腎靜脈高壓與急性腎損傷

許書添 綜述 李世軍 校審

早期觀點認為心輸出量下降是導致心腎綜合征腎功能惡化的主要原因。然而，近期研究發(fā)現，靜脈淤血與腎功能惡化程度相關［1］。20世紀30年代，犬模型研究證明急性腎靜脈梗阻出現腎功能異常、腎血流減少及鈉潴留。20世紀60年代研究發(fā)現，慢性充血性心力衰竭時存在腎靜脈高壓。20世紀80年代，首次提出了腎靜脈高壓是水鈉潴留直接原因的假說。近期研究發(fā)現腎靜脈高壓導致急性腎損傷(AKI)，可能與腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、交感神經系統(tǒng)(SNS)、細胞因子通路、壓力感受器及神經活性等密切相關［2－4］。本文主要簡述腎靜脈高壓導致AKI的機制(圖1)及干預方法。

腎靜脈高壓的病理生理改變

壓力效應 腎靜脈壓升高，導致腎動靜脈壓力差縮小，腎臟血流下降，腎小球濾過壓下降，最終腎小球濾過率(GFR)急劇下降;由于腎臟血流的強大代償機制，腎臟血流不隨動脈灌注壓力的變化而改變。然而，腎靜脈壓力升高，腎實質充血，受腎包膜限制，腎間質壓力增加，最終導致腎小球毛細血管床和腎小管缺血缺氧。對腎小管的壓迫使腎小管管腔壓力增加，腎小球濾過壓下降，最終使GFR下降。20世紀50年代，動物研究發(fā)現一旦腎靜脈壓力＞15 mmHg則GFR下降。基于犬模型研究表明腎靜脈壓力在10～20 mmHg，腎間質壓力將增加6 mmHg以上［5］。腎靜脈充血導致腎間質壓力增加，與動脈壓增加產生利尿效應的病理生理機制不同。

圖1 腎靜脈高壓導致AKI的病理生理機制

神經性、肌源性機制 腎靜脈壓力升高受GFR、管球反饋(TGF)、RAAS及血管固有神經反射途徑調節(jié)。腎靜脈淤血會產生血管肌源性反應，即通過神經反射途徑調節(jié)動脈微循環(huán)［6］。采用腎靜脈部分梗阻導致血管收縮來研究神經或局部滴定α受體阻滯劑的效應，輕度腎靜脈充血會導致腎間質壓力升高，但由于固有肌源性血管擴張抵消其壓力升高效應，最終使得腎臟灌注壓維持穩(wěn)定。但隨著腎靜脈壓力進一步升高，通過腎內(腎實質受體)和腎外(腎包膜上的機械感受器經由脊髓神經傳導)神經反射途徑促發(fā)交感神經引起血管收縮，最終導致腎靜脈充血。手術或藥物阻斷交感神經可起到部分抑制靜脈充血的效應。此外，腹腔內靜脈梗阻或肝硬化動物模型發(fā)現，激活肝內、腸道和脾臟的傳入神經與交感神經興奮性增加、腎素釋放量增加和腎血流量下降有關［7］。盡管是否存在內臟－腎臟神經反射通路仍有爭議，但能肯定的是，手術或藥物達到去神經化可減少腎靜脈充血［7］。

壓力感受器 腎靜脈壓力升高源于多種因素激活機械性壓力感受器。如心力衰竭伴隨高中心靜脈壓，肝硬化伴門靜脈高壓、肝腎和脾腎靜脈充血，腸系膜靜脈血栓性疾病，腹腔高壓，靜脈因血栓、腫瘤、外傷出現梗阻等。心房利鈉肽水平升高不僅僅是靜脈充血的標志物，也是心力衰竭患者利尿利鈉效果不佳的表現。腎靜脈充血而腎間質壓力升高使得GFR下降，主要是源于心房利鈉肽失去調節(jié)TGF的作用［8］。血管壓力感受器神經網絡相當廣泛而復雜，目前尚無證據證明可通過冷凍、射波或手術去除神經壓力感受器來治療心力衰竭。

