Nucleostemin基因在人卵巢癌中的研究現(xiàn)狀

姬青春 汪露 韓世愈

卵巢癌是一種婦科生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，死亡率較高，即使經(jīng)徹底的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，并聯(lián)合化療，五年生存率仍然低于40%[1]，嚴(yán)重威脅著我國(guó)婦女的健康。浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移、化療藥物容易耐藥以及腫瘤復(fù)發(fā)是造成患者死亡的主要原因。卵巢癌的特點(diǎn)是早期浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移、易復(fù)發(fā)、易對(duì)化療藥物耐受、易造成頑固性腹水，這是造成其高死亡率、高復(fù)發(fā)率及不良預(yù)后的關(guān)鍵因素。因此，深入了解卵巢癌生物學(xué)特征，是治療卵巢癌的關(guān)鍵。

核干細(xì)胞因子(nucleostemin,NS)是一種在細(xì)胞核仁及核漿內(nèi)穿梭的GTP結(jié)合蛋白，主要定位于核仁。Tsai等[2]利用中樞神經(jīng)干細(xì)胞在體外誘導(dǎo)分化的特點(diǎn)建立的削減文庫(kù)中，分離并鑒定出的一種已知基因的新克隆。人類的NS基因定位于3p21.1，cDNA全長(zhǎng)1650bp,編碼一個(gè)由549個(gè)氨基酸殘基組成的分子量為61.8 KD的蛋白質(zhì)。結(jié)構(gòu)上,包含有NH2-末端基本結(jié)構(gòu)域(B)，一個(gè)螺旋卷曲結(jié)構(gòu)域(C)，一個(gè)COOH-末端的酸性結(jié)構(gòu)域(A),兩個(gè)GTP結(jié)合結(jié)構(gòu)域(G1,G4)以及一個(gè)位于G1和A之間的中間結(jié)構(gòu)域(I)，屬于GTP結(jié)合蛋白，通過(guò)結(jié)合GTP可以在核仁、核漿中穿梭。其在造血干細(xì)胞[3]、胚胎干細(xì)胞[4]、間充質(zhì)干細(xì)胞[5]等干細(xì)胞以及腎癌細(xì)胞[6]、宮頸癌細(xì)胞[7]、胃癌細(xì)胞[8]等腫瘤細(xì)胞系中均有表達(dá)，并且與這些腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)。在食管癌的研究中發(fā)現(xiàn)NS高表達(dá)，是新輔助化療患者復(fù)發(fā)的重要預(yù)測(cè)因子[9]。NS可能參與多種腫瘤的增殖、復(fù)發(fā)過(guò)程。有學(xué)者研究通過(guò)對(duì)NS的建模和結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)NS的GTP結(jié)合位點(diǎn)可能作為診斷標(biāo)志物和/或藥物作用靶點(diǎn)[10]。本文就NS的功能在卵巢癌中的研究進(jìn)展做一綜述，以提高對(duì)其的認(rèn)識(shí)和了解。

一、NS與細(xì)胞增殖

NS是廣泛表達(dá)于多種類型的正常增殖細(xì)胞和惡性細(xì)胞。通常，NS的表達(dá)明顯上調(diào)是由伴刀豆球蛋白A激活正常T淋巴細(xì)胞和骨髓干細(xì)胞被成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2刺激[11]。在小鼠胚胎干細(xì)胞中NS的缺失使細(xì)胞周期阻滯于S期，增加細(xì)胞的衰老和凋亡，并最終在囊胚期胚胎死亡[12]。早在非洲蟾蜍胚胎中NS也表示活躍的細(xì)胞增殖，消耗的NS導(dǎo)致增殖神經(jīng)前體細(xì)胞的減少?；谶@些意見(jiàn)，提出了與細(xì)胞的惡性狀態(tài)或分化狀態(tài)相比,表達(dá)的NS是與細(xì)胞增殖更密切相關(guān)。NS在生物學(xué)上的重要性從來(lái)沒(méi)有被人懷疑，因?yàn)樵谀遗咝纬蒣12]、胚胎發(fā)育[13]、組織再生[14]、癌進(jìn)展和細(xì)胞重組[15]過(guò)程中，它起到關(guān)鍵性的作用。干細(xì)胞因子有一個(gè)新的角色是核糖體合成的有機(jī)組成部分，特別是rRNA前體加工。NS敲除延誤32SrRNA(核糖體RAN的亞基)加工成28S rRNA的過(guò)程，此外，過(guò)度表達(dá)NS顯著促進(jìn)32 S rRNA前體的加工。在口腔鱗狀細(xì)胞癌中，NS的超表達(dá)顯著增強(qiáng)細(xì)胞的增殖和侵襲性潛力[16]。這是NS在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖作用的一個(gè)重要方面。敲除NS可能通過(guò)抑制RNA的加工和運(yùn)輸來(lái)影響細(xì)胞基因的表達(dá)。Romanova等[17]提出了類似的觀點(diǎn)，認(rèn)為敲除NS對(duì)rRNA加工、折疊和其他RNA穩(wěn)定有影響。最近的研究[13-14,18]表明由于端粒功能障礙和復(fù)制力的作用，干細(xì)胞因子可以防止DNA損傷的積累和隨后的增殖缺陷。耗盡NS可誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和/或促進(jìn)胚胎干細(xì)胞和組織干細(xì)胞的凋亡[13,19]。體外和體內(nèi)的研究證明，NS消耗可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，并導(dǎo)致抑制增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[12]。

