Fabry病合并IgA腎病

梁少姍 曾彩虹

病例摘要

現(xiàn)病史 33歲女性患者，因“尿檢異常5月余”于 2015－03－18 入院。

患者2014年10月初體檢發(fā)現(xiàn)尿檢異常，2014－10－13南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科門診查尿蛋白定量1.56 g/24h，無(wú)鏡下血尿，肝、腎功能正常，血脂正常，予來(lái)氟米特20 mg/d、氯沙坦鉀片治療。2015－02－13門診復(fù)查尿蛋白定量1.41 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3萬(wàn)/ml(多形型)，血鉀3.41 mmol/L，ANA、抗ds－DNA陰性，為進(jìn)一步診治入院。病程中無(wú)水腫、皮疹、怕熱少汗、肢端疼痛、關(guān)節(jié)痛、口干、眼干、脫發(fā)等腎外表現(xiàn)，夜尿1～2次/晚。目前精神尚可，體力、食欲和睡眠正常，體重?zé)o明顯變化。

既往史 否認(rèn)肝炎、結(jié)核、瘧疾等傳染病史，否認(rèn)“高血壓”，2009年行“剖宮產(chǎn)”，2014年10月發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石，予“中藥湯劑”(具體不詳)治療2月余。

個(gè)人史、婚育史、家族史 無(wú)特殊。

體格檢查 血壓110/70 mmHg，全身皮膚無(wú)皮疹及毛囊角化，心肺體檢未及明顯無(wú)異常，下腹部可見(jiàn)一手術(shù)疤痕，雙下肢無(wú)水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液 尿蛋白定量0.93 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1.0 萬(wàn)/ml;尿 C3 10 mg/L;尿 α2－MG 4 mg/L;尿 NAG 59.3 U/(g·Cr)，RBP 0.4 mg/L，溶菌酶＜0.5 mg/L，NGAL 22.38 μg/L，腎損傷分子 1(KIM－1)0.06 μg/L，白細(xì)胞介素 18(IL－18)41.11 ng/L。

血常規(guī) 血紅蛋白130 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.7×109/L，血小板323×109/L。

血生化 白蛋白44.1 g/L，球蛋白21.9 g/L，血清肌酐(SCr)86 μmol/L，尿素氮 4.1 mmol/L，尿酸259 μmol/L，直接膽紅素 6.7 mmol/L(參考值＜6.8 μmol/L)、間接膽紅素23.5 mmol/L(參考值＜12.2 mmol/L)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶36 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶46 U/L，總膽固醇4.81 mmol/L(參考值3～6 mmol/L)，高密度脂蛋白膽固醇0.76 mmol/L(參考值1～1.8 mmol/L)，低密度脂蛋白膽固醇3.00 mmol/L(參考值1.5～3.12 mmol/L)，三酰甘油1.02 mmol/L(參考值0.28～2.2 mmol/L)，空腹血糖4.31 mmol/L，電解質(zhì)正常。α－半乳糖苷酶A活性正常(外院)。

免疫學(xué) IgG、IgA、IgE、IgM正常，類風(fēng)濕因子及抗鏈“O”正常，ANA、dsDNA陰性。補(bǔ)體C3 0.80 g/L，C4 0.18 g/L。血游離輕鏈 κ 50.14 mg/L，λ 49.33 mg/L，κ/λ=1.02。

其他 乙肝兩對(duì)半:HBsAb、HBeAb、HBcAb陽(yáng)性，余陰性。丙肝、梅毒、艾滋抗體陰性。糞常規(guī)未見(jiàn)異常。

輔助檢查

胸片 未見(jiàn)明顯異常。

心電圖 竇性心律;左心室高電壓。

超聲 腎臟:左 99 mm×34 mm×49mm，右92 mm×32 mm×46mm，腎皮質(zhì)厚度不清，皮質(zhì)回聲稍增強(qiáng)，皮髓界限欠清楚，集合系統(tǒng)左正常，右光帶分離5 mm;左腎見(jiàn)數(shù)個(gè)點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，未見(jiàn)后聲影，雙腎輪廓規(guī)則，包膜連續(xù)完整;右腎內(nèi)局部腎盂腎盞擴(kuò)張。

甲狀腺及甲狀旁腺:未見(jiàn)明顯異常。腹部:膽囊息肉;肝胰脾聲像圖未見(jiàn)占位。心臟:大致正常。

腹部CT 右側(cè)輸尿管略增寬，左腎點(diǎn)狀結(jié)石;盆腔CT平掃未見(jiàn)明顯異常。

眼底檢查 左眼瞳孔區(qū)殘膜。

雙耳純音測(cè)聽(tīng) 大致正常。

腎活檢病理

光鏡 皮質(zhì)腎組織1條，皮髓腎組織2條。28個(gè)腎小球中5個(gè)球性廢棄，3個(gè)節(jié)段硬化。余腎小球足細(xì)胞胞質(zhì)大量細(xì)小泡沫變性、呈蜂窩狀改變(圖1A)，系膜區(qū)輕度增寬，毛細(xì)血管袢開(kāi)放好，囊壁節(jié)段增厚。PASM－Masson:腎小球系膜區(qū)偶見(jiàn)嗜復(fù)紅物沉積。腎小管間質(zhì)慢性病變輕度，灶性腎小管萎縮、基膜增厚，腎小管上皮細(xì)胞偶見(jiàn)空泡變性，管腔內(nèi)見(jiàn)蛋白管型，間質(zhì)灶性單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)，小灶性纖維化。偶見(jiàn)廢棄球旁小動(dòng)脈閉鎖。

