熊果酸對(duì)糖尿病大鼠一般表征和糖脂代謝的影響

石亞靜張歡李云翠陳雪品成曦爽呂志偉齊亞娟，3韓淑英，3（華北理工大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北唐山063000；華北理工大學(xué)教務(wù)處；3河北省慢性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及唐山市慢性病臨床基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）

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熊果酸對(duì)糖尿病大鼠一般表征和糖脂代謝的影響

石亞靜1張歡1李云翠1陳雪品1成曦爽1呂志偉2齊亞娟1，3韓淑英1，3
（1華北理工大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北唐山063000；2華北理工大學(xué)教務(wù)處；
3河北省慢性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及唐山市慢性病臨床基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）

目的：研究熊果酸（UA）對(duì)高脂飼料和鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠一般表征和糖脂代謝的影響，為熊果酸的臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法：大鼠4周高脂飲食后單次尾靜脈注射STZ（30 mg/kg）制造糖尿病大鼠模型。設(shè)正常對(duì)照組（NCG）、糖尿病模型組（MCG）、二甲雙胍組（MFG，100 mg/kg）、熊果酸高劑量組（UAHG，100 mg/kg）及熊果酸低劑量組（UALG，50 mg/kg）。每天灌胃給藥一次，持續(xù)6周，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)大鼠體質(zhì)量、進(jìn)食量、飲水量、隨機(jī)血糖（RBG）；實(shí)驗(yàn)結(jié)束后測(cè)定糖耐量（OGTT）及血清中總膽固醇（CHO）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-c）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）。結(jié)果：與模型組相比，UAHG可顯著降低糖尿病大鼠攝食量、飲水量、RBG，抑制體質(zhì)量減輕，改善OGTT，使葡萄糖曲線(xiàn)下面積（AUC）減?。≒＜0.01 或P＜0.05）；UAHG和UALG均顯著降低血清中CHO、TG（P＜0.05或P＜0.01），UALG可明顯降低LDL-c（P＜0.01）。結(jié)論：熊果酸具有改善糖尿病大鼠一般表征，降低血糖，調(diào)節(jié)血脂，糾正糖脂代謝紊亂的作用。

熊果酸；糖尿??；表征；糖脂代謝；血糖；血脂

糖尿病是一種常見(jiàn)的，具有遺傳傾向，以高血糖為主要特征的慢性代謝紊亂性疾病，血中胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足和靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性降低是造成糖脂代謝紊亂的兩大因素［1］，糖脂代謝紊亂又可引起糖尿病并發(fā)癥［2］，并發(fā)癥是糖尿病患者致死致殘的重要原因。故而，積極糾正糖尿病糖脂代謝異常對(duì)降低糖尿病的死亡率及改善患者生存質(zhì)量是十分重要的。臨床用于糖尿病的藥物很多，但理想的藥物并不多［3］。近年來(lái)已有文獻(xiàn)報(bào)道熊果酸具有降低血糖和調(diào)節(jié)血脂作用［4］。為進(jìn)一步驗(yàn)證熊果酸對(duì)糖尿病的治療作用，本實(shí)驗(yàn)觀察了熊果酸對(duì)糖尿病大鼠模型一般表征及糖脂代謝的影響，為熊果酸臨床應(yīng)用于糖尿病及其并發(fā)癥的防治提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1　材料

1.1　動(dòng)物

45只雄性SPF級(jí)（無(wú)特定病原體動(dòng)物）SD大鼠，體質(zhì)量230～260 g，購(gòu)自北京華阜康生物科技股份有限公司，許可證號(hào)：SCXK（京）2014-0004；大鼠飼料購(gòu)于北京科澳協(xié)力飼料有限公司，合格證號(hào)：SCXK（京）2014-0010；高脂飼料由北京華阜康生物科技股份有限公司提供，合格證號(hào)：SCXK（京）2014-0008。