然而,NS是通過(guò)什么樣的途徑調(diào)控細(xì)胞增殖的呢？傳統(tǒng)的研究表明，NS可以結(jié)合p53抑制其腫瘤的功能，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[2]。p53信號(hào)傳導(dǎo)通路參與細(xì)胞周期的G1期阻滯，誘導(dǎo)NS的下調(diào)。NS和p53之間的相互作用最初是Tsai and McKay報(bào)道[2]。后來(lái)，發(fā)現(xiàn)G1阻滯需要p53基因的存在。在心肌細(xì)胞中，NS通過(guò)p53信號(hào)通路發(fā)揮抗凋亡的功能[20]。最近的研究顯示，敲除NS可提高p53結(jié)合蛋白MDM2蛋白和核糖體蛋白L5及L11蛋白之間的相互作用，阻止MDM2誘導(dǎo)p53降解的泛素化的基礎(chǔ)[20]。無(wú)論在正常細(xì)胞還是腫瘤細(xì)胞中，p53基因引導(dǎo)響應(yīng)NS缺失導(dǎo)致基因的損傷[21]，然而，其他的研究也表明，NS可能有細(xì)胞增殖調(diào)控p53的獨(dú)立作用。NS主要定位在細(xì)胞核，而p53介導(dǎo)的機(jī)制發(fā)生在核質(zhì)，表明NS可能有額外的角色與核仁的功能更直接相關(guān)。p53也可能在NS中扮演另一個(gè)未知的角色，是完全獨(dú)立的。研究表明NS可能通過(guò)Wnt/β-catenin通路加快人腦膠質(zhì)瘤的增殖[22]，這還需要進(jìn)一步探索。

二、NS與細(xì)胞周期調(diào)控

在不同的研究中，NS基因缺失對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)展有不同的影響。最近在人乳腺癌細(xì)胞(MDA-MB-231)的研究中，NS敲除12 h后，導(dǎo)致S期細(xì)胞數(shù)增加和G2/M期細(xì)胞數(shù)減少，表明細(xì)胞停滯于S期[23]。劑量依賴性的研究顯示,NS敲除對(duì)細(xì)胞周期影響有明顯差異，NS大量敲除導(dǎo)致S期細(xì)胞的早期阻滯，少數(shù)細(xì)胞進(jìn)入G2/M期，而NS少量敲除導(dǎo)致S期的晚期阻滯和G2/M期細(xì)胞數(shù)量的增加[23]。在急性淋巴細(xì)胞白血病Molt-4細(xì)胞，NS消耗誘導(dǎo)G0/G1期細(xì)胞周期阻滯[24]；而在慢性粒細(xì)胞白血病，NS消耗抑制K562細(xì)胞增殖與存活率呈時(shí)間依賴性。細(xì)胞周期的研究顯示，NS消耗導(dǎo)致G1期細(xì)胞周期阻滯誘發(fā)細(xì)胞凋亡[25]；在胃癌的研究中亦是如此[26]。因此，通過(guò)大量細(xì)胞周期調(diào)控的實(shí)驗(yàn)研究，這種基因可能作為藥物治療的新靶點(diǎn)。