免疫熒光 IgA++(圖1B)、C3++，呈顆粒狀彌漫分布于腎小球系膜區(qū)。IgG、IgM、C1q陰性。κ輕鏈++、λ輕鏈++，呈顆粒狀彌漫分布于腎小球系膜區(qū)。

腎組織甲苯胺藍(lán)染色:腎小球足細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)大量、腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)散在深藍(lán)色嗜甲苯胺藍(lán)顆粒(圖1C)。

電鏡 電鏡下觀察1個(gè)腎小球。病變主要在腎小球足細(xì)胞，足細(xì)胞胞質(zhì)腫脹，被大量髓樣小體及斑馬小體充填(圖1D)。腎小球足細(xì)胞節(jié)段足突融合(約40% ～50%)，胞質(zhì)少量微絨毛化。腎小球系膜區(qū)輕度增寬，系膜區(qū)少量電子致密物沉積(圖1E)。腎小球毛細(xì)血管袢開(kāi)放好，基膜厚290～420 nm。腎小球基膜內(nèi)皮下及上皮側(cè)未見(jiàn)電子致密物沉積。腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)偶見(jiàn)與足細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)類似的結(jié)構(gòu)。

最后診斷 Fabry病合并IgA腎病。

討 論

青年女性患者，慢性病程，體檢發(fā)現(xiàn)少～中等量蛋白尿伴少量鏡下血尿，肝腎功能及血壓正常，無(wú)腎外表現(xiàn)。腎活檢示腎小球系膜增生伴IgA系膜區(qū)沉積，電鏡下系膜區(qū)電子致密物沉積。同時(shí)腎小球足細(xì)胞胞質(zhì)泡沫變性，甲苯胺藍(lán)染色足細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)大量嗜甲苯胺藍(lán)顆粒，電鏡下見(jiàn)腎小球足細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)大量髓樣小體及斑馬小體。最終該患者診斷為Fabry病合并IgA腎病。

IgA腎病是最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病。其臨床表現(xiàn)多樣，鏡下血尿、尿檢異常、腎病綜合征乃至急進(jìn)性腎炎綜合征。IgA腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為腎小球系膜區(qū)以IgA為主的免疫球蛋白沉積，組織學(xué)見(jiàn)腎小球系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生性病變，可伴球性硬化、節(jié)段硬化、節(jié)段袢壞死、新月體等，電鏡下腎小球系膜區(qū)電子致密物沉積，伴或不伴基膜內(nèi)皮下、上皮側(cè)電子致密物沉積。本例患者診斷符合IgA腎病。

該患者另一突出的腎臟病理表現(xiàn)是腎小球足細(xì)胞胞質(zhì)的泡沫變性，腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)亦見(jiàn)類似結(jié)構(gòu)。腎小球足細(xì)胞的空泡可能是胞質(zhì)內(nèi)貯存的物質(zhì)在光鏡制片過(guò)程中被各種試劑(如福爾馬林、二甲苯)溶解、提取后形成的結(jié)構(gòu)，提示這些物質(zhì)為脂質(zhì)成分。半薄切片甲苯胺藍(lán)染色足細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)大量嗜甲苯胺藍(lán)顆粒，超微結(jié)構(gòu)觀察發(fā)現(xiàn)足細(xì)胞胞質(zhì)溶酶體內(nèi)見(jiàn)大量“髓樣小體”及“斑馬小體”，“髓樣小體”即直徑在0.3～10 nm，圓形或致密的螺紋狀結(jié)構(gòu)，類似蔥皮樣改變，“斑馬小體”即平行排列的板層狀結(jié)構(gòu)。上述病變支持該患者Fabry病的診斷。

Fabry病腎臟病理的突出表現(xiàn)在光鏡下腎小球足細(xì)胞彌漫泡沫變性，類似蜂巢狀改變［1－2］。病變也可累及腎小球壁層上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞。隨著疾病不斷進(jìn)展，腎小球可出現(xiàn)腎小球節(jié)段硬化甚至球性硬化。腎小管上皮細(xì)胞(主要是遠(yuǎn)端小管和髓袢，近端小管上皮細(xì)胞受累少見(jiàn))，動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞甚至管周毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞亦可見(jiàn)泡沫變性。半薄切片甲苯胺藍(lán)染色示上述泡沫變性的細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)深染的顆粒狀物質(zhì)。電鏡下細(xì)胞胞漿內(nèi)為特殊的溶酶體結(jié)構(gòu)——“髓樣小體”及“斑馬小體”，其中以足細(xì)胞細(xì)胞受累最廣泛，程度最重。免疫熒光染色多為陰性。

