結(jié)直腸癌相關(guān)信號(hào)通路研究進(jìn)展

周釗牛洪欣

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結(jié)直腸癌相關(guān)信號(hào)通路研究進(jìn)展

周釗1，2，3牛洪欣1，2，3

【摘要】結(jié)直腸癌不是一種疾病而是一系列高度異質(zhì)的復(fù)雜疾病，每個(gè)患者都具有各自的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)背景。有充分的證據(jù)提示，從正常細(xì)胞到腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化歸根到底是細(xì)胞的信號(hào)調(diào)控機(jī)制發(fā)生紊亂造成的，腫瘤在形成的過(guò)程中不僅存在異常信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常對(duì)腫瘤的發(fā)生也似乎是必需的。目前發(fā)現(xiàn)與結(jié)直腸癌有關(guān)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要有Wnt-β-catenin信號(hào)通路、Hedgehog信號(hào)通路、Notch信號(hào)通路、TGFβ-Smads信號(hào)通路、Jak-STAT信號(hào)通路、Ras-Raf-MAPK信號(hào)通路、PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路。本文對(duì)結(jié)直腸癌相關(guān)信號(hào)通路的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸腫瘤； 個(gè)體化治療； 分子異質(zhì)性； 信號(hào)通路

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）不是一種疾病而是一系列高度異質(zhì)的復(fù)雜疾病，每一個(gè)CRC患者都具有各自的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)背景。臨床病理特征相似的患者，在療效和預(yù)后上均存在明顯差異。CRC的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的多級(jí)過(guò)程，包括腸上皮細(xì)胞增殖、分化、凋亡和幸存機(jī)制的進(jìn)一步紊亂［1］。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的異常貫穿腫瘤發(fā)展的各個(gè)階段。大量研究證實(shí)，結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展與細(xì)胞的凋亡和增殖失控有關(guān)。有充分的證據(jù)提示，細(xì)胞從正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞歸根到底是細(xì)胞的信號(hào)調(diào)控機(jī)制發(fā)生紊亂造成的。腫瘤在形成的過(guò)程中不僅存在異常信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，而且信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常對(duì)腫瘤的發(fā)生似乎是必需的。結(jié)直腸癌的形成同樣是細(xì)胞信號(hào)調(diào)控機(jī)制某一環(huán)節(jié)或某幾環(huán)節(jié)發(fā)生紊亂造成的。與結(jié)直腸癌有關(guān)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要有Wnt-β-catenin信號(hào)通路、Hedgehog信號(hào)通路、Notch信號(hào)通路、TGFβ-Smads信號(hào)通路、Jak-STAT信號(hào)通路、Ras-Raf-MAPK信號(hào)通路、PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路。研究結(jié)直腸癌惡性演進(jìn)過(guò)程中細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的變化，一方面可以揭示結(jié)直腸癌演進(jìn)的機(jī)制，另一方面可以推動(dòng)分子診斷技術(shù)指導(dǎo)下結(jié)直腸癌個(gè)體化治療的發(fā)展，近年來(lái)在這方面已取得顯著成果，例如現(xiàn)已應(yīng)用于臨床的腫瘤分子靶向治療。

一、Wnt-β-catenin信號(hào)通路

近年來(lái)，對(duì)Wnt基因家族成員的編碼產(chǎn)物及其生物學(xué)效應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，Wnt信號(hào)通路的異常激活與人類多種惡性腫瘤的發(fā)病有關(guān)。90％的散發(fā)性和遺傳性結(jié)直腸癌與Wnt-β-catenin信號(hào)途徑異常激活有關(guān)［2］。早期研究已證實(shí)Wnt信號(hào)途徑是一種進(jìn)化上高度保守、對(duì)控制胚胎發(fā)育有重要作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。Wnt是一種分泌型糖蛋白，通過(guò)自分泌或旁分泌發(fā)揮作用。Wnt分泌后能與細(xì)胞表面特異性受體相互作用，通過(guò)一系列下游蛋白磷酸化和去磷酸化過(guò)程，引起細(xì)胞內(nèi)β-catenin積累。β-catenin是一種多功能的蛋白質(zhì)，在細(xì)胞連接處與E-cadherin相互作用，參與形成粘合帶。而游離的β-catenin可進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)控基因表達(dá)，其異常表達(dá)或激活可引起腫瘤。