SNS和RAAS機制 早期研究發(fā)現腎靜脈梗阻心衰患者存在水鈉潴留。20世紀40年代發(fā)現單側腎靜脈狹窄的犬模型會迅速出現水鈉潴留，且與自身血壓、腎血流量或GFR無關。20世紀60年代以后也有研究發(fā)現腎靜脈狹窄后伴GFR下降會影響鈉排泄。盡管腎靜脈壓輕度升高會導致血漿腎素和醛固酮水平迅速升高，但是仍難以除外全身血流動力學變化對此影響。隨后在腎靜脈狹窄的豬模型觀察到，盡管心臟指數或全身血壓無明顯變化，但腎臟靜脈血流量減少和GFR下降，伴腎素活性和醛固酮水平升高［9］。當腎靜脈壓力高達30 mmHg，2h后會出現上述激素水平急劇可逆性變化。此現象與腹腔間隔綜合征導致腎功能不全，解壓后腎功能有所改善相類似。腹部血管解剖結構異常復雜，如交感神經興奮會影響腎臟血液灌注和腎素的釋放，最終導致門靜脈高壓而非下腔靜脈收縮。

腎實質或循環(huán)中腎素水平升高，同時血管緊張素Ⅱ的一致升高，提示可能與交感神經活性升高有關。目前對腎臟缺血時GFR下降是否會導致交感神經興奮仍不得而知［10］。

靜脈血容量機制 Fallick等［11］認為急性充血性心力衰竭是由于靜脈血管張力增加所致，血容量下降、靜脈回流量和有效血容量增加，最終心臟功能失代償。全身內臟靜脈血容量短期調節(jié)主要受交感神經活性影響，且以α腎上腺素能受體為主。因此，心力衰竭患者病情好壞與血管內血容量重新分布密切相關，而非全身水鹽總量的變化。按此理論可設計腎靜脈高壓與腎充血并存的實驗模型。如果實驗證實此理論成立，這將有利于指導藥物治療，如通過使用α腎上腺素能受體阻滯劑和(或)含有α受體的β受體阻滯劑，甚至可通過射頻消融或其他手段來抑制交感神經的活性。

內皮細胞活化 充血性心力衰竭患者血管內皮從靜止狀態(tài)激活導致促炎反應、促強氧化和促血管收縮反應［12］。在充血性心力衰竭時，心腎功能惡化，形成惡性循環(huán)。靜脈充血是內皮細胞激活的生物化學信號，可激活活性氧簇、內皮素、白細胞介素6、腫瘤壞死因子－α和一氧化氮發(fā)生氧化還原反應。在犬模型，上述指標升高預示急性液體超負荷及靜脈充血［13］。此外，人前臂血管急性充血也觀察到內皮細胞的促炎反應性改變［12］。

慢性腎臟病(CKD) 如果腎靜脈壓力持續(xù)升高，急性腎損傷逐漸演變至 CKD(即 AKI轉為CKD)。在右心負荷過重導致腎靜脈高壓的犬模型中，存在腎小球過度充血和腎小球硬化，可能與腎動脈張力增加、血管平滑肌過度肥大有關。

影響腎臟靜脈壓力的因素

心力衰竭 心源性因素導致腎功能惡化的主要原因是腎臟靜脈壓力升高。急性心力衰竭患者腎功能惡化與右房壓力相關，而與肺動脈壓、心臟指數、全身血管阻力等無關［14］。腎靜脈壓力升高引起腎臟損傷的病理生理機制很多，如中心靜脈壓升高會阻礙腎靜脈回流，降低腎臟灌注壓(平均動脈壓－中心靜脈壓=腎臟灌注壓)，當腎臟灌注壓＜80 mmHg，超過腎血流自動調節(jié)的壓力閾值，將引起腎小球濾過壓降低，導致GFR下降;腎靜脈高壓會直接引起腎間質水腫和缺血缺氧，導致腎間質壓力及腎小管內壓力增高，進一步降低 GFR［15－16］。

心臟和腎臟關系密切，急性透析質量指導組織(ADQI)將心腎綜合征分為5個亞型。其中Ⅰ型和Ⅱ型為急性和慢性心腎綜合征，均為心臟病變在先，腎臟受累在后，心功能失代償導致腎靜脈壓力增加是其重要原因。另外，肌源性反應和壓力感受器的激活、SNS和RAAS的激活及促炎反應的增強也與腎靜脈壓力升高有關。

