肺部磨玻璃影的診斷與治療進(jìn)展

趙悅 王瑞 陳海泉

1 前言

近年來(lái)，由于高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）的廣泛應(yīng)用，醫(yī)生可以查出更多的早起肺癌，也使“肺部磨玻璃影”一詞得到了廣泛關(guān)注。肺部磨玻璃影（ground-glass opacity, GGO）被定義為“模糊增高的肺部陰影，可見其內(nèi)部的支氣管和血管紋理”[1]，與實(shí)變不同，實(shí)變指的是“肺間質(zhì)密度的均一增加，并使其內(nèi)的血管和氣道輪廓變得模糊不清”[1]。根據(jù)肺部磨玻璃影內(nèi)部成分均一程度的不同，GGO可分為單純磨玻璃影（pure groundglass opacity, pGGO）和混合性磨玻璃影（mixed groundglass opacity, mGGO）兩種類型。此前有報(bào)道[2]稱pGGO的惡性率約18%，而mGGO的惡性率約為64%。而以GGO為表現(xiàn)的早期肺癌的術(shù)后5年生存率高達(dá)100%[3]。因?yàn)槠溆兄^高的惡變率和早期診療的高生存率，以及其在影像學(xué)上難以發(fā)現(xiàn)良惡性程度的特點(diǎn)，使得GGO的診治成為了當(dāng)今學(xué)術(shù)界的熱門話題。

2 GGO的流行病學(xué)特點(diǎn)

多種肺部疾病可以表現(xiàn)為肺部磨玻璃影，且根據(jù)肺部病變的大小、受累范圍的不同，有不同的診斷提示。GGO結(jié)節(jié)是肺部局限性磨玻璃影表現(xiàn)的一種。根據(jù)CT圖像顯示，有相當(dāng)一部分肺部結(jié)節(jié)都表現(xiàn)為GGO結(jié)節(jié)，并且查出GGO結(jié)節(jié)的患者的臨床特點(diǎn)往往不同于確診肺癌的患者[4]。往往在亞洲人群、女性、以及不吸煙的人群中更易查出GGO結(jié)節(jié)，這個(gè)現(xiàn)象已被報(bào)道在日本與韓國(guó)的不少研究中[4]，這一流行病學(xué)特點(diǎn)與肺腺癌[尤其是有表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變的肺腺癌]的流行病學(xué)特點(diǎn)頗為相似[5,6]，或許二者之間存在著某種聯(lián)系。