Wnt作用于其受體卷曲蛋白（frizzled，F(xiàn)rz）產(chǎn)生的跨膜信號(hào)可通過(guò)三條途徑傳達(dá)到細(xì)胞核。Wnt-β-catenin途徑被稱為經(jīng)典Wnt通路，Wnt/Ca2+途徑和PCP（the planar cell polarity）途徑被認(rèn)為是不依賴β-catenin的信號(hào)途徑。Wnt-β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的核心機(jī)制為CTNNB1編碼的β-catenin的穩(wěn)定性調(diào)節(jié)。在缺乏Wnt-β-catenin信號(hào)途徑激活的情況下，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的β-catenin會(huì)迅速被一個(gè)由核心蛋白AXIN、APC（adenomatous polyposis coli）、GSK3（glycogen synthase kinase）、CK1（casein kinase 1）共同組成的“降解復(fù)合體（destruction complex）”磷酸化［3］。降解復(fù)合體將β-catenin的N端磷酸化，并作用于蛋白酶降解蛋白，因此將細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的β-catenin維持在較低水平。當(dāng)細(xì)胞受到Wnt-β-catenin信號(hào)刺激時(shí)，Wnt蛋白與Frz和輔助受體LRP （low-density lipoprotein receptor-related protein）家族相結(jié)合，阻止β-catenin的N端磷酸化，避免β-catenin被蛋白酶降解，從而使β-catenin穩(wěn)定存在于細(xì)胞質(zhì)中，并很快進(jìn)入細(xì)胞核。在細(xì)胞核內(nèi)，β-catenin首先與轉(zhuǎn)錄因子TCF/LEF家族成員相互作用，反式作用于目的基因。目的基因通過(guò)調(diào)節(jié)正常和異常細(xì)胞的Wnt-β-catenin信號(hào)來(lái)影響細(xì)胞分化、增殖、遷移、黏附等過(guò)程。

在CRC中，90％與Wnt-β-catenin信號(hào)通路中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子突變有關(guān)，常見(jiàn)于APC或CTNNB1突變，這將導(dǎo)致Wnt-β-catenin信號(hào)通路的異常激活。多達(dá)80％的腫瘤存在β-catenin在細(xì)胞核中聚集的現(xiàn)象［3-5］。APC和CTNNB1突變相互獨(dú)立，并與不同類型的CRC有關(guān)。APC突變與家族性腺瘤性息肉?。╢amilial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）有關(guān)，CTNNB1突變與遺傳性非息肉性大腸癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC）有關(guān)。這說(shuō)明APC 與CTNNB1的突變雖然都可導(dǎo)致Wnt信號(hào)通路的異常激活，但兩者的功能卻不相同。Wnt-β-catenin信號(hào)通路與其他信號(hào)通路的相互作用可能會(huì)調(diào)節(jié)CRC中的β-catenin信號(hào)水平。Kwon等［6］發(fā)現(xiàn)膜結(jié)合Notch1可以激活β-catenin并下調(diào)β-catenin在干細(xì)胞、始祖細(xì)胞、人結(jié)直腸癌細(xì)胞的聚集。盡管對(duì)于Hedghog與Wnt信號(hào)通路的相互關(guān)系存在爭(zhēng)議，但是Hedghog信號(hào)通路能調(diào)節(jié)胃腸道腫瘤的Wnt信號(hào)通路［7-8］。最近Dong等［9］研究證實(shí)通過(guò)藥物阻斷Wnt-β-catenin信號(hào)通路可抑制結(jié)腸癌細(xì)胞株的增殖。

