膿毒性急性腎損傷再障患兒的抗感染治療及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

楊梅李國(guó)輝卜一珊（國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科，北京000；天津市第一中心醫(yī)院藥劑科，天津3009）

膿毒性急性腎損傷再障患兒的抗感染治療及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

楊梅1李國(guó)輝1卜一珊2（1國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科，北京100021；2天津市第一中心醫(yī)院藥劑科，天津300192）

闡述臨床藥師對(duì)1例膿毒性急性腎損傷再障患兒的抗感染治療藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程。臨床藥師重點(diǎn)關(guān)注兒童、骨髓抑制、連續(xù)血液凈化情況下患者的抗感染用藥方案制定，根據(jù)患者病情、年齡、腎功能等情況合理選擇藥物并制定恰當(dāng)?shù)慕o藥方案，并根據(jù)病情變化協(xié)助醫(yī)生制定個(gè)體化給藥方案，合理使用藥物并監(jiān)護(hù)其可能發(fā)生的不良反應(yīng)等。

膿毒癥；急性腎損傷；再生障礙性貧血；臨床藥師；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

膿毒癥是臨床常見(jiàn)危急重癥之一，嚴(yán)重膿毒癥更是以其高發(fā)病率、高病死率及高治療費(fèi)用成為當(dāng)今危重病醫(yī)學(xué)所面臨的棘手難題。而本病例是發(fā)生于患有再生障礙性貧血的兒童，同時(shí)并發(fā)急性腎損傷（AKI），情況更加危重而復(fù)雜。臨床藥師作為多學(xué)科治療團(tuán)隊(duì)中的一員，結(jié)合患兒的具體情況，在藥物治療方面提出建設(shè)性意見(jiàn)，以提高藥物療效，保障患者安全發(fā)揮作用。

1　病歷資料及診療過(guò)程

患者，女，14歲，主因“發(fā)熱2天，喘憋伴神志不清1天”入院。既往多年前發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)異常，但未明確診斷。后于入院前1月確診為先天性再生障礙性貧血，給予曲安西龍片8 mg，qd，司坦唑醇片4 mg，qd，環(huán)孢素A口服液1 m L，bid治療，入院后停用?；颊哂谌朐呵?天外院就診過(guò)程中出現(xiàn)發(fā)熱，體溫具體不詳，后于入院前1天出現(xiàn)喘憋及神志欠清，完善檢查后提示存在重癥肺炎合并呼吸衰竭，為求進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)入院，收入ICU?；颊咦园l(fā)病以來(lái)神志欠清，精神弱，呼之不應(yīng)，對(duì)刺激無(wú)反應(yīng)，對(duì)光、壓眶反射弱，口唇紫紺，周身皮膚可見(jiàn)散在出血點(diǎn)及瘀斑。雙肺呼吸音粗、可聞及干濕啰音，心音弱，律齊，心率30次/m in?，F(xiàn)患者氣管插管、呼吸機(jī)輔助通氣，置鼻胃管，心肺復(fù)蘇24 h后，體溫（T）38.1℃，心率（HR）159次/m in，呼吸（R）35次/m in，血壓（BP）123/100 mmHg，血氧飽和度（SO2）98%。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）6.00×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（NEU%）56.9%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）1.76×109/L↓，血紅蛋白（HB）60.00 g/L↓，血小板計(jì)數(shù)（PLT）68.00×109/L↓，凝血酶原時(shí)間（PT）16.90 s↑，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）1.48↑，部分凝血活酶時(shí)間（KPTT）22.4 s↑，谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）694.8 U/L↑，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）754.7 U/L↑，總膽紅素（TB）60.36μmol/L↑，直接膽紅素（DB）37.19μmol/L↑，尿素氮（BUN）18.51mmol/L↑、肌酐（SCr）161.00μmol/L↑，乳酸（LA）12.88mmol/L↑，降鈣素原（PCT）4.36 ng/m L↑。診斷：①重癥肺炎；②呼吸衰竭；③腎功能不全；④肝功能不全；⑤先天性再生障礙性貧血。

