多黏菌素的研究進(jìn)展與用藥安全性

鄺俊健陳杏春（梧州市中醫(yī)醫(yī)院臨床藥學(xué)科，廣西梧州54300；廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，南寧5300）

多黏菌素的研究進(jìn)展與用藥安全性

鄺俊健1陳杏春2（1梧州市中醫(yī)醫(yī)院臨床藥學(xué)科，廣西梧州543002；2廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，南寧530021）

介紹多黏菌素（多黏菌素E、多黏菌素B）的研究進(jìn)展，對(duì)多黏菌素E和多黏菌素B的化學(xué)結(jié)構(gòu)、用藥劑量、抗菌譜、藥敏試驗(yàn)、作用機(jī)制、耐藥機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、毒性反應(yīng)進(jìn)行綜述。

多黏菌素E；多黏菌素B；研究進(jìn)展；用藥安全性

近年來，隨著多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）革蘭陰性桿菌的出現(xiàn)，包括銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌等引起的感染已經(jīng)成為嚴(yán)重的臨床問題。在新藥開發(fā)有限的情況下，多黏菌素在多藥耐藥菌的治療方面獲得了越來越多的應(yīng)用。目前對(duì)多黏菌素的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)等資料有限，缺少指導(dǎo)臨床使用的相關(guān)信息，本文總結(jié)多黏菌素E與多黏菌素B這兩者的相似性與區(qū)別，綜述了兩者的化學(xué)結(jié)構(gòu)、用藥劑量、藥敏試驗(yàn)、作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、毒性反應(yīng)等。

1　多黏菌素化學(xué)結(jié)構(gòu)

多黏菌素是從多黏桿菌培養(yǎng)液中分離出的一種陽離子環(huán)狀多肽類抗生素，不同菌株可產(chǎn)生化學(xué)結(jié)構(gòu)不完全相同的多黏菌素，包括多黏菌素A、B、C、D、E。臨床應(yīng)用的產(chǎn)品主要是多黏菌素B和多黏菌素E（又稱黏菌素，colistin）的硫酸鹽和甲磺酸鹽。多黏菌素E與多黏菌素B結(jié)構(gòu)上僅為6位上的氨基酸組成的不同，多黏菌素E為D-亮氨酸，多黏菌素B為D-苯丙氨酸［1-2］。硫酸多黏菌素B，其本質(zhì)上是由多黏芽孢桿菌通過生長或其他方法而成的多肽混合物的硫酸鹽，主要包含2個(gè)主要組成部分，polymyxin B1（C56H98N16O13，fatty acid：6-甲基辛酸）和polymyxin B2（C55H96N16O13，fatty acid：6-甲基庚酸）。多黏菌素E是由七環(huán)和末端的三肽組成的十肽菌素，是一種多組分的白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末混合物，主要成分為多黏菌素E1（C53H100N16O13，fatty acid：6-甲基辛酸）和多黏菌素E2（C52H98N16O13，fatty acid：6-甲基庚酸），占約70%～80%活性成分。不同的原料供應(yīng)商和不同批次之間，上述兩種主要成分的比例是不同的［3-4］。

多黏菌素E有兩種形式可供使用：硫酸多黏菌素E（colistin sulphate）與多黏菌素甲磺酸鈉（colistimethate sodium，CMS）。CMS是多黏菌素E與甲醛和亞硫酸氫鈉的反應(yīng)產(chǎn)物。因此，硫酸多黏菌素E與CMS有著不同的結(jié)構(gòu)，并不是多黏菌素E的不同鹽，CMS為多黏菌素E的非活性前體藥物。在生理pH條件下，硫酸多黏菌素E為聚陰離子，CMS為聚陽離子［5］。CMS為一種非活性前體藥，在體內(nèi)體外容易被水解成一種復(fù)雜的磺化衍生物和多黏菌素E的混合物。相對(duì)于硫酸多黏菌素E，能有效減少毒副作用［6-7］。