二、Hedgehog信號(hào)通路

Hedgehog是一種共價(jià)結(jié)合膽固醇的分泌性蛋白。Hedge信號(hào)在胚胎期控制細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，但在成人組織該信號(hào)通常處于抑制狀態(tài)。該信號(hào)通路的異常激活與人類許多惡性腫瘤的形成有關(guān)。Hg信號(hào)傳遞受靶細(xì)胞膜上兩種受體Patched（Ptc）和Smoothened（Smo）的控制。Ptc由腫瘤抑制基因Patched編碼，能與配體直接結(jié)合，對(duì)Hh信號(hào)起負(fù)性調(diào)控作用。Smo由原癌基因Smoothened編碼，與G蛋白偶聯(lián)受體同源，是Hh信號(hào)傳遞所必需的受體。無(wú)Hh信號(hào)時(shí)，Ptc抑制Smo的活性。當(dāng)Ptc突變或缺失時(shí)，Smo受體可能始終處于激活狀態(tài)，從而導(dǎo)致Hh信號(hào)的失控，進(jìn)而導(dǎo)致相關(guān)腫瘤的發(fā)生。Smo基因突變時(shí)也可以產(chǎn)生與Ptc突變相同的表征。盡管大多數(shù)結(jié)直腸癌與Wnt經(jīng)典信號(hào)通路的激活有關(guān)，但從前的研究很少可以證明結(jié)直腸癌中存在Hedge信號(hào)元件的表達(dá)。Qualtrough 等［10］發(fā)現(xiàn)良性結(jié)直腸腺瘤細(xì)胞株和結(jié)直腸腺癌細(xì)胞株均表達(dá)Hh受體Patched、Hh下游信號(hào)元件Smoothened和Gli1，證明良性結(jié)直腸腺瘤細(xì)胞和結(jié)直腸腺癌細(xì)胞均存在Hh信號(hào)自分泌。為證明Hh信號(hào)自分泌是否有助于腫瘤生存，他們用Hh信號(hào)通路拮抗劑環(huán)巴明（cyclopamine）作用于腫瘤細(xì)胞，結(jié)果環(huán)巴明可以誘導(dǎo)良性結(jié)直腸腺瘤細(xì)胞和結(jié)直腸腺癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，說(shuō)明阻斷Hg信號(hào)可能會(huì)抑制結(jié)直腸腫瘤的生長(zhǎng)。Fu等［11］發(fā)現(xiàn)配體高度甲基化的結(jié)腸癌細(xì)胞的Hh信號(hào)通路不發(fā)生配體依賴性激活，與之相反，啟動(dòng)子低度甲基化導(dǎo)致的SHH（Sonic Hedgehog）過(guò)度表達(dá)可能在原發(fā)性CRC的形成中起到關(guān)鍵作用。Yoshimoto等［12］發(fā)現(xiàn)Hh信號(hào)通路可以抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞株的炎癥通路并阻止細(xì)胞凋亡。Wang等［13］研究發(fā)現(xiàn)SHH mRNA在結(jié)直腸癌細(xì)胞中的表達(dá)高于正常組織，但與鄰近組織相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；SMO和GLI1 mRNAs在腫瘤組織中的表達(dá)高于鄰近組織和正常組織；SHH、SMO、GLI1mRNA在腫瘤組織中的表達(dá)強(qiáng)度明顯高于鄰近組織和正常組織；SHH、SMO、GLI1蛋白質(zhì)的含量高于其他組織。

三、Notch信號(hào)通路

Notch信號(hào)通路是多細(xì)胞生物進(jìn)化過(guò)程中保守的信號(hào)通路，不僅可以調(diào)節(jié)干細(xì)胞的細(xì)胞命運(yùn)和增殖，還可以調(diào)節(jié)鄰近細(xì)胞之間的旁分泌信號(hào)。Notch受體由細(xì)胞外亞基（Notch extracellular，NEC）、跨膜亞基（Notch transmembrane，NTM）、細(xì)胞內(nèi)亞基（Notch intracelullar，NIC）組成。Notch信號(hào)與其配體之間相互作用，啟動(dòng)級(jí)聯(lián)放大信號(hào)調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、增殖和凋亡。Notch信號(hào)系統(tǒng)的核心成分包括Notch受體、DSL配體和CSL DNA結(jié)合蛋白。在脊椎動(dòng)物中已發(fā)現(xiàn)4種Notch基因（Notch1、2、3、4）和5種Notch配體（Jagged1、Jagged2、Delta1、Delta2、Delta3）。Notch蛋白包含EGF樣重復(fù)序列，可以與DSL的配體亞基相互作用。Notch信號(hào)通路在結(jié)直腸癌形成中的重要作用已逐漸被人們承認(rèn)。HES1是Notch信號(hào)通路的一個(gè)轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，高水平的HSE1是Notch信號(hào)激活的標(biāo)志。有研究顯示HSE1的高表達(dá)與結(jié)直腸癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，并且是結(jié)直腸癌患者預(yù)后不良的因素［14］。Notch1和Notch3在細(xì)胞核內(nèi)的表達(dá)水平與結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)具有相關(guān)性，Notch3在細(xì)胞核中的表達(dá)水平更是與II期結(jié)直腸癌的無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存期顯著相關(guān)［15］。Dai等［16］發(fā)現(xiàn)將Jagged1沉默可以抑制結(jié)直腸癌的發(fā)展和侵襲。