入院后，CT檢查示雙肺炎癥，考慮病毒、真菌所致感染可能性大。給予亞胺培南-西司他丁0.5 g（以亞胺培南計(jì)）q6h，萬(wàn)古霉素0.5 g，q12h，更昔洛韋0.2 g，qd，卡泊芬凈負(fù)荷量70 mg，qd，維持量50 mg，qd聯(lián)合的抗感染治療方案。停用既往治療再障的藥物，行血液凈化治療，持續(xù)冰毯物理降溫。行血、尿、痰細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)及病毒全項(xiàng)檢查，根據(jù)結(jié)果針對(duì)性治療。

D2：患者仍神志不清，T 37.3℃，WBC 2.79× 109/L↓，NEU%57.7%，RBC 2.21×109/L↓，HB 71.00 g/L↓，PLT 26.00×109/L↓，PT 22.10 s↑，INR 1.93↑，KPTT 83.1 s↑，ALT 1 743.20 U/L↑，AST 3 367.80 U/L↑，TB 90.50μmol/L↑，DB 49.42μmol/L↑，BUN 13.01 mmol/L↑，SCr 145.00μmol/L↑，LA 1.35 mmol/L，C反應(yīng)蛋白184 mg/L，真菌1-3-β-D葡聚糖＜60 pg/m L，痰培養(yǎng)結(jié)果示甲型鏈球菌/黃色奈瑟菌，胃引流液：潛血（++）。

D3：患者神志較前略好轉(zhuǎn)，呼之有輕微反應(yīng)。T 37.3℃，WBC 4.47×109/L↓，NEU%74.1%，RBC 2.09×109/L↓，HB 67.00 g/L↓，PLT 30.00×109/L↓，ALT 1 119.50 U/L↑，AST 731.10 U/L↑，TB 78.42μmol/L↑，DB 37.55μmol/L↑，BUN 14.81 mmol/L↑，SCr 167.00μmol/L↑，LA 2.00 mmol/L↑。尿培養(yǎng)結(jié)果示48 h無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)。巨細(xì)胞病毒IgG 3.09↑，EB病毒殼抗原IgG 2.93↑，肺炎支原體抗體（-），胃引流液潛血（+）。

D4：患者神志不清加重，呼之不應(yīng)，雙眼向右下凝視，考慮癲癇發(fā)作。T 37.3℃，WBC 11.40×109/L↑，NEU%71.20%，RBC 2.66×109/L↓，HB 85.00 g/L↓，PLT 12.00×109/L↓，PT 14.90 s↑，INR 1.31↑，KPTT 51.60 s↑，ALT 803.80 U/L↑，AST 730.40 U/L↑，TB 78.81μmol/L↑，DB 43.72μmol/L↑，BUN 21.94 mmol/L↑，SCr 237.00μmol/L↑，LA 4.34 mmol/L↑。CT示腦水腫明顯，未見(jiàn)顱內(nèi)出血征象。心電圖示房室分離、室性逸搏心律?；純阂虿∏槲Ｖ兀瑩尵葻o(wú)效死亡。

2　抗感染治療及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1　經(jīng)驗(yàn)性治療方案

患者臨床診斷肺炎，由此引發(fā)膿毒癥，并發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥?？垢腥局委熤饕轻槍?duì)肺炎的治療，根據(jù)患者病史為在外院入院48 h后發(fā)生的感染，因此進(jìn)一步明確為醫(yī)院獲得性肺炎（HAP），但患者基礎(chǔ)疾病為再生障礙性貧血，粒細(xì)胞缺乏。兒童獲得性再生障礙性貧血診療建議中指出：“感染防治：出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)，應(yīng)按‘中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱'的治療處理”［1］。所以根據(jù)兒童HAP管理方案和中國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南，影響HAP病死率最重要的獨(dú)立因素是不恰當(dāng)?shù)某跏冀?jīng)驗(yàn)治療和抗菌藥物應(yīng)用的延遲，因此在未獲得明確病原菌的情況下，也需要立即給予廣譜抗菌藥物［2-3］。