1.2　藥品與試劑

鏈脲佐菌素（streptozocin，STZ）購(gòu)于Sigma-Aldrich Co.LLC（西格瑪奧德里奇）公司（CAS登記號(hào)：18883-66-4）；熊果酸購(gòu)于中國(guó)食品藥品檢定研究院（批號(hào)：20140224），白色粉末，純度＞98%，應(yīng)用時(shí)以含5 g/L羧甲基纖維素鈉的PBS溶液（pH=7.4）分別配制成熊果酸10，20 g/L的混懸液；鹽酸二甲雙胍片購(gòu)于天津亞寶藥業(yè)科技有限公司（批號(hào)：1407034），采用水磨法，以含5 g/L羧甲基纖維素鈉的PBS溶液（pH=7.4）分別配制成含二甲雙胍20 g/L的混懸液；總膽固醇（CHO）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-c）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）試劑盒購(gòu)于北京瑞正善達(dá)生物工程技術(shù)有限公司（批號(hào)：20140330）；水合氯醛購(gòu)于西安藻露堂藥業(yè)集團(tuán)康復(fù)醫(yī)藥有限公司；羧甲基纖維素鈉購(gòu)于國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司（批號(hào)：20140122）。

1.3　儀器

羅氏血糖儀及試紙購(gòu)于瑞士羅氏診斷有限公司；電子天平購(gòu)于上海菁海儀器有限公司（型號(hào)：FA2104N）；全自動(dòng)生化分析儀購(gòu)于德國(guó)羅氏制藥有限公司（型號(hào)：cobas-8000）；高速低溫離心機(jī)購(gòu)于德國(guó)Eppendorf公司（型號(hào)：5180R）。

2　方法

2.1　大鼠糖尿病模型的制備

45只雄性SD大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1 w后隨機(jī)分為兩組：對(duì)照組8只，造模組37只。對(duì)照組給予普通飼料喂養(yǎng)，造模組給予高脂飼料喂養(yǎng)，所有大鼠自由飲水、進(jìn)食。高脂飼料喂養(yǎng)4 w后，禁食不禁水16 h，造模組尾靜脈注射鏈脲佐菌素（用pH為4.5的0.1 mol/L無(wú)菌檸檬酸-檸檬酸鈉溶液配成1.5%濃度）30 mg/kg，按每100 g體質(zhì)量0.2 m L尾靜脈注射。鏈脲佐菌素注射1 w后，所有大鼠取尾靜脈血測(cè)隨機(jī)血糖（random blood glucose，RBG），以3次RBG均≥16.7 mmol/L作為造模成功標(biāo)準(zhǔn)。

2.2　分組與給藥

將符合成模標(biāo)準(zhǔn)的35只大鼠，剔除體質(zhì)量較低或血糖過(guò)高的3只大鼠，余下32只，按隨機(jī)數(shù)字表法分為4組，加上正常對(duì)照組共5組，每組8只。分別為：正常對(duì)照組（NCG）、模型對(duì)照組（MCG）、二甲雙胍組（MFG，100 mg/kg）、熊果酸高劑量組（UAHG，100 mg/kg）及熊果酸低劑量組（UALG，50 mg/kg）。分組后，按設(shè)計(jì)灌胃給予相應(yīng)藥物，模型對(duì)照組與正常對(duì)照組每天灌胃同容積含5 g/L羧甲基纖維素鈉的PBS溶液（pH=7.4）。各組均在上午8∶00～10∶00灌胃給藥，每天1次，連續(xù)6 w。

2.3　觀察及檢測(cè)指標(biāo)

2.3.1各組大鼠一般表征給藥期間密切觀察各組大鼠精神狀態(tài)、活動(dòng)、毛色、飲食、飲水、體質(zhì)量及大小便等一般狀態(tài)，每周測(cè)定體質(zhì)量、進(jìn)食量、飲水量一次。

2.3.2隨機(jī)血糖測(cè)定分別于給藥第0，2，4，6 w用血糖儀測(cè)定RBG（上午給藥后30 m in）1次。

2.3.3糖耐量測(cè)定于給藥6 w后（處死之前），測(cè)定灌胃葡萄糖耐量（GTT），即前一天晚上斷食不斷水，更換墊料，禁食16 h后，固定待測(cè)大鼠，采血針刺破尾端靜脈取血，用羅氏血糖儀檢測(cè)0點(diǎn)血糖值，之后灌胃給藥，給藥30 m in灌胃葡萄糖（2.5 g/kg），分別于給葡萄糖后30，60，120 min測(cè)定血糖值。根據(jù)血糖值和梯形面積求和法計(jì)算曲線(xiàn)下面積（AUC），其中G0，G30，G60，G120為各點(diǎn)血糖值。

