回生口服液用于非小細(xì)胞肺癌圍手術(shù)期抗凝治療專家共識（2016版）

周清華 劉俊峰 楊曉光 張合林 孔繁義 王國臣 孟憲利 陳志全 柳立軍 李潞 吳雄志 郭楊

原發(fā)性肺癌是我國發(fā)病率和死亡率增長最快，對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤，也是導(dǎo)致我國人群癌癥相關(guān)死亡的首要原因[1,2]。非小細(xì)胞肺癌占全部肺癌患者的85%左右。迄今為止，手術(shù)治療仍是早期非小細(xì)胞肺癌的最佳治療方法[1]。靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism, VTE）是肺癌最常見的并發(fā)癥并影響預(yù)后[2]，已成為導(dǎo)致腫瘤患者死亡的第2位原因[3]。美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）在2010年頒布的"惡性腫瘤患者靜脈血栓防治指南"表明，癌癥患者，特別是接受大手術(shù)或全身性治療的患者，靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。國內(nèi)一項(xiàng)單中心VTE患者臨床資料分析[4]顯示，9年內(nèi)201例VTE患者中有28.4%基礎(chǔ)疾病為腫瘤；若無有效的預(yù)防措施，行外科手術(shù)的腫瘤患者中，深靜脈血栓形成發(fā)生率高達(dá)40%-80%，腫瘤大手術(shù)患者中肺栓塞的發(fā)生率為4%-10%。上海胸科醫(yī)院陸舜教授報(bào)道1,001例肺癌患者手術(shù)后的1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月和30個(gè)月內(nèi)VTE的發(fā)生率分別為2%、3%、4%、5%和5.3%[4]。另有回顧性研究[5]發(fā)現(xiàn)肺部惡性腫瘤（大部分為原發(fā)性支氣管肺癌）患者肺部手術(shù)后7天內(nèi)VTE發(fā)病率高達(dá)7.4%。故對肺癌患者進(jìn)行圍手術(shù)期靜脈血栓防治尤為必要。

目前用于防治VTE的藥物主要是低分子肝素，有研究[6]表明腫瘤化療患者使用低分子肝素可以提高化療療效，但該藥需要進(jìn)行皮下注射；口服藥包括利伐沙班、達(dá)比加群、阿哌沙班等，其對于惡性腫瘤患者VTE的防治效果有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證[7-10]。

“活血化瘀”是中醫(yī)治療腫瘤的重要手段。回生口服液為“活血化瘀”治療腫瘤的傳統(tǒng)代表方劑，抗腫瘤的同時(shí)表現(xiàn)出明確的抗凝和抗血栓作用?；厣诜旱闹饕煞种兴?、虻蟲、紅花的提取物有改善凝血功能、抗血小板（blood platelet, PLT）聚集的作用[11]。

1 體外實(shí)驗(yàn)證據(jù)

組方的活血化瘀研究發(fā)現(xiàn)回生口服液可以改善急、慢性血液高凝狀態(tài)，用角叉菜膠造成大鼠血栓模型，回生口服液灌胃組FDP及D-二聚體的檢測值均較對照組明顯降低（24 h檢測值除外）（P＜0.05），PLT檢測值均較對照組明顯降低（P＜0.05），肺臟、肝臟及腸系膜組織內(nèi)微血栓的數(shù)量均較對照組明顯減少（P＜0.05）[12]，對荷Lewis肺癌小鼠，回生口服液能顯著抑制Lewis肺癌成瘤性，并減少肺轉(zhuǎn)移灶和肺栓塞形成[13]。

2 肺癌患者圍手術(shù)期抗凝治療

Gu等[14]對就診于5家醫(yī)院的104例原發(fā)性支氣管肺癌手術(shù)患者開展研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組（患者接受手術(shù)治療和回生口服液）和對照組（患者僅接受手術(shù)治療）在PLT、D-二聚體指標(biāo)上有顯著性差異。在河北省五家中心開展的“回生口服液對原發(fā)性支氣管肺癌圍手術(shù)期凝血功能影響的研究”（注冊號ChiCTRTRC-13003325）中發(fā)現(xiàn)，該藥對I期-II期肺癌手術(shù)患者的PLT、FIB、D-二聚體等指標(biāo)均有明顯改善。結(jié)合我國國情，將傳統(tǒng)中藥與手術(shù)治療相結(jié)合，對肺癌圍手術(shù)期患者的抗凝抗血栓治療進(jìn)行規(guī)范并達(dá)成共識是提高手術(shù)療效、改善預(yù)后、延長中位生存時(shí)間、降低死亡率的有效辦法。對此，專家建議在肺癌圍手術(shù)期抗高凝、抗血栓的預(yù)防和治療過程中：①若無出血，術(shù)前，入院后盡早使用回生口服液至術(shù)前1天。服用方法：口服，20 mL/次，2次/d。②排除出血，術(shù)后3天開始繼續(xù)服用回生口服液至術(shù)后1個(gè)月。服用方法：口服，20 mL/次，3次/d。

