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    HPLC法測定馬來酸氯苯那敏注射液的有關(guān)物質(zhì)

    2016-01-21 03:11:07施建國蔣宇丹季曉燕上海禾豐制藥有限公司上海201206
    上海醫(yī)藥 2015年1期
    關(guān)鍵詞:HPLC法

    施建國蔣宇丹 季曉燕( 上海禾豐制藥有限公司 上海 201206)

    HPLC法測定馬來酸氯苯那敏注射液的有關(guān)物質(zhì)

    施建國*蔣宇丹 季曉燕
    ( 上海禾豐制藥有限公司 上海 201206)

    摘 要目的:建立HPLC法測定馬來酸氯苯那敏注射液有關(guān)物質(zhì)的方法。方法:采用高效液相色譜法,色譜柱為C18柱(4.6 mm × 250 mm,5 μm);流動相為乙腈-0.857%磷酸二氫銨溶液(20∶80)(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0);流速:1.2 ml/min;檢測波長:225 nm。結(jié)果:氯苯那敏峰與雜質(zhì)A、B、C、D峰之間的分離度良好,氯苯那敏及四個雜質(zhì)的最小檢測限分別為0.017、0.016、0.077、0.030、0.053 μg/ml。結(jié)論:該法簡便、準(zhǔn)確、專屬性好、靈敏度高,可作為馬來酸氯苯那敏注射液有關(guān)物質(zhì)的檢查方法。

    關(guān)鍵詞HPLC法 馬來酸氯苯那敏注射液 有關(guān)物質(zhì)

    Determination of related substances in chlorphenamine maleate injection by HPLC

    SHI Jianguo*, JIANG Yudan, JI Xiaoyan
    (Shanghai Harvest Pharmaceutical Co. Ltd., Shanghai 201206, China)

    ABSTRACTObjective: To establish an HPLC method for the determination of related substances in chlorphenamine maleate injection. Methods: The HPLC was carried out on a C18column (4.6 mm×250 mm, 5 μm) with a mobile phase of acetonitrile - 0.857% of ammonium dihydrogen phosphate solution (20:80) (adjusted to pH 3.0 with phosphoric acid) at the flow rate of 1.2 ml/min and the detected UV wavelength of 225 nm. Results: Good separation among the peaks of chlorphenamine and impurity A, B, C, D was obtained. The detection limits of chlorphenamine and 4 impurities were 0.017, 0.016, 0.077, 0.030 and 0.053 μg/ml, respectively. Conclusion: This method is simple, accurate with good specificity and high sensitivity and can be used for the analysis of related substances in chlorphenamine maleate injection.

    KEY WORDSHPLC; chlorphenamine maleate injection; related substances

    馬來酸氯苯那敏為抗組胺藥,臨床上主要用于過敏性鼻炎、皮膚黏膜的過敏及藥疹和接觸性皮炎等[1-2]。馬來酸氯苯那敏注射液為中國藥典2010年版二部收載品種[3],有關(guān)物質(zhì)采用HPLC法,但僅對未知雜質(zhì)進(jìn)行控制。雜質(zhì)A、C為馬來酸氯苯那敏合成過程中產(chǎn)生的雜質(zhì),雜質(zhì)B、D為合成過程中的中間體,這四種雜質(zhì)均可能影響到馬來酸氯苯那敏的質(zhì)量。本法參考英國藥典2013馬來酸氯苯那敏原料有關(guān)物質(zhì)檢測方法[4],建立了馬來酸氯苯那敏注射液中有關(guān)物質(zhì)檢測的改進(jìn)方法。

    1 儀器與試藥

    Agilent 1200和 Agilent 1260高效液相色譜儀(美國Agilen公司,均配置VWD紫外檢測器); CPA225 D電子天平(德國Sartorius公司);磷酸二氫銨(分析純,國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);雜質(zhì)A(批號1370-073A3)、B(批號1376-040A1)、D(批號1370-071A4)均購自TLC Pharmachem;C(批號Y0000437)購自European Pharmacopoeia;乙腈(色譜純,F(xiàn)isher Scientific公司);馬來酸氯苯那敏注射液(規(guī)格:1 ml∶10 mg,批號Y120301本公司產(chǎn)品);水為超純水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件

    用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,以乙腈-0.857%磷酸二氫銨溶液(20∶80,用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0)為流動相,流速1.2 ml/min,檢測波長為225 nm,進(jìn)樣量20 μl。

    2.2 專屬性試驗

    取馬來酸氯苯那敏注射液1 ml,共5份,分別以下列條件試驗:①酸破壞 用稀鹽酸溶液調(diào)pH值2左右,100 ℃水浴蒸干,用流動相稀釋至10 ml;②堿破壞 用0.1 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)pH值12左右,100 ℃水浴蒸干,用流動相稀釋至10 ml;③熱破壞 于100 ℃水浴中加熱10 h,用流動相稀釋至10 ml;④氧化破壞 加30%的過氧化氫溶液2 ml,100 ℃水浴蒸干,用流動相稀釋至10 ml;⑤光破壞 置紫外光(4 500 lx)下直接照射24 h后,用流動相稀釋至10 ml。破壞后的樣品按色譜條件進(jìn)行分析,結(jié)果見圖1。