AUC=（G0+G120）/2+G30+G60。

2.3.4血脂水平測(cè)定給藥6 w后，禁食12 h，用10%水合氯醛以3 m L/kg劑量腹腔注射麻醉大鼠，經(jīng)腹主動(dòng)脈取血，用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清中CHO，TG，HDL-c，LDL-c。

2.4　統(tǒng)計(jì)分析方法

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，用SPSS 13.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，組間差異比較采用方差分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3　結(jié)果

3.1　熊果酸對(duì)糖尿病大鼠一般表征的影響

正常對(duì)照組大鼠活動(dòng)自如，反應(yīng)機(jī)敏，毛色白而有光澤，大便正常；糖尿病模型對(duì)照組大鼠活動(dòng)自如，但反應(yīng)遲鈍，毛色發(fā)黃無(wú)光澤，隨著時(shí)間推移，毛色枯黃和反應(yīng)遲鈍更明顯，個(gè)別大鼠有稀便現(xiàn)象；與模型組比較，各用藥組大鼠反應(yīng)遲鈍現(xiàn)象減輕，毛色較模型組有光澤，大便成形，色澤正常，未見(jiàn)其他異?，F(xiàn)象。UAHG組與MFG組相近。

3.2　各組大鼠體質(zhì)量、攝食量、飲水量動(dòng)態(tài)觀察

圖1結(jié)果顯示，NCG組大鼠體質(zhì)量隨時(shí)間不斷增長(zhǎng)，而各組糖尿病大鼠體質(zhì)量隨時(shí)間推移逐漸降低，明顯低于正常對(duì)照組（P＜0.01）。其中，MCG組大鼠體質(zhì)量降低最明顯；與模型組比較，各給藥組大鼠體質(zhì)量降低較緩；UAHG組大鼠體質(zhì)量變化曲線(xiàn)與MFG組相似，給藥3 w后體質(zhì)量明顯高于模型組（P＜0.01）；UALG組大鼠各時(shí)間點(diǎn)體質(zhì)量也較MCG高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；3個(gè)藥物干預(yù)組兩兩之間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1　熊果酸對(duì)糖尿病大鼠體質(zhì)量的影響

按每公斤體質(zhì)量（g/kg）計(jì)算攝食量和飲水量，在6 w觀察期間，NCG組大鼠攝食量和飲水量無(wú)明顯變化；MCG組大鼠攝食量和飲水量逐漸增加，明顯高于正常對(duì)照組（P＜0.01）；與MCG組比較，各給藥組大鼠攝食量、飲水量有一定程度降低。給藥3 w后UAHG組大鼠攝食量、飲水量明顯低于MCG組（P＜0.01），在飲水量上與MFG組相近，但在攝食量上高于MFG組（P＜0.01）；UALG組也能降低糖尿病大鼠攝食量和飲水量，但不明顯；在第6周，UA組與MFG組在進(jìn)食量上有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01），UAHG組與UALG組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在飲水量上，UAHG組與MFG組無(wú)顯著性差異（P＞0.05），而二者與UALG組存在顯著性差異（P＜0.05）。見(jiàn)圖2～3。

2　熊果酸對(duì)糖尿病大鼠進(jìn)食量的影響

3.3　熊果酸對(duì)糖尿病大鼠RBG的影響

表1顯示，給藥前所有糖尿病大鼠RBG均明

圖3熊果酸對(duì)糖尿病大鼠飲水量的影響顯高于NCG組，給藥期間NCG組大鼠隨機(jī)血糖基本無(wú)變化；6 w給藥期間，MCG組大鼠RBG略有升高；各給藥組大鼠RBG有不同程度的降低，其中，MFG組降低作用最明顯（P＜0.05或P＜0.01）；其次為UAHG組，其各點(diǎn)血糖值與MFG組相近，二者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；UALG組對(duì)糖尿病大鼠RBG值也有降低作用，但與MCG組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；UAHG組與UALG組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