初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療旨在降低細(xì)菌感染所致的嚴(yán)重并發(fā)癥和病死率，其原則是覆蓋可迅速引起嚴(yán)重并發(fā)癥或威脅其生命的最常見(jiàn)和毒力較強(qiáng)的病原菌，直至獲得準(zhǔn)確的病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果。因此，有效的經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療需要選擇具有殺菌活性、抗假單胞菌活性和良好安全性的藥物［3］。此外，符合以下任一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)均被認(rèn)為是高?；颊撸孩賴?yán)重中性粒細(xì)胞缺乏（ANC＜0.1×l09/L）或預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)＞7 d。②有以下任一種臨床合并癥（包括但并不限于）：血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；口腔或胃腸道黏膜炎，吞咽困難；胃腸道癥狀，包括腹痛、惡心、嘔吐或腹瀉；新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)改變或精神癥狀；血管內(nèi)導(dǎo)管感染，尤其是導(dǎo)管隧道感染；新發(fā)的肺部浸潤(rùn)或低氧血癥，或有潛在的慢性肺部疾病。③肝功能不全（定義為轉(zhuǎn)氨酶水平＞5倍正常上限）或腎功能不全（定義為肌酐清除率＜30 m L/min）［3］。該患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，神志不清，新發(fā)的肺部浸潤(rùn)伴低氧血癥；肝腎功能不全，所以是一高危粒細(xì)胞缺乏癥患者。高?；颊咝枰≡褐委?，靜脈應(yīng)用可覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物［4］。推薦單一使用抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類藥物，包括哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯類（亞胺培南-西司他丁或美羅培南）或帕尼培南-倍他米隆）、頭孢吡肟或頭孢他啶。當(dāng)有并發(fā)癥（例如低血壓和/或肺炎）、疑有或確診為耐藥菌感染時(shí)，可加用其他抗菌藥物［5-6］。

在一些特定情形下，在發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞缺乏患者的初始經(jīng)驗(yàn)性用藥中需要加入抗革蘭陽(yáng)性菌活性的藥物，例如：①血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴(yán)重血流感染證據(jù)；②X線影像學(xué)確診的肺炎；③在最終鑒定結(jié)果及藥敏試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告前，血培養(yǎng)為革蘭陽(yáng)性菌；④臨床疑有嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)感染（例如經(jīng)導(dǎo)管輸液時(shí)出現(xiàn)發(fā)冷或寒顫以及導(dǎo)管穿刺部位周圍蜂窩織炎，導(dǎo)管血培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果出現(xiàn)時(shí)間早于同時(shí)抽取的外周血標(biāo)本）；⑤任一部位的皮膚或軟組織感染；⑥耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植；⑦已預(yù)防應(yīng)用氟喹諾酮類藥物且經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用頭孢他啶治療時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重黏膜炎?？梢赃x擇的藥物包括萬(wàn)古霉素或替考拉寧或利奈唑胺［2］。

經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療2～4 d后，根據(jù)患者情況及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果綜合判斷，相應(yīng)調(diào)整抗菌藥物。適當(dāng)?shù)目咕幬飸?yīng)持續(xù)用于至少整個(gè)中性粒細(xì)胞缺乏期間（直至ANC≥0.5×l09/L），如臨床需要，用藥時(shí)間可適當(dāng)?shù)匮娱L(zhǎng)。

因此，根據(jù)患者情況，針對(duì)細(xì)菌的治療選擇了亞胺培南-西司他丁聯(lián)合萬(wàn)古霉素。并且將在給藥72 h后進(jìn)行再評(píng)價(jià)，確定下一步治療方案。

患者CT示雙肺間質(zhì)性病變，醫(yī)生考慮病毒和真菌可能性大。針對(duì)病毒的治療各國(guó)指南中并沒(méi)有明確的藥物選擇推薦，醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)性使用更昔洛韋治療。

兒童血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤患者侵襲性真菌病診療建議［7］指出：侵襲性真菌?。↖FD）的主要病原體以念珠菌和曲霉菌最為常見(jiàn)，隱球菌、肺孢子菌次之。經(jīng)驗(yàn)性治療可用下列藥物選擇：伏立康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈最常用，安全性良好；兩性霉素B療效肯定，價(jià)格便宜，但不良反應(yīng)較多；氟康唑不是理想的經(jīng)驗(yàn)性治療用藥。疑為念珠菌病經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療：首選兩性霉素B脂質(zhì)體制劑，氟康唑或伊曲康唑有效，也可以選擇米卡芬凈、卡泊芬凈及伏立康唑［8-9］?？紤]到患兒出現(xiàn)AKI，長(zhǎng)期服用免疫抑制劑不除外肺孢子菌感染，醫(yī)生選擇卡泊芬凈抗真菌治療?？拐婢委煹寞煶棠壳吧胁唤y(tǒng)一，建議治療至臨床癥狀消失、影像學(xué)恢復(fù)，至少6～12周，并在隨后的化療或免疫抑制期間，時(shí)刻警惕真菌復(fù)發(fā)的可能［10］。細(xì)菌感染在血象恢復(fù)后一般較容易控制，但真菌感染很大程度上和患者粒細(xì)胞數(shù)量、粒細(xì)胞缺乏時(shí)間、粒細(xì)胞缺乏恢復(fù)情況及原發(fā)病有關(guān)，抗真菌感染在外周血象恢復(fù)后如不經(jīng)過(guò)強(qiáng)有力抗真菌治療感染仍將持續(xù)［11］。因此，臨床藥師建議醫(yī)生若明確為真菌感染，應(yīng)給予充分的抗感染治療療程，以達(dá)到更佳的治療效果。