2　用藥劑量

多黏菌素E的兩種上市制劑（硫酸多黏菌素E、多黏菌素E甲磺酸鈉）與多黏菌素B上市制劑（硫酸多黏菌素B）的主要區(qū)別是，多黏菌素B不用于口服，可用于靜脈注射、肌內(nèi)注射、吸入、鞘內(nèi)注射或局部使用（如眼、耳和膀胱沖洗溶液等）。硫酸多黏菌素E可用于靜脈給藥、肌內(nèi)給藥、吸入給藥、口服（腸道消毒，無吸收）和外用（用于細(xì)菌性皮膚感染的治療）；多黏菌素E甲磺酸鈉可用于肌內(nèi)注射、吸入給藥、鞘內(nèi)注射、靜脈注射［8-11］。

當(dāng)前市售可用的多黏菌素E注射配方主要有兩種。其中一種為歐洲上市銷售的colomycin injection。每瓶中包含50萬、100萬或者200萬國際單位（IU）的CMS（200萬IU相當(dāng)于160 mg）。另一種為美國市場銷售的Coly-Mycin M Parenteral，以多黏菌素E計(jì)，規(guī)格為150 mg/瓶（45萬IU相當(dāng)于360 mg）［12］。多黏菌素E與多黏菌素B對(duì)于腎功能正?；颊哂盟巹┝吭斠姳?。腎功能不全的患者，多黏菌素E和多黏菌素B的用量需要調(diào)整。歐洲銷售的CMS對(duì)于體質(zhì)量＞60 kg的患者，血清肌酐清除率20～50 m L/m in，推薦劑量為80～160 mg，每8 h 1次；血清肌酐清除率10～20 m L/m in，推薦劑量為80 mg，每12～18 h/次；血清肌酐清除率＜10 m L/min，推薦劑量為80 mg，每18～24 h/次。對(duì)于血液透析病人，CMS的劑量是患者在每次血液透析治療后補(bǔ)充80 mg。美國銷售的CMS，肌酐清除率為80～100 m L/m in，推薦100～150 mg，每日分2～4次使用；肌酐清除率為40～70 m L/m in，推薦75～115 mg，每日分2次使用；肌酐清除率為25～40 m L/min，推薦66～150 mg，每日分1或2次使用；肌酐清除率為10～25 m L/min，推薦100～150 mg，每36 h給藥1次［14］。腎功能衰竭的患者多黏菌素B調(diào)整的劑量尚未確立，但可以根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整藥物的劑量。如果肌酐清除率為5～20 m L/m in，按照每日50%的正常劑量，1天分2次給藥。如果肌酐清除率小于5 m L/min，按照每日15%正常劑量，1天分2次給藥［15］。

表1　腎功能正?；颊叨囵ぞ谺和多黏菌素甲磺酸鈉用法用量

3　藥敏試驗(yàn)及折點(diǎn)

2015年歐洲藥敏試驗(yàn)委員會(huì)（EUCAST）僅對(duì)多黏菌素E治療銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬、腸桿菌科細(xì)菌有最低抑菌濃度檢測(cè)法（M IC法）判讀標(biāo)準(zhǔn)［16］。2014年美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（CLSI）修訂了多黏菌素E、多黏菌素B治療銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬的M IC法判讀標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)腸桿菌科細(xì)菌尚無折點(diǎn)判讀標(biāo)準(zhǔn)。詳見表2。另外，多黏菌素僅對(duì)銅綠假單胞菌有紙片擴(kuò)散法（CLSI）的折點(diǎn)判讀標(biāo)準(zhǔn)：多黏菌素E≤10 mm為耐藥，≥11mm為敏感；多黏菌素B≤11 mm為耐藥，≥12 mm為敏感。藥敏試驗(yàn)多黏菌素通常為硫酸鹽而不是甲磺酸鈉鹽的形式，因?yàn)楹笳邽闊o活性前體藥，需在體外水解為多黏菌素，這可能會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)室差異［17］。

4　多黏菌素的作用機(jī)制與耐藥性

多黏菌素E和多黏菌素B的化學(xué)結(jié)構(gòu)僅相差一個(gè)氨基酸，二者的作用機(jī)制相同。兩者抗菌活性的主要靶點(diǎn)是革蘭陰性細(xì)胞壁上的脂多糖。多黏菌素結(jié)構(gòu)中氨基酸正電荷、肽環(huán)與脂多糖有著高度的親和性，通過與脂多糖分子的相互靜電作用以及二價(jià)陽離子（Ca2+和Mg2+）的競爭性置換，破壞膜的通透性，使細(xì)胞內(nèi)的主要成分流出，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。多黏菌素E還可與脂多糖上面的磷脂A部分結(jié)合，阻礙多種內(nèi)毒素的生物效應(yīng)［18］。