Notch信號(hào)通路與Wnt信號(hào)通路在結(jié)直腸癌的發(fā)生過(guò)程中存在某種聯(lián)系，其機(jī)制尚未完全闡明。Rodilla等［17］通過(guò)微陣列基因芯片分析發(fā)現(xiàn)Wnt-β-catenin信號(hào)通路下游存在一系列可被Notch信號(hào)通路直接調(diào)控的基因。阻斷Wnt-β-catenin信號(hào)通路會(huì)下調(diào)該下游基因。缺乏β-catenin信號(hào)時(shí)，可通過(guò)γ-分泌酶抑制劑抑制下游基因的表達(dá)，也可通過(guò)活化Notch1上調(diào)下游基因的表達(dá)。Rodilla等［17］同時(shí)通過(guò)裸鼠實(shí)驗(yàn)證明在結(jié)直腸癌細(xì)胞中，Notch信號(hào)通路位于Wnt信號(hào)通路的下游，可被β-catenin介導(dǎo)的Notch配體Jagged1的上調(diào)作用激活，促進(jìn)家族性腺瘤性息肉病向結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)化。

四、TGFβ-Smads信號(hào)通路

TGFβ-Smads信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、遷移、凋亡，還能調(diào)節(jié)干細(xì)胞的修復(fù)和功能。TGFβ超家族配體能與II型絲氨酸/蘇氨酸受體結(jié)合。II型受體招募并磷酸化I型受體，I型受體反過(guò)來(lái)將受體激活型SMADs（R-SMADs）磷酸化。SMADs可以與共介質(zhì)型Smads（coSMADs）結(jié)合形成復(fù)合體。SMADs/coSMADs復(fù)合體在細(xì)胞核中作為轉(zhuǎn)錄因子參與目的基因表達(dá)的調(diào)控。至今已發(fā)現(xiàn)8種Smad蛋白，根據(jù)功能的不同可分為3類：（1）受體激活型Smads （receptor-activated Smads，R-Smads）：Smad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8；（2）共介質(zhì)型Smads（comediator Smads，coSmads）：Smad4、Smad10；（3）抑制型Smads （inhibitory Smads）：Smad6、Smad7。Smad蛋白通過(guò)銜接蛋白（如SARA和β2SP）發(fā)揮作用并與其他多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相互作用。TGFβ-Smads信號(hào)通路的下游靶點(diǎn)為關(guān)鍵的細(xì)胞周期關(guān)卡基因CDKN1A（p21）、CDKN1B（p27）、CDKN2B（p15）。

在正常腸上皮細(xì)胞，TGFβ通過(guò)抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用抑制腫瘤形成。而結(jié)直腸癌細(xì)胞可以通過(guò)抵抗TGFβ誘導(dǎo)的腫瘤抑制效應(yīng)。Smad信號(hào)的破壞會(huì)導(dǎo)致TGFβ誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖通路的激活。TGFβ還可以通過(guò)激活PI3K下調(diào)PTEN水平增強(qiáng)不依賴Smad蛋白的細(xì)胞增殖作用［18］。80％的結(jié)直腸癌與TGFβII型受體（TBR2）的移碼突變有關(guān)，這是TBR2基因上的微衛(wèi)星序列錯(cuò)誤復(fù)制的結(jié)果［19］。結(jié)直腸癌還與I型受體（TBR1）、Smad2、 Smad4的突變有關(guān)［20］。在進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中存在β2SP和Smad4缺失［21］。

五、Jak-STAT信號(hào)通路

Jak-STAT信號(hào)通路是一種細(xì)胞因子受體信號(hào)通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、免疫調(diào)節(jié)等重要生理過(guò)程。Jak是Janus kinase的縮寫，Janus是羅馬神話中的兩面神，暗示Jak具有雙重作用。Jak屬胞質(zhì)酪氨酸激酶，在細(xì)胞因子轉(zhuǎn)導(dǎo)的初始過(guò)程中起至關(guān)重要的作用。Jak與其他酪氨酸激酶不同，其內(nèi)無(wú)SH2結(jié)構(gòu)，因此具有雙重作用，既能催化與之相連的細(xì)胞因子發(fā)生酪氨酸磷酸化，又能磷酸化多種含有特定SH2區(qū)的信號(hào)分子從而使其激活。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)4種Jak（Jak、Jak2、Jak3、Tyk2）。Jak2與結(jié)腸癌相關(guān)，Tyk2與直腸癌相關(guān)［22］。Jak蛋白有7個(gè)高度保守的結(jié)構(gòu)域（JH1-JH7），C端的JH1結(jié)構(gòu)域具有酪氨酸激酶活性。STAT（signal transducers and activators of transcription）稱為信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子，是Jak的主要底物，在哺乳動(dòng)物中已發(fā)現(xiàn)7種STAT（Stat1、Stat2、Stat3、Stat4、Stat5a、Stat5b、Stat6）。Stat1、Stat3、Stat5a、Stat5b、Stat6與結(jié)腸癌相關(guān)，Stat3、Stat4、Stat6與直腸癌相關(guān)［22］。STAT蛋白含有SH2結(jié)構(gòu)域，可與特定含磷酸化酪氨酸的肽段結(jié)合。STAT蛋白存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，在未受刺激的細(xì)胞內(nèi)無(wú)活性，當(dāng)細(xì)胞受到刺激后，導(dǎo)致STAT蛋白酪氨酸磷酸化后，可與其他STAT中的結(jié)構(gòu)域結(jié)合，促使STAT蛋白二聚體化，并移位到細(xì)胞核內(nèi)。Jak-STAT信號(hào)途徑的傳遞過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單，主要由細(xì)胞因子受體、Jak、STAT三個(gè)成分組成。當(dāng)細(xì)胞因子受體與配體信號(hào)結(jié)合后，受體相關(guān)的Jak被激活，它可使STAT磷酸化，磷酸化的STAT形成二聚體進(jìn)入細(xì)胞核，與DNA結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。