Fabry病是X性連鎖遺傳性疾病，由于α半乳糖苷酶A缺乏，引起三聚己糖神經(jīng)酰胺(一種糖神經(jīng)鞘脂)在腎臟、血管壁和神經(jīng)系統(tǒng)等組織與器官中堆積。Fabry病男性多見(jiàn)，起病較女性早且臨床表現(xiàn)較重。腎臟表現(xiàn)為蛋白尿乃至腎病綜合征，可見(jiàn)輕度高血壓，少數(shù)患者表現(xiàn)為較嚴(yán)重的腎小管功能異常，多于60歲前發(fā)展為終末期腎病。腎外表現(xiàn)包括皮膚角質(zhì)瘤;神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可見(jiàn)肢端燒灼樣疼痛，體位性低血壓及無(wú)汗、少汗等癥狀;血管病變可引發(fā)心絞痛甚至心肌梗塞，腦供血不足可發(fā)生短暫性腦缺血甚至腦卒中;角膜混濁或萎縮，視網(wǎng)膜或結(jié)合膜扭曲，白內(nèi)障等。Fabry患者的臨床表現(xiàn)輕重不一，輕者早期不易發(fā)現(xiàn)。本例33歲女性患者，表現(xiàn)為輕度尿檢異常，尚未發(fā)現(xiàn)皮膚角質(zhì)瘤、神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管等腎外表現(xiàn)。

Fabry病分遺傳性和獲得性，本例患者無(wú)引起獲得性α半乳糖苷酶A缺乏導(dǎo)致類似病理改變的藥物胺碘酮、氯喹的使用史［3］，基因檢測(cè)將有助于Fabry病的確診。在隨訪過(guò)程中需完善該檢查。

Fabry病需與其他溶酶體病導(dǎo)致的腎組織細(xì)胞胞漿內(nèi)脂質(zhì)異常貯積的疾病鑒別［3］。尼曼－匹克病的腎臟固有細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)也可見(jiàn)斑馬小體或髓樣小體，該病是由于鞘磷脂酶缺乏導(dǎo)致神經(jīng)鞘磷脂和膽固醇在組織中過(guò)度沉積，以嬰幼兒及兒童起病多見(jiàn)，主要受累部位為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(肝臟、脾臟、骨髓)［4］。慶大霉素腎毒性亦能導(dǎo)致近端腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)髓樣小體［5］。

IgA腎病可合并糖尿病腎病、膜性腎病等。Fabry病合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡［6］、壞死性新月體性腎炎［7］亦見(jiàn)報(bào)道。既往曾報(bào)道過(guò)12例Fabry病合并 IgA 腎病的病例［8－16］(其中 2 例為同胞姐妹)，其中4例來(lái)自日本、3例來(lái)自中國(guó)、德國(guó)及捷克各2例、1例來(lái)自意大利，男女比例1∶1，年齡34±16(12～54)歲，6例患者無(wú)腎外表現(xiàn)，腎臟表現(xiàn)均為蛋白尿，多數(shù)患者存在鏡下血尿(1例無(wú)鏡下血尿，2例未描述血尿情況)，2例患者腎功能不全，伴或不伴高血壓。南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科自1997年報(bào)道第一例Fabry病以來(lái)，至今共診斷Fabry病37例，其中8例合并IgA腎病。Fabry病屬于罕見(jiàn)病，發(fā)病率較低，當(dāng)常見(jiàn)的IgA腎病診斷成立后，若同時(shí)合并Fabry病，尤其是無(wú)腎外表現(xiàn)、無(wú)家族史、女性患者，光鏡下足細(xì)胞泡沫變性范圍較少時(shí)，極其容易誤診、漏診，此時(shí)行甲苯胺藍(lán)染色及電鏡觀察尤其重要，病理醫(yī)師應(yīng)加以重視。

Fabry病與IgA腎病是否存在共同的致病機(jī)制仍不清楚。有研究認(rèn)為糖脂質(zhì)的貯積可能誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)［17］，三聚己糖神經(jīng)酰胺的類似物可誘發(fā)腎小球腎炎［18］，Whybra 等［11］報(bào)道同胞姐妹同時(shí)出現(xiàn)Fabry腎病合并IgA腎病。但I(xiàn)gA腎病作為我國(guó)最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球腎炎［19］，F(xiàn)abry病與其合并存在的可能性比較大。

小結(jié):Fabry病合并IgA腎病較罕見(jiàn)，該患者臨床表現(xiàn)較輕，腎臟表現(xiàn)為少量～中等量蛋白尿及少量血尿，無(wú)明顯腎外表現(xiàn)，通過(guò)腎活檢病理光鏡、免疫熒光、電鏡檢查診斷，基因檢測(cè)將為確診提供有力依據(jù)。

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