綜合考慮患者的年齡、體質(zhì)量、肝臟功能及肌酐情況，將抗感染治療方案確定為亞胺培南-西司他丁0.5 g（以亞胺培南計(jì)），q6h，萬(wàn)古霉素0.5 g，q12h，更昔洛韋0.2 g，qd，卡泊芬凈負(fù)荷量70 mg，qd，維持量50 mg，qd。

2.2　血液凈化下治療方案

連續(xù)血液凈化治療兒童嚴(yán)重膿毒癥的專家共識(shí)指出：連續(xù)血液凈化（continuous blood purification，CBP）可通過(guò)濾過(guò)、透析和吸附等清除血液中炎癥介質(zhì)、降低組織炎癥介質(zhì)水平、改善重要臟器功能，可能有助于嚴(yán)重膿毒癥治療。CBP還能調(diào)節(jié)體液平衡、電解質(zhì)及酸堿平衡、滲透壓平衡、凝血及抗凝血平衡、減輕組織水腫、改善供氧和器官功能、降低發(fā)熱患者血液溫度，并為液體療法和營(yíng)養(yǎng)支持提供了調(diào)整的途徑，尤其在膿毒癥相關(guān)性AKI治療時(shí)有重要價(jià)值［12-13］。高通量血液濾過(guò)（high volume hemofiltration，HVHF）時(shí)對(duì)流及吸附作用均有所增強(qiáng)，可提高對(duì)大中分子溶質(zhì)的清除作用，療效可能優(yōu)于常規(guī)連續(xù)血液濾過(guò)［14-17］。

該患兒采用HVHF治療。在這種情況下，抗感染治療的給藥方案應(yīng)做相應(yīng)調(diào)整，以達(dá)到有效藥物濃度，獲得更好治療效果。但指南等并沒(méi)有對(duì)于HVHF情況下的給藥方案推薦，《熱病》（43版）推薦持續(xù)腎臟替代治療（CRRT）下亞胺培南-西司他丁的推薦劑量0.5～1 g，q12h；萬(wàn)古霉素的推薦劑量0.5 g，qd。董樑等［18］報(bào)道替考拉寧治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）肺部感染臨床療效確鑿，安全性高，常規(guī)劑量替考拉寧較安全劑量的萬(wàn)古霉素治療周期短，細(xì)菌清除較快。且腎毒性替考拉寧、利奈唑胺較萬(wàn)古霉素?。?9-20］。另外，替考拉寧化學(xué)結(jié)構(gòu)上增加了脂肪酸側(cè)鏈，相對(duì)分子質(zhì)量較大，蛋白結(jié)合率超過(guò)90.0%［19］，不能被血透清除，而萬(wàn)古霉素、利奈唑胺與血漿蛋白的結(jié)合率分別為34%，31%，持續(xù)血液超濾能清除萬(wàn)古霉素，如連續(xù)靜脈血液濾過(guò)（CVVH）12 h可以清除55%的給藥劑量［21］，利奈唑胺也可通過(guò)透析清除，在大約3 h的透析期內(nèi)可清除約30%的藥物劑量［22］。但替考拉寧半衰期長(zhǎng)達(dá)70～100 h，起效慢，需連續(xù)給予3劑負(fù)荷劑量，不適合危重癥患者的治療。因此，針對(duì)該患兒臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)性選擇萬(wàn)古霉素治療是合理的。臨床藥師建議應(yīng)將萬(wàn)古霉素改為HVHF后給予0.5 g，qd；非HVHF日給予0.5 g，q12h，靜滴1 h，并應(yīng)對(duì)萬(wàn)古霉素進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，以及時(shí)調(diào)整劑量。更昔洛韋可經(jīng)血透清除50%，建議在血透后給藥。卡泊芬凈經(jīng)血透不能清除。藥師建議更昔洛韋在HVHF后給藥，靜滴1 h。亞胺培南-西司他丁和卡泊芬凈可維持原方案。醫(yī)生調(diào)整了更昔洛韋的給藥方案。更昔洛韋說(shuō)明書(shū)中指出“同時(shí)接受更昔洛韋和亞胺培南-西司他丁的患者有出現(xiàn)無(wú)顯著特點(diǎn)的癲癇發(fā)作的報(bào)道，故除非潛在獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)，這些藥物不可同時(shí)使用?！彼帋煯?dāng)時(shí)考慮患者剛剛接受抗感染治療，不宜立即更換藥物，72 h再評(píng)價(jià)后再考慮藥物更換。但患者入院D4天出現(xiàn)無(wú)明顯誘因的癲癇發(fā)作，考慮可能與兩藥的聯(lián)合應(yīng)用相關(guān)。因此，提醒我們?cè)谂R床實(shí)踐中還是要避免這兩類藥物聯(lián)用，以防止不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.3　靶向性治療方案