大量研究表明，IL-6和Jak-STAT信號(hào)通路是結(jié)直腸癌發(fā)展的重要途徑。Wang等［23］在研究小分子Jak抑制劑AZD1480在IL-6/JAK/STAT3信號(hào)通路中的作用和其在人結(jié)直腸癌細(xì)胞株中的潛在抗腫瘤作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，AZD1480可以有效阻斷IL-6誘導(dǎo)的Jak2和STAT-3磷酸化，抑制CRC細(xì)胞的增殖并增加CRC細(xì)胞的凋亡，其抗腫瘤作用與降低Jak2和STAT-3的磷酸化水平并降低STAT-3目的基因c-Myc、cyclin D2、IL-6的表達(dá)水平有關(guān)。STAT3可以與Wnt-β-catenin、Notch、PI3K-Akt-mTOR等重要腫瘤形成相關(guān)信號(hào)通路相互作用，在潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)癌癥（CAC）的形成中起到重要作用［24］。Xiong等［25］還發(fā)現(xiàn)STAT5通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2、p16（ink4a）、p21（waf1/cip1）、p27（kip1）、E-cadherin、FAK、VEGF和間質(zhì)金屬蛋白酶等基因影響結(jié)直腸癌的生長(zhǎng)、細(xì)胞周期進(jìn)程、侵襲和遷移，通過(guò)免疫組化著色顯示在CRC形成過(guò)程中存在STAT5的下調(diào)。此外，磷酸化的STAT5主要位于結(jié)腸腺瘤細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，但卻位于正常結(jié)腸上皮細(xì)胞的細(xì)胞核中。STAT5可以在結(jié)腸癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中與p44/42 MAPK和SAPK/JNK形成復(fù)合物，證明在結(jié)直腸癌形成過(guò)程中STAT5可能與MAPK信號(hào)通路相互作用。還有研究發(fā)現(xiàn)磷酸化STAT3的表達(dá)水平與結(jié)直腸癌的分級(jí)、STAT3、JAK3呈正相關(guān)；磷酸化JAK3的表達(dá)水平與結(jié)直腸癌的TNM和Duke′s分期呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［26］。但STAT3和STAT1高表達(dá)的患者預(yù)后較好［27］。

六、Ras-Raf-MAPK信號(hào)通路

受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTKs）途徑是生長(zhǎng)因子主要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）是催化蛋白質(zhì)中酪氨酸殘基磷酸化的酶，在細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化過(guò)程中起重要作用，并與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。Ras-Raf-MAPK信號(hào)通路是目前研究的比較清楚的受體酪氨酸激酶途徑。受體酪氨酸激酶大多屬于細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體及某些癌基因編碼的產(chǎn)物，例如胰島素受體（insulin receptor）、表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血小板衍性生長(zhǎng)因子受體（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）。他們位于細(xì)胞表面，與相應(yīng)配體結(jié)合，表現(xiàn)出PTK活性。所有RTK都由3部分組成：含有配體結(jié)合位點(diǎn)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、單次跨膜的疏水α螺旋區(qū)、酪氨酸激酶活性的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。受體酪氨酸激酶活化的機(jī)制為二聚化和自身磷酸化。當(dāng)配體與受體胞外區(qū)結(jié)合后，會(huì)引起相鄰受體發(fā)生二聚化，進(jìn)而受體胞內(nèi)區(qū)的PTK被激活，彼此將對(duì)方的某些酪氨酸殘基磷酸化，該過(guò)程稱為自身磷酸化。

