯優(yōu)于非選擇性LXR激動(dòng)劑，如ATI-829和N-dimethyl3beta-hydroxy-cholenamide(DMHCA)，它們擁有良好的應(yīng)用前景，但仍處于臨床研究階段。

2.3其他特異性升高HDL-C藥物

RVX-208可選擇性誘導(dǎo)肝臟合成apoA1，從而增加HDL-C水平[15]。但是其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，Bailey等在一項(xiàng)用猴子作為研究對(duì)象中，發(fā)現(xiàn)猴子使用此藥后apoA1及HDL-C水平分別升高60%、97%[16]。在2011年Nicholls等的研究ASSERT試驗(yàn)中，人類(lèi)使用RVX-208亦可見(jiàn)HDL-C的明顯升高[16]。而其他針對(duì)RCT途徑的藥物亦包括內(nèi)皮脂肪酶抑制劑、脂蛋白脂肪酶誘導(dǎo)劑等，它們亦仍處于研究階段。

3其他

其他升高HDL-C的藥物還有利莫那班，一些中藥如紅曲，中藥提取物茶葉多糖等，亦有一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示牧豆樹(shù)種子對(duì)于禿鷹有升高HDL-C的能力[28]，一項(xiàng)隨機(jī)單盲試驗(yàn)提示番茄紅素對(duì)于改善HDL-C功能有好處[29]。

4總結(jié)與進(jìn)展

目前冠心病仍嚴(yán)重威脅人們生命及身體健康，目前非特異性升高HDL-C的傳統(tǒng)調(diào)脂藥物以煙酸類(lèi)升高HDL-C最明顯，但由于其不良反應(yīng)以及目前多項(xiàng)大型試驗(yàn)未能證實(shí)其明確的心血管獲益而暫未得到肯定，貝特類(lèi)藥物更適合于高TG、低HDL-C患者，他汀類(lèi)藥物相對(duì)于其他類(lèi)調(diào)脂藥物其升高HDL-C的能力是最低的，但由于其降LDL-C的藥效而被肯定；特異性升高HDL-C的藥物有直接輸注HDL-C、apoA1模擬物，也有主要針對(duì)于RCT這一途徑升高HDL-C的藥物，目前研究最火熱的當(dāng)屬CETP抑制劑，其中Anacetrapib大型臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)近兩年結(jié)束，其他CETP抑制劑及LXR激動(dòng)劑、內(nèi)皮脂肪酶抑制劑、脂蛋白脂肪酶誘導(dǎo)劑等仍處于研究階段。但目前仍有眾多試驗(yàn)升高了HDL-C未能獲得明顯心血管效益，原因可能與其藥物本身的不良反應(yīng)或升高HDL-C程度不夠或者試驗(yàn)時(shí)間不長(zhǎng)等有關(guān)，亦有研究表明對(duì)于未使用或使用常規(guī)劑量降脂藥物時(shí)，低水平HDL-C可增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于強(qiáng)化降脂治療的患者可能就不存在了[30]。部分學(xué)者認(rèn)為通過(guò)監(jiān)測(cè)某些參數(shù)(如apoA1、膽固醇流出能力)代替測(cè)定HDL-C水平來(lái)體現(xiàn)HDL-C功能，可能會(huì)更好的評(píng)價(jià)藥效[31]，也有學(xué)者提出特異性升高某一類(lèi)HDL-C或許意義更大，而對(duì)于解決這些難題，仍需進(jìn)一步研究。需要對(duì)于HDL-C更深一步的了解。

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作者簡(jiǎn)介：鄧皓月(1991—)，住院醫(yī)師，在職碩士，主要從事冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病研究。Email：1067192362@qq.com 通信作者：陳明(1962—)，教授，主任醫(yī)師，博士，主要從事高血壓研究。Email: chenmingcq@126.com

【中圖分類(lèi)號(hào)】R972+.6

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.011

收稿日期：2015-11-20修回日期：2015-12-31

Advances in Elevating High-density Lipoprotein Cholesterol Drugs

DENG Haoyue,CHEN Ming

【Abstract】Coronary heart disease is a serious threat to people’s life and health. A large number of epidemiological studies have indicated that high-density lipoprotein cholesterol is negatively associated with the risk of coronary heart disease. The increase of high-density lipoprotein cholesterol has become a hot issues for the treatment of coronary heart disease, which can effectively increase the high-density lipoprotein cholesterol. Presently drugs that can effectively increase high-density lipoprotein cholesterol and have clear cardiovascular benefits are mostly in the research stage, and are still controversial. This paper describes the latest research progress of the drug that can specifically increase the cholesterol of high-density lipoprotein cholesterol and the traditional lipid regulating drugs.

【Key words】High-density lipoprotein cholesterol;Reverse cholesterol transport;Nicotinic acid;Cholesterol ester transfer protein inhibitor