3 GGO的影像學(xué)特點(diǎn)

GGO在CT圖像上顯示為“模糊增高的肺部陰影，可見其內(nèi)部的支氣管和血管紋理”[1]。在肺部CT中，患者的病灶中可以同時(shí)出現(xiàn)磨玻璃影和實(shí)變影，因此，Suzuki等[7]于2006年根據(jù)磨玻璃影和實(shí)變?cè)谕徊≡钪兴急壤牟煌?，將肺腺癌患者CT圖像上表現(xiàn)的磨玻璃樣病變進(jìn)一步分成了六種類型，分別為：1型：?jiǎn)渭冃訥GO；2型：半實(shí)變型（間質(zhì)均一性的密度增高）；3型：光暈型（病灶中央是實(shí)性的部分，周圍是由GGO構(gòu)成的光暈）；4型：混合性GGO（病灶含有GGO和實(shí)性部分，并伴有支氣管充氣征）；5型：伴有GGO的實(shí)性型（GGO所占比例＜50%）；6型：完全實(shí)性型。其中，I期患者在六種類型中所占比例分別為100%、100%、96.0%、100%、94.4%以及72.6%；而IIIa期及以上患者在六種類型中所占比例分別為0、0、0、0、5.6%以及11.7%。這種更加精細(xì)的分型為GGO的發(fā)展程度的診斷以及對(duì)其分期的判斷提供了可能。根據(jù)GGO結(jié)節(jié)的惡性程度不同而有不同的Lung-RADS分級(jí)，其中，沒有結(jié)節(jié)或有鈣化結(jié)節(jié)為1級(jí)；＜6 mm的實(shí)性/部分實(shí)性結(jié)節(jié)、＜20 mm的純GGO結(jié)節(jié)為2級(jí)；≥6 mm但＜8 mm的實(shí)性結(jié)節(jié)、≥6 mm但實(shí)性成分＜6 mm的部分實(shí)性結(jié)節(jié)、以及≥20 mm的純GGO結(jié)節(jié)為3級(jí)；≥8 mm但＜15 mm的實(shí)性結(jié)節(jié)、≥8 mm且實(shí)性成分≥6 mm但＜8 mm的部分實(shí)性結(jié)節(jié)為4A級(jí)；≥15 mm的實(shí)性結(jié)節(jié)、實(shí)性成分≥8 mm的部分實(shí)性結(jié)節(jié)為4B級(jí)；有著其他特殊征象、影像學(xué)懷疑是癌癥的3、4級(jí)結(jié)節(jié)為4X級(jí)[8]。隨著等級(jí)的提高，結(jié)節(jié)為惡性的機(jī)會(huì)逐漸增大。表現(xiàn)為GGO的病灶也可以在隨訪過程中發(fā)生變化。一個(gè)韓國(guó)的報(bào)道[9]稱，37%的單純性GGO和48%的混合性GGO在3個(gè)月的時(shí)間內(nèi)縮小或消失了。然而，也有一部分研究表明GGO是可以隨著時(shí)間的推移而增長(zhǎng)的，幾個(gè)來(lái)自日本的研究證實(shí)了這一點(diǎn)：Hiramatsu等[10]于2008年發(fā)表文章稱26%的GGO增長(zhǎng)了至少2 mm；Matsuguma等[11]和Kobayashi等[12]的報(bào)道分別顯示了有41%和29%的混合性GGO在隨訪過程中觀察到明顯增長(zhǎng)；無(wú)獨(dú)有偶，來(lái)自韓國(guó)的幾項(xiàng)研究也用翔實(shí)的數(shù)據(jù)支持了這一說(shuō)法：Chang等[13]發(fā)表文章稱，12%的單純性GGO在隨訪過程中發(fā)生了明顯的增長(zhǎng)；Lee等[14]在2013年發(fā)表的一篇論文中運(yùn)用統(tǒng)計(jì)分析方法指出，混合性GGO、初診時(shí)較大的病灶以及高齡患者是GGO隨訪過程中增長(zhǎng)的獨(dú)立高危因素。

4 GGO的臨床特點(diǎn)

放射學(xué)診斷與病理學(xué)診斷的結(jié)果未必相同，而且并不是一對(duì)一的對(duì)應(yīng)關(guān)系。在放射學(xué)診斷（胸部CT或增強(qiáng)CT）上表現(xiàn)為GGO的病灶，其本質(zhì)可有多種可能，可以是惡性的病變，如肺部原位癌（adenocarcinomain situ, AIS）、微侵襲性肺腺癌（minimally invasive adenocarcinoma,MIA）、侵襲性肺腺癌（invasive adenocarcinoma, IA）等，也可以是非惡性的病變，如肺部非典型腺癌樣增生（atypical adenomatous hyperplasia, AAH）、炎癥、纖維化等以及其他的良性病變[13,15-22]。

早在2009年，Godoy等就指出了不同病理學(xué)類型與GGO結(jié)節(jié)影像學(xué)表現(xiàn)之間的關(guān)系：＜5 mm的純GGO幾乎全部為不典型腺瘤樣增生，而細(xì)支氣管肺泡癌（細(xì)支氣管肺泡癌這一名詞當(dāng)時(shí)仍在使用）可以表現(xiàn)為純GGO或可能伴有實(shí)性成分的GGO；而＞1 cm的GGO應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是細(xì)支氣管肺泡癌或侵襲性腺癌，需要進(jìn)行隨訪和干預(yù)[23]。