EGFR是研究得比較清楚的酪氨酸激酶受體，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化過(guò)程，并與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。EGFR是一種糖蛋白受體，同樣由3部分組成：含有配體結(jié)合位點(diǎn)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、單次跨膜的疏水α螺旋區(qū)、酪氨酸激酶活性的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。其特殊之處在于細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域富含半胱氨酸，并形成多對(duì)二硫鍵，其上結(jié)合糖基，是EGF的結(jié)合位點(diǎn)。當(dāng)EGF同受體細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合后，受體被激活，導(dǎo)致兩個(gè)EGFR單體形成二聚體，激活自身磷酸化。當(dāng)EGF激活其受體后，EGFR細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域磷酸化，進(jìn)而與適配蛋白Grb2（growth factor receptor-bound protein 2）上SH2結(jié)合，并引起其酪氨酸的磷酸化。磷酸化的Grb2與鳥嘌呤核苷酸交換因子Sos（son of sevenless）結(jié)合，Sos蛋白被激活，激活的Sos蛋白促進(jìn)Ras蛋白進(jìn)行GDP與GTP的交換，使Ras上的GTP/GDP比例傾向于有活性的GTP形式，從而將Ras蛋白激活。

Ras蛋白是由原癌基因ras編碼的由一條多肽鏈組成的單體GTP結(jié)合蛋白，具有弱GTP酶活性，其活性與其結(jié)合的GTP或GDP直接相關(guān)。Ras與GDP結(jié)合時(shí)無(wú)活性，磷酸化的Sos可促進(jìn)GDP從Ras脫落，使Ras轉(zhuǎn)化成GTP結(jié)合狀態(tài)而活化。Ras蛋白在進(jìn)化上高度保守，是Ras-Raf-MAPK信號(hào)通路重要的下游信號(hào)元件，該信號(hào)元件的主要功能是促進(jìn)細(xì)胞分裂。Ras蛋白活化后可與另一個(gè)原癌基因RAF1編碼的c-Raf蛋白結(jié)合，將游離在胞質(zhì)內(nèi)的Raf蛋白引至膜上。c-Raf蛋白可選擇性的與Ras-GTP相結(jié)合，使GTP迅速水解，從而起到關(guān)閉Ras蛋白功能的作用。一旦Raf被激活，就會(huì)引起一連串瀑布式的激酶鏈發(fā)生活化，即通過(guò)Ras-Raf （MAPKKK）-MEK1/2（MAPKK）-MAPK（Erk）級(jí)聯(lián)反應(yīng)將信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞核，然后對(duì)一系列轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行磷酸化以調(diào)節(jié)基因表達(dá)。

大量研究證實(shí)結(jié)直腸癌與Ras-Raf-MAPK信號(hào)通路的異常有關(guān)。近期一項(xiàng)回顧性研究［28］表明，在1492例I～I(xiàn)V期結(jié)直腸癌樣本中，Ras信號(hào)通路突變的患者占47.3％，PI3K信號(hào)通路突變的患者占14.3％，Ras信號(hào)通路與PI3K信號(hào)通路均突變的患者占9.2％。Ras信號(hào)通路與PI3K信號(hào)通路均突變與遠(yuǎn)側(cè)腫瘤、粘液性腫瘤、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性顯著相關(guān)，Ras信號(hào)通路突變的患者與Ras野生型患者相比更易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移和腹腔轉(zhuǎn)移，NRAS基因突變與肺轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。Grabocka等［29］通過(guò)研究解釋了野生型H-Ras和N-Ras蛋白促進(jìn)K-Ras突變致瘤表型的機(jī)制：K-ras突變型腫瘤細(xì)胞依靠野生型H-Ras通過(guò)有絲分裂增殖進(jìn)展；敲除野生型H-Ras或N-Ras基因促進(jìn)K-ras突變型腫瘤細(xì)胞的基因破壞；H/N-Ras野生型K-Ras突變型腫瘤細(xì)胞為G2期DNA損傷檢驗(yàn)點(diǎn)的活化依賴；敲除野生型H/N-Ras基因可阻礙K-Ras突變型腫瘤細(xì)胞Chk1的激活；野生型H/N-Ras基因可通過(guò)下調(diào)MAPK和Akt信號(hào)控制Chk1的磷酸化；敲除野生型H/N-Ras基因的K-Ras突變型腫瘤細(xì)胞對(duì)誘導(dǎo)DNA破壞的藥物高度敏感；敲除野生型H-Ras基因可增加K-Ras突變型腫瘤細(xì)胞對(duì)誘導(dǎo)DNA破壞的化療敏感性并促進(jìn)腫瘤消退。Stec等［30］研究發(fā)現(xiàn)，一線接受伊立替康和奧沙利鉑治療的KRAS突變型結(jié)直腸癌患者的OS和TTP 與KRAS野生型患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但密碼子13突變的患者較密碼子12突變的患者OS顯著延長(zhǎng)；同樣，一線接受伊立替康和奧沙利鉑治療的BRAF突變型結(jié)直腸癌患者的OS與BRAF野生型患者無(wú)差別。