三、NS與端粒的穩(wěn)定

NS可以保護(hù)端粒，其過(guò)表達(dá)能顯著地調(diào)節(jié)端粒長(zhǎng)度，進(jìn)而延緩細(xì)胞衰老；但是，NS缺失可以增加端粒的損傷和突變，從而導(dǎo)致細(xì)胞的衰老[24]。端粒保護(hù)染色體是從結(jié)束復(fù)制消耗和端粒DNA與蛋白復(fù)合物組成的串聯(lián)重復(fù)序列開(kāi)始[19]。 端粒長(zhǎng)度在維持其完整性中起著至關(guān)重要的作用，超過(guò)80%的人類癌癥是由端粒酶維護(hù)[4]。端粒酶阻止造血干細(xì)胞的活性氧脅迫DNA損傷和隨后的細(xì)胞凋亡[ 27]。干細(xì)胞因子可能在協(xié)同端粒逆轉(zhuǎn)錄酶的端粒區(qū)基因的穩(wěn)定性起著重要的作用。

四、NS與基因的穩(wěn)定性

干細(xì)胞因子可能維護(hù)積極分裂的細(xì)胞，并在DNA復(fù)制的過(guò)程中促進(jìn)DNA損傷修復(fù)，修復(fù)基因組的完整性。干細(xì)胞和祖細(xì)胞在胚胎發(fā)育、成人組織再生和腫瘤的發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。為了保持自我更新的增殖，他們必須保護(hù)復(fù)制引起的脫氧核糖核酸損傷，限制了大多數(shù)分裂細(xì)胞的增殖壽命，維持基因的穩(wěn)定性。另外，復(fù)制拖延可以通過(guò)消耗內(nèi)源性核苷酸池藥物觸發(fā)(例如，羥基脲)或抑制DNA復(fù)制的活動(dòng)引起(例如，喜樹(shù)堿)。長(zhǎng)時(shí)間的拖延會(huì)導(dǎo)致復(fù)制的機(jī)械崩潰、雙鏈DNA斷裂，引起細(xì)胞周期阻滯和基因組不穩(wěn)定性[28]。研究發(fā)現(xiàn)，在間質(zhì)和端粒的染色體中NS有防止核酸損傷的作用，NS基因的保護(hù)作用已在神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)和再生肝細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，其中NS蛋白R(shí)AD51促進(jìn)DNA修復(fù)DNA損傷灶[29]。干細(xì)胞因子減少導(dǎo)致造血干細(xì)胞的DNA損傷，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而減少了自我更新的能力。事實(shí)上，NS的GTP狀態(tài)是核仁核質(zhì)循環(huán)和核質(zhì)蛋白相互作用的關(guān)鍵因素，GTP結(jié)合的主要機(jī)制是通過(guò)其穿梭于核仁和核質(zhì)控制NS的功能。例如，有研究報(bào)道NS能進(jìn)入核質(zhì)與MDM2相互作用作為結(jié)果誘導(dǎo)p53相關(guān)時(shí)的細(xì)胞周期阻滯和/或凋亡[ 10 ]，最近研究發(fā)現(xiàn)NS能夠保護(hù)端粒特異性和基因組完整性的干細(xì)胞和祖細(xì)胞[13-14，18]，筆者開(kāi)始考慮對(duì)DNA損傷的積累，實(shí)際上是核干細(xì)胞因子耗盡，而不是受損核糖體產(chǎn)生。Meng等[13]在小鼠模型分析顯示，NS神經(jīng)特異性缺失增加了自發(fā)性DNA損傷的頻率和消除神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)在神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育。NS缺失引發(fā)DNA損傷的復(fù)制依賴性獨(dú)立于p53的狀態(tài)或核糖體RNA(rRNA)合成。表明NS在維持造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的基因組穩(wěn)定性方面起主要作用。然而，最近的研究[30]表明，核仁和核糖體蛋白在癌癥的發(fā)展和老化中扮演一個(gè)新興角色，核仁活性的變化是調(diào)節(jié)發(fā)育和衰老一個(gè)關(guān)鍵的因素，其參與細(xì)胞增殖、分化的調(diào)控，并在體內(nèi)外衰老而誘導(dǎo)特定的生理效應(yīng)。

五、NS與GNL3L及在卵巢癌中的作用與表達(dá)