患兒血、尿、痰細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果為陰性或無(wú)臨床意義。根據(jù)病毒全項(xiàng)檢查回報(bào)，以抗病毒治療為主，停用亞胺培南-西司他丁、萬(wàn)古霉素，降階梯為哌拉西林-舒巴坦聯(lián)合更昔洛韋、卡泊芬凈治療。

3　小結(jié)

本病例因再障合并重癥肺炎致嚴(yán)重膿毒癥伴AKI，而且患者＜18歲，病情危重且情況復(fù)雜，抗感染藥物種類較多。臨床藥師重點(diǎn)關(guān)注兒童、骨髓抑制、CBP情況下患者的抗感染用藥方案制定及對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。雖然患兒終因病情危重，醫(yī)治無(wú)效而死亡，但通過(guò)此病例體會(huì)到作為臨床藥師，與臨床醫(yī)生密切合作，發(fā)揮專業(yè)特長(zhǎng)，在臨床實(shí)踐中根據(jù)患者病情、年齡、腎功能等情況合理選擇藥物并制定恰當(dāng)?shù)慕o藥方案，并根據(jù)病情變化協(xié)助醫(yī)生制定血液凈化情況下的個(gè)體化給藥方案，合理使用藥物并監(jiān)護(hù)其可能發(fā)生的不良反應(yīng)等。雖然患兒因疾病危重而死亡，但在治療中曾出現(xiàn)病情好轉(zhuǎn)，臨床藥師在其中也發(fā)揮了積極作用。只有具備扎實(shí)的藥學(xué)專業(yè)基礎(chǔ)理論知識(shí)，真正深入到臨床一線，參與臨床治療的全過(guò)程，臨床藥師才能全面了解患者的具體病情及用藥情況，在臨床實(shí)踐過(guò)程中積累用藥經(jīng)驗(yàn)，并與醫(yī)護(hù)人員有效溝通，才能充分發(fā)揮藥師在多學(xué)科治療團(tuán)隊(duì)中的價(jià)值，保證用藥安全，提高治療效果。

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Anti-infection Therapy and Pharmaceutical Care of Sepsis-induced Acute K idney Injury in A Pediatric Patient w ith Aplastic Anem ia

Yang Mei1，Li Guohui1，Bu Yishan2（1 Department of Pharmacy，National Cancer Center/Cancer Hospital，China Academy of Medical Science and Peking Union Medical College，Beijing 100021，China；2 Department of Pharmacy，Tianjin First Center Hospital，Tianjin 300192）

This paper described the course of anti-infection therapy and pharmaceutical care of sepsis-induced acute kidney injury in a pediatric patient w ith aplastic anemia.The clinical pharmacists paid more attention on the antim icrobial regimen in pediatric patients w ith myelosuppression in continuous blood purification，designed individualized therapeutic regimen on the basis of patient's condition，age and renal function，used drugs rationally and monitored the possible adverse reactions.

Sepsis；Acute Kidney Injury；Aplastic Anemia；Clinical Pharmacist；Pharmaceutical Care

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.07.008

楊梅，女，碩士，主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)，臨床藥學(xué)。
卜一珊，女，主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。通訊作者E-mail：yangmei910@163.com

2016-03-16）