七、PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路

Ras蛋白激活后，還可通過(guò)PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路影響細(xì)胞進(jìn)程。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）屬于異源二聚體脂質(zhì)家族，由一個(gè)調(diào)節(jié)亞基和催化亞基組成。多種受體能激活PI3K，PI3K的產(chǎn)物是3位羥基磷酸化的磷脂酰肌醇，不僅是細(xì)胞膜的重要成分而且可作為第二信使參與細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)。PI3K可被包括EGFR、HER2、IGF-1R、PDGFR等多種受體酪氨酸激酶激活，將PIP2轉(zhuǎn)化為PIP3。PIP3作為第二信使驅(qū)動(dòng)多種下游信號(hào)通路，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、生存、凋亡、遷移和代謝。PIK3CA作為PI3K的p110-α催化亞基，通常在包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤中發(fā)生突變［31-32］。檢測(cè)到的PIK3CA突變80％以上發(fā)生在外顯子9（密碼子542和545）的解螺旋酶域和外顯子20中的激酶結(jié)構(gòu)域（密碼子1047）。PI3K通路的下游效應(yīng)器包括Akt（蛋白激酶B）和mTOR（哺乳動(dòng)物的雷帕霉素作用靶點(diǎn)）。Akt是通過(guò)PI3K直接激活的絲氨酸-蘇氨酸激酶。mTOR是另一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，可增加mRNA編碼的細(xì)胞周期調(diào)控因子的翻譯，包括MYC、cyclin D1和一個(gè)潛在治療抑制靶點(diǎn)［33］。在PI3K-Akt-mTOR信號(hào)途徑中，抑癌基因PTEN（人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因）是通路的直接拮抗劑，PTEN表達(dá)的缺失和突變被證明和CRC預(yù)后較差顯著相關(guān)［34-35］。

盡管抗EGFR單克隆抗體（西妥昔單抗和帕尼單抗）聯(lián)合化療或單藥治療為CRC的治療帶來(lái)希望，但是50％～60％ 的Ras野生型患者不能從抗EGFR治療中獲益。一項(xiàng)初步研究通過(guò)分析110例CRC患者后發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，13.6％的PIK3CA突變型CRC患者對(duì)抗EGFR治療明顯耐藥［36］。然而矛盾的是，Prenen等［37］通過(guò)分析200例對(duì)化療耐藥并接受西妥昔單抗治療的PIK3CA突變患者發(fā)現(xiàn)，PIK3CA的突變狀態(tài)與患者對(duì)抗EGFR治療的反應(yīng)并無(wú)相關(guān)性。進(jìn)一步的研究分別分析PIK3CA基因外顯子9和外顯子20的突變情況，發(fā)現(xiàn)KRAS野生型外顯子20突變型的患者接受西妥昔單抗治療后的客觀反應(yīng)、OS、DFS顯著低于KRAS野生型外顯子20野生型的患者，而KRAS野生型外顯子9突變型與KRAS野生型外顯子9野生型無(wú)明顯差異。這就說(shuō)明KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA外顯子20突變與西妥昔單抗低反應(yīng)率顯著相關(guān)，PIK3CA外顯子20的突變情況可能是西妥昔單抗治療的分子預(yù)測(cè)標(biāo)志。