    圖1 馬來酸氯苯那敏注射液破壞試驗色譜圖

    結(jié)果表明,經(jīng)光、熱破壞,馬來酸氯苯那敏注射液無明顯降解產(chǎn)物。經(jīng)酸、堿及氧化破壞試驗,馬來酸氯苯那敏注射液明顯產(chǎn)生降解產(chǎn)物,但峰分離度均良好。

    2.3 雜質(zhì)A、B、C、D相對保留時間的確定

    取馬來酸氯苯那敏注射液1 ml,置100 ml量瓶中,分別精密加入雜質(zhì)A 5 mg、雜質(zhì)B 50 mg、雜質(zhì)C 10 mg、和雜質(zhì)D 50 mg,用流動相溶解并稀釋至刻度,搖勻。精密量取1 ml,置10 ml量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,配制成含馬來酸氯苯那敏10 μg/ml及雜質(zhì)A、B、C、D分別為5 、50 、10 、50 μg/ml的混合溶液。HPLC檢測結(jié)果見圖2。

    圖2 各雜質(zhì)與馬來酸氯苯那敏混合溶液

    結(jié)果表明,雜質(zhì)A、B、C、D的相對保留時間分別為0.2、0.25、0.8、3;校正因子分別為1.7、0.8、0.97、2.1。各雜質(zhì)峰與氯苯那敏峰的分離度均符合要求。

    2.4 有關(guān)物質(zhì)測定

    取馬來酸氯苯那敏注射液適量,加流動相稀釋制成每1 ml約含1 mg的溶液,作為供試品溶液;精密量取1 ml,置200 ml量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液。按色譜條件進(jìn)樣,記錄色譜圖至氯苯那敏峰保留時間的3.5倍。雜質(zhì)A、B、D的校正響應(yīng)分別為1.7、0.8、2.1。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰,雜質(zhì)A、B、C、D峰的相對保留時間分別為0.2、0.25、0.8、3。除溶劑峰與馬來酸峰外,雜質(zhì)A不得超過0.2%,雜質(zhì)B、C、D均不得超過0.1%,其他單雜峰不得超過0.2%,各雜質(zhì)峰面積的和不得超過1.0%。

    2.5 檢出限

    取雜質(zhì)A、B、C、D及馬來酸氯苯那敏注射液,分

    別不斷稀釋進(jìn)樣,按信噪比S/N=3計算,雜質(zhì)A、B、C、D及馬來酸氯苯那敏的最小檢測限分別為:0.016,0.077,0.030,0.053,0.017 μg/ml。

    2.6 精密度試驗

    取雜質(zhì)A、B、C、D分別配制成含5,50,10,50 μg/ml的溶液,共配制6份,分別按色譜條件進(jìn)樣,按峰面積計,RSD分別為0.18%,0.14%,0.27%,0.23%。

    2.7 耐用性試驗

    用Agela、Agilent、Kromasil等不同廠家的色譜柱(均為4.6 mm×250 mm,5 μm),分別在Agilent 1200高效液相色譜儀和Agilent 1260高效液相色譜儀上進(jìn)行試驗,結(jié)果表明不同色譜柱,不同高效液相色譜儀對雜質(zhì)的保留和檢出無顯著性差異(表1)。

    表1 耐用性試驗結(jié)果

    3 討論

    國內(nèi)無雜質(zhì)A、B、C、D對照品提供,只有進(jìn)口,價格昂貴,故考慮用相對保留時間對雜質(zhì)A、B、C、D進(jìn)行定位,結(jié)果顯示,該方法可行。此外,將同一樣品分別采用該法及中國藥典2010年版二部方法測定結(jié)果雜質(zhì)檢出分別為0.04%,0.02%,均為未知雜質(zhì)。但是中國藥典方法檢出馬來酸峰和氯苯那敏峰出峰時間較為接近,有文獻(xiàn)[5-8]對色譜條件進(jìn)行優(yōu)化,以改進(jìn)此現(xiàn)象。本法檢出馬來酸峰和氯苯那敏峰出峰時間距離較長,不易混淆。表明本法更適合馬來酸氯苯那敏注射液的有關(guān)物質(zhì)測定。

    根據(jù)中國藥典藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則[3]附錄204-206,相對響應(yīng)因子在0.9~1.1范圍內(nèi),可以用主成分的自身對照法計算含量,超出范圍時可采用相對響應(yīng)因子校正后計算,根據(jù)實驗結(jié)果本法采用相對響應(yīng)因子計算不在范圍內(nèi)的雜質(zhì)A、B、D的含量。

    馬來酸在特定條件下會轉(zhuǎn)換成富馬酸[9-11],在本法的酸、堿和氧化破壞試驗中,馬來酸附近有新的雜質(zhì)峰出現(xiàn),有可能是馬來酸部分轉(zhuǎn)換成富馬酸,需經(jīng)試驗進(jìn)一步確實。

    隨著國家對藥品雜質(zhì)要求的提高,藥品檢查有關(guān)物質(zhì)只控制未知雜質(zhì),已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,對已知雜質(zhì)的控制是未來的發(fā)展趨勢。我們在英國藥典原料標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上,對馬來酸氯苯那敏注射液有關(guān)物質(zhì)檢查進(jìn)行改進(jìn),能更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量。

    參考文獻(xiàn)

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    收稿日期:(2014-07-24)

    作者簡介:*施建國(1982-),男,助理工程師,從事藥物研發(fā)。E-mail:jian44072@126.com

    文章編號:1006-1533(2015)01-0075-03

    文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

    中圖分類號:R927.1; O657.72

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