在神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中，相比已分化后的神經(jīng)干細(xì)胞，GNL3L在未分化的神經(jīng)干細(xì)胞表達(dá)較低。在亞細(xì)胞水平，NS高度集中在核仁，而GNL3L比NS顯示了較高的核質(zhì)強(qiáng)度和更短的核仁的保留時(shí)間。與NS相比，GNL3L的功能很少被探索，它已被證明負(fù)調(diào)節(jié)端粒長(zhǎng)度和通過(guò)TRF1穩(wěn)定促進(jìn)細(xì)胞分裂中期向后期過(guò)渡，NS，GNL3L兩個(gè)核仁蛋白獨(dú)特地穩(wěn)定MDM2和抑制p53的活動(dòng)，并可能促進(jìn)大腸癌腫瘤的形成[31]。研究表明，干細(xì)胞因子抑制引發(fā)DNA損傷而造成明顯或嚴(yán)重干擾核糖體合成，而耗盡GNL3L擾亂rRNA前體加工不造成人類乳腺癌細(xì)胞DNA損傷[24],在斑馬魚(yú)的研究中NS損失對(duì)60S核糖體大亞基的形成或在前rRNA基因轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)不同功能障礙具有重大影響，這會(huì)導(dǎo)致總蛋白合成減少。而GNL3L損失顯示輕微的rRNA的處理延遲，最終沒(méi)有明顯的影響核糖體的生物合成或蛋白質(zhì)的合成[32]。這些結(jié)果表明，在脊椎動(dòng)物的進(jìn)化，GNL3L保留了祖先的基因在核糖體的生物合成的作用，而同源特異NS獲得了一種新的基因組保護(hù)功能。

筆者前期研究發(fā)現(xiàn)，NS與卵巢腫瘤惡性度直接相關(guān)，而正常卵巢組織中沒(méi)有檢測(cè)到NS的表達(dá)，隨卵巢病變惡性度的逐漸加重NS及其調(diào)控因子cyclinD1的表達(dá)亦逐步升高，提示NS很可能通過(guò)調(diào)控卵巢癌細(xì)胞的細(xì)胞周期來(lái)影響細(xì)胞增殖，其可能是卵巢癌相對(duì)特異性分子[33]。有研究證實(shí)，NS mRNA以及NS蛋白在卵巢癌實(shí)體瘤中特異性高表達(dá)，并且NS的表達(dá)水平與病理分級(jí)正相關(guān)[34]。通過(guò)構(gòu)建了NS特異性慢病毒表達(dá)載體感染卵巢癌SKOV3細(xì)胞，當(dāng)敲除NS基因后，SKOV3細(xì)胞周期發(fā)生改變,G1期細(xì)胞的百分比顯著升高，S期細(xì)胞減少。同時(shí)，基因敲除組細(xì)胞凋亡率明顯升高，這些結(jié)果表明，NS能夠促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞增殖，并抑制細(xì)胞凋亡。上述研究均表明NS參與了卵巢癌的增殖等生物學(xué)特征。

六、總結(jié)與展望

腫瘤基因靶向治療已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)熱點(diǎn)治療方法，給卵巢癌患者帶來(lái)了希望。然而，臨床治療后腫瘤為何復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移仍然是未解之謎。研究證實(shí)，NS在腫瘤細(xì)胞的增殖，腫瘤干細(xì)胞中維持干性以及調(diào)控分化等方面發(fā)揮作用。研究也證實(shí)了NS基因參與卵巢癌細(xì)胞的細(xì)胞周期以及凋亡的調(diào)控[35]。NS基因沉默導(dǎo)致了卵巢癌細(xì)胞系SKOV3周期停滯，大量細(xì)胞滯留在G1期，細(xì)胞增殖能力降低；同時(shí)NS基因沉默也導(dǎo)致了細(xì)胞凋亡率明顯的增高。這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果從理論上證實(shí)NS基因也許可以作為卵巢癌治療的候選靶向基因。但是這需要對(duì)NS基因的作用機(jī)制以及通路進(jìn)行深入的研究，甚至需要了解NS基因在其他卵巢癌細(xì)胞系、卵巢實(shí)體腫瘤中是否發(fā)揮作用。隨著有關(guān)卵巢癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制以及新近治療方法的研究，期盼將來(lái)可以解決卵巢癌難治愈、易復(fù)發(fā)等難題，能夠?yàn)樘岣呗殉舶┑纳媛侍峁┬碌闹委熕悸泛屠碚撘罁?jù)。

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