3.4　熊果酸對(duì)糖尿病大鼠糖耐量的影響［5］

表2為給藥6 w，在禁食16 h后的糖耐量檢測(cè)結(jié)果：與MCG組比較，各藥物對(duì)葡萄糖負(fù)荷后的血糖升高均有不同程度的抑制。UAHG組與MFG組抑制血糖升高作用相近（P＜0.01），二者間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；UALG組也能抑制糖負(fù)荷后的血糖升高，但弱于UAHG組（P＜0.05），與UAHG組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。AUC由低到高依次為NCG組、MFG組、UAHG組、UALG組和MCG組。

表1　熊果酸對(duì)糖尿病大鼠RBG的影響

3.5　熊果酸對(duì)糖尿病大鼠血脂水平的影響

表3可見(jiàn)，MCG組大鼠血清TG、CHO和 LDL-c明顯高于NCG組（P＜0.01），各藥物干預(yù)組大鼠血脂各指標(biāo)有不同程度的改善，以MFG組效果最明顯；熊果酸可明顯降低血清CHO，TG，其程度與MFG組相近，兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；UAHG組、UALG組與MCG組比較，則有顯著差異（P＜0.01，P＜0.05）；熊果酸可顯著降低LDL-c（P＜0.01），另外，熊果酸有升高HDL-c趨勢(shì)，但與MCG組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2　熊果酸對(duì)糖尿病大鼠糖耐量的影響（mmol/L）

表3　熊果酸對(duì)糖尿病大鼠血脂水平的影響

4　討論

糖尿病是繼心血管疾病、腫瘤之后的第3大疑難疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界糖尿病患者人數(shù)已近4億，而中國(guó)的糖尿病患者人數(shù)也近1億，已成為糖尿病患病率最高的國(guó)家，并且患病人數(shù)每年都在增加［6］。糖尿病患者的長(zhǎng)期高血糖致使糖脂代謝發(fā)生紊亂，進(jìn)而誘發(fā)多種微血管并發(fā)癥，全身多系統(tǒng)損害以及各種急慢性并發(fā)癥，主要包括心血管疾病、肝臟損傷、糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變及糖尿病神經(jīng)性病變等，嚴(yán)重影響人類(lèi)的身體健康、精神和生活質(zhì)量［7-11］。

本實(shí)驗(yàn)采用高脂飼料喂養(yǎng)4 w，結(jié)合單次尾靜脈注射30 mg/kg STZ建立糖尿病大鼠模型，1 w后大鼠3次RBG均≥16.7 mmol/L。與NCG組相比，MCG組大鼠體質(zhì)量顯著減輕，攝食量、飲水量明顯增加，符合糖尿病“三多一少”（多食、多飲、多尿、體質(zhì)量減輕）的消耗體征，并且反應(yīng)遲鈍，毛色黯淡，符合糖尿病的發(fā)病特點(diǎn)。

熊果酸是一種α-香樹(shù)脂醇型五環(huán)三萜類(lèi)化合物，在自然界植物中分布極為廣泛，具有抗糖尿病、抗腫瘤、護(hù)肝、抗炎抑菌等多種藥理用途［12］。熊果酸的降糖機(jī)制可能為增加糖代謝關(guān)鍵酶GCK的含量和GCKmRNA表達(dá)，將血糖酵解為其他糖代謝產(chǎn)物；抑制α-葡萄糖苷酶活性，減少葡萄糖吸收；保護(hù)胰腺β-細(xì)胞并刺激胰島素分泌；激動(dòng)胰島素受體TGR5和抑制蛋白絡(luò)氨酸磷酸酶1B，促進(jìn)組織攝取和利用葡萄糖［13-15］。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，熊果酸可顯著降低RBG，改善葡萄糖耐量使AUC減小，其中以高劑量效果最佳（P＜0.01或P＜0.05），可能與熊果酸增加GCK表達(dá)，降低α-葡萄糖苷酶活性，促進(jìn)胰島素釋放及影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。