目前來說，多黏菌素E和多黏菌素B之間存在交叉耐藥。多黏菌素的耐藥是通過多種機(jī)制引起的，各項(xiàng)研究表明，多黏菌素耐藥，主要涉及細(xì)菌外膜的改變，主要通過脂多糖（LPS）成分的修改、特異性外膜蛋白的減少、細(xì)胞膜Mg2+和Ca2+丟失和脂質(zhì)改變［l3］等方式來改變細(xì)菌外膜［19-20］。LPS的修改主要是通過Pm rA/Pm rB和PhoP/PhoQ雙組分系統(tǒng)基因突變實(shí)現(xiàn)，已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道沙門氏菌、肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌等通過Pm rA/Pm rB和PhoP/PhoQ雙組分系統(tǒng)基因突變介導(dǎo)后導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞膜的改變［21-24］。最近有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)了對(duì)多黏菌素出現(xiàn)新的耐藥機(jī)制的肺炎克雷伯菌，涉及mgrB基因突變，從而抑制PhoP/PhoQ系統(tǒng)，導(dǎo)致增加脂質(zhì)的修飾［25］；鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)多黏菌素由于LPS完整的丟失導(dǎo)致繼發(fā)性的耐藥［26］。多黏菌素其他耐藥機(jī)制包括外排泵及莢膜的形成［27-28］。多黏菌素B已經(jīng)被報(bào)道外排泵可能是鼠疫耶爾森菌一種耐藥方式［29］。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對(duì)多黏菌素出現(xiàn)異質(zhì)性耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌與肺炎克雷伯菌，出現(xiàn)異質(zhì)性耐藥各地區(qū)比率不一，范圍在18.7%～100.0%，尤其在單獨(dú)使用多黏菌素的時(shí)候，容易導(dǎo)致耐藥性增加和治療失?。?8］，該類藥物存在明顯異質(zhì)性耐藥，常需聯(lián)合應(yīng)用其他抗菌藥物，不推薦單獨(dú)應(yīng)用。然而，目前臨床多黏菌素異質(zhì)性耐藥意義尚未得到證實(shí)。

表2　對(duì)多黏菌素E和多黏菌素B推薦敏感性折點(diǎn)解釋標(biāo)準(zhǔn)

5　藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)

多黏菌素為殺菌藥，對(duì)生長繁殖期和靜止期細(xì)菌均有快速殺菌作用，對(duì)于MDR銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌均有殺菌效果。該類藥物都是濃度依賴性藥物，其抗菌活性與濃度時(shí)間曲線下面積（AUC）和最低抑菌濃度（M IC）的比例相關(guān)。有一定的抗生素后效應(yīng)（PAE）［30-33］。

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于感染MDR革蘭陰性桿菌的成人患者，多黏菌素B的分布容積和半衰期分別為47.2 L和13.6 h［34］。在另一項(xiàng)研究中，Zavascki AP等［35］發(fā)現(xiàn)多黏菌素B的正常人蛋白結(jié)合率的范圍為78.5%～92.4%，但對(duì)于危重癥患者顯著增高。同時(shí)觀察到對(duì)于腎功能差異很大的患者，其腎清除率變化范圍很?。?.81～0.27 m L/ （m in·kg）），這表明多黏菌素B是非腎臟通道清除的。Sandri AM等［36］一項(xiàng)研究表明，在24個(gè)腎功能不同的危重患者中，多黏菌素B的清除率個(gè)體差異很低。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，只有小部分（4.04%）多黏菌素B在尿中維持相對(duì)較低的腎清除率（中位數(shù)= 0.061 L/h）排泄。此外，多黏菌素B目前推薦治療革蘭陰性桿菌（M IC＜1 mg/L）的劑量為1.5～2.5 mg/（kg·d），推薦治療嚴(yán)重革蘭陰性桿菌（M IC=2 mg/L）的劑量為3 mg/（kg·d）。這項(xiàng)研究的另一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是多黏菌素B主要通過非腎臟途徑消除，腎功能受損的患者可能不需要進(jìn)行調(diào)整。值得一提的是由于尿液中多黏菌素的比例較少（4.04%），多黏菌素B不用于治療下尿路感染。