體外研究證實(shí)PIK3CA可誘導(dǎo)環(huán)氧合酶（COX-2）的表達(dá)［38］。有報(bào)道指出阿司匹林可有效預(yù)防結(jié)直腸腺瘤與結(jié)直腸癌［39-40］。這種抗腫瘤作用通常被認(rèn)為是與花生四烯酸代謝途徑相互作用，抑制COX-2的產(chǎn)生，但其具體機(jī)制尚不完全清楚。65％～85％的CRC存在COX-2的過(guò)度表達(dá)［41］。但許多特異性COX-2抑制劑，如羅非昔布和塞來(lái)昔布，由于其心血管副作用而被市場(chǎng)淘汰。近期有研究報(bào)道對(duì)PIK3CA突變的CRC患者給予常規(guī)阿司匹林治療可延長(zhǎng)生存期［42］。Domingo等［43］確定了PIK3CA突變情況對(duì)于阿司匹林作為輔助治療手段的預(yù)測(cè)價(jià)值。盡管以上兩項(xiàng)試驗(yàn)取得了理想的結(jié)果，但需要注意的是，以上兩項(xiàng)研究的患者數(shù)目相對(duì)較少（分別為60和45），未來(lái)還需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)，這與未來(lái)結(jié)直腸癌患者的管理密切相關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)［44］，在III期結(jié)直腸癌患者中，低PIK3C2G復(fù)制數(shù)量與高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，低PIK3C2G復(fù)制數(shù)量是III期結(jié)直腸癌的OS和RFS的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

綜上，結(jié)直腸癌的形成是細(xì)胞信號(hào)調(diào)控機(jī)制某一環(huán)節(jié)或某幾環(huán)節(jié)發(fā)生紊亂造成的，與結(jié)直腸癌有關(guān)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路多種多樣。每種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路都有各自獨(dú)特的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，在正常情況下起到調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化、凋亡等生理過(guò)程的作用。這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在一定程度上可相互影響，一種信號(hào)通路的激活或關(guān)閉可能會(huì)影響其他信號(hào)通路的激活或關(guān)閉，使各種信號(hào)通路相互制約，協(xié)同配合，共同參與細(xì)胞生理過(guò)程的調(diào)節(jié)。結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移過(guò)程中不一定只存在一種信號(hào)通路的異常激活，可能涉及多種信號(hào)通路的異常激活。這可能是決定結(jié)直腸癌具有高度分子異質(zhì)性的原因之一。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，會(huì)有越來(lái)越多的結(jié)直腸癌相關(guān)分子通路被發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌相關(guān)分子通路的作用機(jī)制也會(huì)逐漸闡明。雖然目前對(duì)于結(jié)直腸癌相關(guān)分子通路的作用機(jī)制仍不十分清楚，每個(gè)分子通路之間的內(nèi)在聯(lián)系也不十分明確，但深入研究結(jié)直腸癌相關(guān)分子通路必然會(huì)發(fā)現(xiàn)更多治療結(jié)直腸癌的新方法，促進(jìn)結(jié)直腸癌個(gè)體化化療和個(gè)體化分子靶向治療的進(jìn)展。

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（本文編輯：楊明）

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Research developments of the signal pathways relevant to colorectal carcinoma

Zhou Zhao1，2，3， NiuHongxin1，2，3. 1Shandong Academy of Medical Sciences， Jinan 250001， China； 2School of Medicine and Life Sciences， University of Jinan-Shandong Academy of Medical Sciences， Jinan 250022， China；3Department of Minimally Invasive Surgery， Affiliated Hospital of Shandong Academy of Medical Sciences， Jinan 250031， China
Corresponding author: Niu Hongxin， Email: sdblache@126.com

【Abstract】Colorectal carcinoma is a series of highly heterogeneous complex diseases rather than a kind of disease. Every patient with colorectal cancer has respective genetics and epigenetics backgrounds. There is ample evidence that the transformation of cells from normal cells to tumor cells is brought about by the disorder of signal regulation mechanism. There is abnormal signal transduction in the process of tumor formation， and the disorder of signal transduction seems to be necessary in tumorigenesis. The cell signal transduction pathways relevant to colorectal cancer mainly include Wnt-β-catenin signal pathway， Hedgehog signal pathway， Notch signal pathway， TGFβ-Smads signal pathway， Jak-STAT signal pathway， Ras-Raf-MAPK signal pathway and PI3K-Akt-mTOR signal pathway. This article reviewed the research developments in the signal pathways relevant to colorectal carcinoma.

【Key words】Colorectal neoplasms； Individualized therapy； Molecular heterogeneity； Signal pathway

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.03.012

基金項(xiàng)目：衛(wèi)生部醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展研究中心課題（No.W2013FZ17）

作者單位：250001 濟(jì)南，山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院1；250022 濟(jì)南，濟(jì)南大學(xué)、山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院2；250031 濟(jì)南，山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院微創(chuàng)外科3

通訊作者：牛洪欣，Email：sdblache@126.com

收稿日期：（2016-04-27）