El-Sherief等[24]在2014年根據(jù)不同臨床和病理學(xué)特點(diǎn)的GGO在影像學(xué)表現(xiàn)上的不同，將GGO分成了7大類，分別為：①?gòu)浡訥GO；②小葉中心型GGO；③結(jié)節(jié)狀GGO；④鑲嵌狀GGO；⑤碎石路樣GGO；⑥光暈征；⑦反光暈征。不同類型的GGO所對(duì)應(yīng)的臨床和病理學(xué)特點(diǎn)見表1。

炎癥等良性病灶可隨時(shí)間的推移逐漸縮小甚至消失，而惡性病灶隨著時(shí)間的推移將逐漸增大，甚至發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[25]。可是其在CT圖像上都表現(xiàn)為GGO（或GGO結(jié)節(jié)），因此，如何早期診斷GGO、確定其性質(zhì)，并根據(jù)其性質(zhì)進(jìn)行相應(yīng)的治療，成為了目前臨床上亟待解決的問題。

5 GGO的診斷和治療方案的選擇

既然表現(xiàn)為GGO的病灶的性質(zhì)有各種可能，如何確定表現(xiàn)為GGO的病灶的性質(zhì)、并針對(duì)其性質(zhì)進(jìn)行相應(yīng)的治療，便顯得格外重要。而由于表現(xiàn)為GGO的病灶往往較?。ǎ?0 mm），很難用細(xì)針抽吸的方式取得活檢標(biāo)本，這使得確定其良惡性變得更為困難?；谂R床醫(yī)生的觀察，多數(shù)GGO在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)都會(huì)保持不變，所以許多臨床醫(yī)生都忽視了GGO的重要性，正如同他們對(duì)甲狀腺微小結(jié)節(jié)所持的態(tài)度那樣[4]。而也有一部分醫(yī)生開始對(duì)GGO產(chǎn)生警惕，認(rèn)為不能忽視其長(zhǎng)期的增長(zhǎng)性。目前學(xué)界普遍認(rèn)為，對(duì)CT圖像上的病灶表現(xiàn)為GGO的患者應(yīng)當(dāng)進(jìn)行至少為期3年的隨訪，一旦病灶有增長(zhǎng)的現(xiàn)象或是實(shí)變程度增加，則考慮外科手術(shù)干預(yù)[26]。Shinohara等[27]于2015年發(fā)表的一篇病例報(bào)告顯然支持了這一觀點(diǎn)，他們把1例CT表現(xiàn)為GGO結(jié)節(jié)的患者當(dāng)作肺結(jié)核來(lái)處理，起初一切順利，直到6年后患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀，復(fù)查發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)變大，手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)廣泛的胸膜播散，成為T1N0M1的IV期肺癌患者，失去了治療的絕佳機(jī)會(huì)。這不得不使我們感到惋惜，并不得不重新認(rèn)識(shí)CT圖像上表現(xiàn)為GGO結(jié)節(jié)的病灶的重要性。那么，究竟什么樣的患者適合手術(shù)？一個(gè)被廣泛采納的由Fleischner協(xié)會(huì)指出的手術(shù)指征為：①直徑＞15 mm的單純性GGO；②實(shí)性成分＞5 mm的混合性GGO[28]。也有學(xué)者[29]指出，在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)的明顯增大（＞2 mm）的GGO或是病灶中含有實(shí)變的成分即可考慮手術(shù)。在手術(shù)術(shù)式的選擇方面，學(xué)界更傾向于對(duì)直徑在10 mm-20 mm之間的病灶進(jìn)行局限性的切除（如亞肺葉切除、肺段切除和楔形切除），局限性切除相比標(biāo)準(zhǔn)的肺葉切除術(shù)得到的結(jié)果相似[30]，但卻可以更多地保留患者的肺功能，因而更受臨床醫(yī)生的推崇[31]。但若病灶中實(shí)性變的比例超過25%，肺葉切除仍為首選[30]。而相比于手術(shù)，細(xì)針抽吸活檢并不是GGO病變的首選，其原因主要有：①CT圖像上的表現(xiàn)和病理學(xué)診斷之間的聯(lián)系已被初步闡釋，比如CT圖像上的實(shí)變就與病理學(xué)上的微侵襲性肺腺癌表現(xiàn)出了一致性[32,33]，并且侵襲性肺腺癌中的貼壁亞型（lepidic）肺腺癌也可在CT圖像上表現(xiàn)為GGO[34]；②細(xì)針抽吸活檢可能導(dǎo)致并發(fā)癥[35]；③電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracoscopic surgery, VATS）對(duì)患者造成的創(chuàng)傷很小[4]。在GGO結(jié)節(jié)的隨訪方面，Gould等于2013年在美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)第三版指南中指出，對(duì)于直徑≤5 mm的純GGO結(jié)節(jié)（不含實(shí)性成分），不建議進(jìn)一步檢查評(píng)估；而對(duì)于直徑＞5 mm的純GGO結(jié)節(jié)（不含實(shí)性成分），建議每年一次胸部CT隨訪，至少隨訪3年。對(duì)于直徑≤8 mm的部分實(shí)性GGO結(jié)節(jié)，建議在第3、12、24個(gè)月分別胸部CT隨訪一次，并于之后的1年-3年內(nèi)每年隨訪一次；而對(duì)于直徑＞8 mm的部分實(shí)性GGO結(jié)節(jié)，建議每3個(gè)月隨訪一次胸部CT，并進(jìn)行進(jìn)一步的正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（position emission computed tomography, PET）檢查、非手術(shù)性活檢，以及對(duì)一直存在的結(jié)節(jié)行手術(shù)切除[36]。