糖代謝與脂代謝相通，兩者關(guān)系中，原發(fā)性改變?yōu)楦咛茄Y，繼而引起高脂血癥。糖酵解產(chǎn)物可合成脂肪，脂肪分解的產(chǎn)物也可通過(guò)糖酵解和糖異生途徑合成葡萄糖或糖原，因此糖脂代謝共同調(diào)節(jié)血糖水平［16］。熊果酸改善糖脂代謝的機(jī)制可能為上調(diào)原癌基因Cb1相關(guān)蛋白（CAP）表達(dá)來(lái)抑制3T3-L1脂肪細(xì)胞分化并改善其糖代謝；擬胰島素作用；促進(jìn)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）-α表達(dá)以及調(diào)控脂肪細(xì)胞PPAR-γ表達(dá)和分化，調(diào)控脂質(zhì)合成、代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)的各種關(guān)鍵酶基因的表達(dá)；激動(dòng)G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體TGR5，從而穩(wěn)定體內(nèi)葡萄糖、脂質(zhì)的平衡［17-18］。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果中，熊果酸可使血清中CHO、TG顯著下降（P＜0.05，P＜0.01），低劑量可明顯降低LDL-c（P＜0.01）。表明熊果酸具有改善糖脂代謝的作用，其機(jī)制可能是通過(guò)其擬胰島素作用，調(diào)控PPAR表達(dá)，激動(dòng)膽汁酸受體TGR5。

綜上所述，熊果酸能顯著改善糖尿病大鼠一般表征和糖脂代謝紊亂，可以盡早終止糖脂毒性造成的惡性循環(huán)，但其具體的作用部位和機(jī)制，尚待進(jìn)一步研究。

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Effect of Ursolic Acid on General Characteristics as well as G lucose and Lipid M etabolism in Diabetic Rats

Shi Yajing1， Zhang Huan1， Li Yuncui1， Chen Xuepin1， Cheng Xishuang1， Lv Zhiwei2， Qi Yajuan1，3， Han Shuying1,3
（1 North China University of Science and Technology Basic Medical Science ， Hebei Tangshan 063000，China；2 Dean's Office of North China University of Science and Technology；3 Hebei Key Laboratory for Chronic Diseases，Tangshan Key Laboratory for Preclinical and Basic Research on Chronic Diseases， School of Basic Medical Sciences， North China University of Science and Technology）

Objective：To investigate the effect of ursolic acid（UA）on the general characteristics as well as glucose and lipid metabolism in diabetes mellitus（DM）rats induced by high fat diet and streptozocin（STZ），in order to provide an experimental basis for the clinical application of UA.M ethods：Diabetic rat model was established by feeding w ith high-fat diet for 4 weeks plus a single injection w ith STZ（30 mg/kg）in caudal veins. Rats were random ly divided into normal control group（NCG），model contrl group（MCG），metformin group （MFG，100 mg/kg），high-dose ursolic acid group（UAHG，100 mg/kg）and low-dose ursolic acid group （UALG，50 mg/kg），eight for each.The rats in NCG and MCG groups were adm inistered orally w ith PBS，while those in the other three groups w ith the corresponding drugs，once a day for 6 weeks，of which the body mass，food intake and water intake were monitored once a week，and random blood glucose（RBG）every 2 weeks.Glucose tolerance test（GTT），serum total cholesterol（CHO），triglycerides（TG），high-density lipoprotein cholesterol（HDL-c）and low density lipoprotein cholesterol（LDL-c）were determination at the end of the experiment.Results：Compared w ith those in MCG group，the food intake，water intake，RBG and area under the curve of blood glucose（AUC）decreased significantly（P＜0.05 or P＜0.01），while the decrease of body mass was inhibited，and OGTT was improved.However，the serum CHO and TG levels in UAHG and UALG groups （P＜0.05 or P＜0.01）as well as LDL-c in UALG group（P＜0.01）decreased significantly.Conclusion：Ursolic acid improved the general characteristics，decrease the blood sugar and lipid，and corrected the glucolipid metabolic disorders in diabetic rats.

Ursolic Acid；Diabetes；Characteristics；Sugar and Lipid Metabolism；Blood Sugar；Blood Lipid

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.07.005

國(guó)家自然基金（81471022）；唐山市科技重點(diǎn)項(xiàng)目（10130203-3）；華北理工大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)計(jì)劃項(xiàng)目（X201510081006）

石亞靜，女，本科在讀。研究方向：糖尿病。
韓淑英，女，碩士，碩士生導(dǎo)師。研究方向：中藥防治糖尿病。通訊作者E-mail：shuyinghan@126.com

2016-03-11）