3 肺癌患者術(shù)后（出院后）長期維持治療

近年來，動物實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)調(diào)查均發(fā)現(xiàn)，凝血指標(biāo)包括血漿凝血酶原時(shí)間、凝血酶原活動度、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率、活化部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原、D-二聚體、PLT計(jì)數(shù)等均是影響肺癌預(yù)后的重要因素，尤其是機(jī)體高凝狀態(tài)與術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移增強(qiáng)明顯相關(guān)[15]。一項(xiàng)包含7項(xiàng)研究共計(jì)1,377例肺癌患者的meta分析研究[16]顯示，D-二聚體水平越高，患者生存時(shí)間減少的風(fēng)險(xiǎn)越大，HR=1.12（1.02-1.23）；另一項(xiàng)針對78例肺癌患者（60例非小細(xì)胞癌和18例小細(xì)胞癌）術(shù)前D-二聚體水平的研究[17]表明，與低D-二聚體水平（≤0.65 μg/mL）比較，高D-二聚體水平（＞0.65 μg/mL）減少患者生存期。同時(shí)，關(guān)于纖維蛋白原水平與肺癌預(yù)后的研究，包含52項(xiàng)研究納入15,371例肺癌患者的結(jié)果[18]顯示，術(shù)前高的血漿纖維蛋白原水平降低患者無病生存時(shí)間，HR=1.69（1.48-1.92），而針對567例可手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌患者的研究[19]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前高的纖維蛋白原水平，分別增加疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，HR=1.49（1.07-2.05）和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，HR=1.64（1.06-2.53）。此外，包含12項(xiàng)研究共計(jì)5,884例肺癌患者的PLT計(jì)數(shù)水平表明[20]，高的血小板計(jì)數(shù)水平，增加了總生存時(shí)間減少的風(fēng)險(xiǎn)，HR=1.74（1.39-2.19），同時(shí)Yu等[21]、Liu等[22]針對肺癌患者術(shù)前PLT計(jì)數(shù)水平的研究顯示，術(shù)前高的PLT計(jì)數(shù)水平分別增加非小細(xì)胞癌進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，HR=1.57（1.02-2.45）和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

Gu等[14]報(bào)道回生口服液可以有效降低肺癌患者圍手術(shù)期PLT計(jì)數(shù)、血漿D-二聚體和纖維蛋白原含量。有研究[23]表明，回生口服液對隨訪期（6個(gè)月-24個(gè)月）卵巢癌患者有確切的康復(fù)治療效果。回生口服液對肺癌術(shù)后患者的遠(yuǎn)期生存影響尚無明確結(jié)論，不過根據(jù)Cochrane協(xié)作組發(fā)表的綜述結(jié)果來看[24-26]，惡性腫瘤抗凝治療目前較為明確的結(jié)果是有效減少了VTE的發(fā)生，但惡性腫瘤和血液高凝相互影響，涉及炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷、凝血啟動、PLT活化、腫瘤細(xì)胞粘附聚集等多種作用環(huán)節(jié)，相關(guān)的細(xì)胞因子、蛋白種類眾多，以PLT活化為例，大量研究發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移與之密切相關(guān)[27-29]。此外，具有抗炎、抑制PLT活化作用的阿司匹林可改善多種腫瘤的預(yù)后情況[30-32]。

4 安全性

回生口服液在臨床使用中未見導(dǎo)致出血的報(bào)道，但該藥含有大量活血化瘀成分，專家建議，在患者已有活動性出血或者肝功Child-pugh分級為C級者，慎用回生口服液。

5 小結(jié)

建議肺癌患者術(shù)后應(yīng)盡早開展抗凝治療，回生口服液為肺癌患者術(shù)后長期、足量抗凝提供了一種新的用藥選擇，可作為肺癌圍手術(shù)期抗凝治療的選擇之一。其在短期內(nèi)活血化瘀方面的作用及其遠(yuǎn)期對腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的影響，值得在臨床進(jìn)一步探討和推廣。隨著后續(xù)研究結(jié)果的不斷增多，專家委員會將隨之適時(shí)更新本共識。