表 1 肺部磨玻璃影的分類及對(duì)應(yīng)的臨床病理學(xué)特點(diǎn)Tab 1 Classification and clinicopathological characteristics of GGO

6 總結(jié)

GGO以其獨(dú)特的CT表現(xiàn)及其與肺部惡性病變的聯(lián)系而迅速成為腫瘤科和胸外科領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，在臨床工作中，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)對(duì)CT上表現(xiàn)出GGO或GGO結(jié)節(jié)的病例進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，并且在必要的時(shí)候（如病灶＞15 mm、病灶中實(shí)性變的成分＞5 mm、病灶在隨訪過程中明顯增大2 mm以上）對(duì)其進(jìn)行手術(shù)干預(yù)，手術(shù)應(yīng)當(dāng)盡可能選擇局限性手術(shù)，以更大程度地保留患者的肺功能，避免過度診療；對(duì)實(shí)性變占25%以上的CT上表現(xiàn)為GGO的病灶，應(yīng)當(dāng)考慮標(biāo)準(zhǔn)化肺葉切除術(shù)。同時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)GGO的認(rèn)識(shí)，增強(qiáng)對(duì)GGO惡變的警惕性，防患于未然。筆者也認(rèn)為，在診治患者時(shí)要密切注意患者心理的變化，如果患者對(duì)GGO的表現(xiàn)過于緊張，則要撫平其緊張的情緒，必要時(shí)哪怕其未達(dá)到手術(shù)指征，但若其強(qiáng)烈要求，則也可對(duì)其進(jìn)行手術(shù)，重視醫(yī)學(xué)、心理、社會(huì)三者之間的聯(lián)系，對(duì)不同的患者采取不同的對(duì)策。最后，筆者期待將來(lái)會(huì)有更多的臨床工作者和科研工作者來(lái)研究這一課題，用更多的臨床數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)結(jié)論來(lái)找到循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，使GGO的診治更加規(guī)范化，并充分考慮不同患者的需求，針對(duì)其自身情況制訂具體的診療方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化醫(yī)療和精準(zhǔn)醫(yī)療，為更多的肺癌患者和潛在的肺癌患者帶來(lái)福音。