CMS與多黏菌素E的藥代動(dòng)力學(xué)是不同的，CMS為前體藥物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成多黏菌素E起效，早期動(dòng)物數(shù)據(jù)表明，只有6%～12%CMS轉(zhuǎn)換為多黏菌素E［37-38］。然而，健康志愿者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，CMS母體藥物轉(zhuǎn)換為活性代謝物多黏菌素E的比例為30%［39-40］。CMS主要通過腎小球?yàn)V過和腎小管分泌排泄，而多黏菌素E主要通過非腎途徑，機(jī)制尚不完全清楚。腎功能損害的患者，CMS排泄減少，患者血清濃度較高，同時(shí)有小部分的CMS轉(zhuǎn)化為多黏菌素E。這就解釋了為什么腎功能不全，同時(shí)未接受腎臟替代治療的病人使用CMS時(shí)需要減少用藥劑量［41］。CMS受到患者的腎功能影響，對(duì)于腎功能受損的患者必須調(diào)整用量。與多黏菌素B不同的是，對(duì)于腎功能正常的患者，CMS是經(jīng)過腎臟排出體外。這意味著多黏菌素E在尿中的濃度比較高，CMS可用于治療下尿路感染。有研究證實(shí)，CMS開始靜脈滴注CMS 7 h后，在體內(nèi)達(dá)到最大血清濃度（Cmax），要快速達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度2 mg/L，CMS必須給予負(fù)荷劑量600萬IU，如果沒有一個(gè)負(fù)荷劑量，體內(nèi)多黏菌素E達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度約需要2～3天的時(shí)間［42］。一項(xiàng)研究表明，CMS和多黏菌素E的體積分布分別為25 L和104 L，消除半衰期為1.6～2.1 h和3.1～4.2 h。對(duì)于連續(xù)血液透析濾過的病人，CMS和多黏菌素E消除半衰期分別為6.8 h和7.5 h［41，43］。多黏菌素E的人血漿蛋白結(jié)合率是未知的，但據(jù)報(bào)道，多黏菌素大鼠血漿蛋白結(jié)合率為55%［39］。有關(guān)數(shù)據(jù)證實(shí)，僅有小部分（約15%～25%）多黏菌素E可滲透到中樞神經(jīng)系統(tǒng)［44］。多黏菌素E對(duì)銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌是呈濃度依賴性，當(dāng)血藥濃度大于M IC時(shí)，多黏菌素E呈現(xiàn)快速殺菌的效果，當(dāng)多黏菌素E血藥濃度降低，殺菌效果減弱后，銅綠假單胞菌對(duì)PAE僅見于高濃度多黏菌素E［41］。過往的研究證實(shí)，Cmax/M IC可以預(yù)測(cè)多黏菌素E的殺菌效果，一項(xiàng)研究報(bào)告指出，當(dāng)細(xì)菌M IC大于1 mg/m L時(shí)，多黏菌素E的Cmax/M IC＜3.37，這時(shí)候?qū)τ谖Ｖ匕Y的患者有著較高的病死率［l4］；對(duì)于濃度依賴性抗生素如氨基糖苷類來說，要達(dá)到臨床療效，Cmax/M IC應(yīng)該大于8～10。但對(duì)于多黏菌素E而言，AUC/M IC比Cmax/M IC和T＞M IC更好地預(yù)測(cè)多黏菌素對(duì)于微生物的殺滅效果［38，45］。一項(xiàng)案例研究表明，每日3次注射相比每日1次或2次，能夠更好地為多黏菌素E提供所需的血清水平（即，Cmax，Cmax/M IC，AUC/M IC）［46］。CMS相對(duì)應(yīng)多黏菌素E，其殺菌效果更慢、PAE更短［47］。Plachouras D等［48］用多黏菌素E治療19例鮑曼不動(dòng)桿菌5 h（1.5×M IC）后，其平均PAE的范圍為4.48 h（0.82～8.04 h）。

6　毒性反應(yīng)

多黏菌素最常見的毒性反應(yīng)是腎毒性和神經(jīng)毒性，均呈劑量依賴性。其他不常見的不良事件包括肌肉注射部位疼痛，組胺介導(dǎo)的過敏反應(yīng)（蕁麻疹、瘙癢、藥物熱），霧化吸入時(shí)出現(xiàn)支氣管痙攣，鞘內(nèi)注射多黏菌素高劑量給藥可引起驚厥［49-50］。

6.1　腎毒性

多黏菌素引起腎毒性最常見的表現(xiàn)為急性腎小管壞死，導(dǎo)致血尿素和肌酐升高，出現(xiàn)少尿、無尿。高齡、腎功能衰竭及高劑量使用多黏菌素可以增加多黏菌素腎毒性相關(guān)危險(xiǎn)因素。多黏菌素引起的腎毒性，停藥后癥狀可以消除［51］。多黏菌素引起腎毒性的發(fā)生率為0%～54%，存在差異性，這是由于不同的研究對(duì)急性腎損傷的定義不相同，存在著不同樣本大?。?2］。多黏菌素發(fā)生急性腎損傷的平均時(shí)間是不同的，大多數(shù)情況下，發(fā)生在用藥后前2周［52-53］。對(duì)于兒童患者，大部分在用藥后的第4天發(fā)生急性腎損傷［54］。目前，細(xì)胞凋亡和壞死被認(rèn)為是多黏菌素相關(guān)的腎毒性的主要機(jī)制，其他機(jī)制如鈣依賴性半胱氨酸蛋白酶的刺激，也可以誘導(dǎo)多黏菌素的腎毒性。這些變化與其他機(jī)制引起轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致急性腎損傷［55］。

6.2　神經(jīng)毒性

有報(bào)道指出［l7］，腎功能衰竭的患者、藥物（麻醉藥、肌松藥、鎮(zhèn)靜藥）的使用可以增加多黏菌素相關(guān)的神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)［56］。最近研究發(fā)現(xiàn)多黏菌素神經(jīng)毒性發(fā)生率為0%～7%，神經(jīng)毒性個(gè)案病例研究報(bào)告非常罕見［51，57］。多黏菌素引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)為：感覺異常，眩暈，視力障礙，幻覺，精神錯(cuò)亂，共濟(jì)失調(diào)或癲癇發(fā)作等癥狀，更嚴(yán)重會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)肌肉阻滯，引起呼吸暫停。這可能由乙酰膽堿的釋放被抑制或干擾乙酰膽堿受體和鈣耗竭等引起［58］。

在過去的十年中，多黏菌素越來越多用于臨床，對(duì)多黏菌素的認(rèn)識(shí)逐漸加深。目前，多黏菌素幾種上市銷售的產(chǎn)品在劑量標(biāo)識(shí)和定義等方面還沒有統(tǒng)一。對(duì)于多黏菌素藥敏試驗(yàn)仍沒有達(dá)成一致共識(shí)，腸桿菌科細(xì)菌的折點(diǎn)仍不完善；同時(shí)，因?yàn)镻K/PD數(shù)據(jù)的缺乏，在確定給藥劑量方面，如何選擇治療方案使藥效最大、毒性最小，對(duì)腎功能不全和透析患者如何應(yīng)用，均有待進(jìn)一步研究。

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Progress in Research on Polym yxin and Drug Safety

Kuang Junjian1，Chen Xingchun2（1 Department of Pharmacy，Wuzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，GuangxiWuzhou 543002，China；2 Department of Clinical Laboratory，Guangxi Zhuang Autonomous Region People's Hospital，Nanning 530021）

This paper introduce the progress in research on polymyxin（polymyxin E and polymyxin B），and reviews the chem ical structure，dosage，antim icrobial spectrum，drug sensitivity test，action mechanism，resistant mechanism，pharmacokinetics，pharmacodynam ics and toxicity of the drug.

Polymyxin E；Polymyxin B；Research Progress；Drug Safety

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.07.007

鄺俊健，男，主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：89570353@qq.com
陳杏春，女，副主任技師。研究方向：臨床微生物。通訊作者E-mail：m iclwzy@yahoo.com.cn

2016-01-24）