容量超負荷 重癥患者的容量調節(jié)能力下降，易出現容量不足或負荷過重。當機體處于低血容量狀態(tài)時，液體復蘇可有效地改善心輸出量，提高平均動脈壓，從而改善腎臟灌注、避免腎臟損傷。容量過負荷可加重AKI，甚至影響預后［17］。容量過負荷會引起組織水腫，水腫阻礙氧和代謝產物的彌散，破壞組織結構，妨礙毛細血管和淋巴回流，從而可能引起器官功能障礙。

右心房壓力增高可能通過增加腎靜脈壓力，導致腎間質水腫及壓力增高，從而降低腎臟灌注。此外，由于腎臟是一個有包膜的器官，器官水腫會產生更高的反向壓力形成“囊內填塞”，進一步降低腎臟血流和腎臟灌注，尿量減少，引起更多的液體潴留甚至水腫。這一惡性循環(huán)極易導致利尿劑耐受。液體潴留會引起心肌擴張、心排量下降和全身血壓下降，腎功能進一步惡化。

腹腔高壓 20世紀早期，人們就注意到腹腔高壓常常伴隨尿量減少。近來發(fā)現，輕度腹腔高壓患者，也會出現腎功能下降。腹腔內壓力＞18 mmHg是重癥監(jiān)護患者發(fā)生AKI的獨立危險因素，且AKI的嚴重程度與腹腔壓力升高呈正相關。腹腔壓力為20 mmHg時，腎血流從621 ml/min降至488 ml/min，GFR從117 ml/(min·1.73m2)降至88 ml/(min·1.73m2)。

當腹腔內壓增高時，腎靜脈受壓，腎靜脈阻力增加，靜脈壓力隨之升高。此時腎臟灌注壓下降，進一步引起腎皮質、腎小球血流減少，GFR下降。此外，在一些惡性腫瘤引起的腹腔高壓中，腫瘤侵犯輸尿管造成尿路梗阻成為AKI的腎后性因素。

其他 肝硬化時，門靜脈壓力傳至腎靜脈，導致腎靜脈壓力增高;慢性阻塞性肺疾病急性加重時，內源性呼吸末正壓(PEEP)的升高也會引起腹腔及腎靜脈壓力增高;另外急性呼吸窘迫綜合征機械通氣治療時采用較高的PEEP也可導致腎靜脈壓力增高。綜上所述，腎靜脈高壓引起腎臟間質水腫和腎臟灌注壓下降可導致GFR下降，引發(fā)AKI。

腎靜脈高壓處理

解除病因 病因處理十分重要，對于心力衰竭患者，應該予限鹽、限水、強心、利尿、擴血管等干預措施;如果是容量負荷過重，應該在血流動力學指導下，采用利尿劑或腎臟替代治療維持液體負平衡;對于腹腔高壓綜合征，應積極采取措施降低腹腔內高壓，并適當限制液體入量。

利尿劑 利尿劑雖然在臨床上經常使用，但大量使用袢利尿劑是否造成AKI尚存爭議。大劑量使用袢利尿劑與腎功能惡化的不良后果相關。但這些觀點也存在爭議，因為接受大劑量利尿劑的患者往往病情較重或并發(fā)癥較多。心力衰竭患者接受大劑量利尿劑治療可迅速緩解淤血癥狀，雖然可能引起一過性血清肌酐增高，但與持續(xù)淤血引起腎功能惡化相比，可能對機體更為有益［18］。對于重癥患者應設定每天的液體平衡目標，并監(jiān)測每小時液體出入量，及時調整利尿劑的劑量［19］。

超濾與腎臟替代治療 腎臟替代治療是緩解腎靜脈高壓的重要方法，通過超濾去除過多液體，使中心靜脈壓降至8 mmHg，可降低腎臟充血，減少心腎綜合征的發(fā)生。有研究表明，與常規(guī)利尿劑治療相比，采用超濾技術不僅使心力衰竭患者快速改善癥狀，并且可減少呋塞米用量及其再住院率［20－21］，但需注意超濾的脫水速率及脫水目標的個體化調整，否則反而可能引起腎功能惡化。連續(xù)性血液凈化技術能保證治療過程中血流動力學穩(wěn)定，并可減少對透析依賴。

小結:腎靜脈高壓導致AKI涉及多種病理生理機制，如壓力感受器、神經體液因素、全身和局部激素因素，臨床上多見于充血性心力衰竭、肝硬化門脈高壓或者下腔靜脈血栓及腹腔高壓患者等。腎臟充血是全身內臟靜脈血容量重新分布的結果，無論是采用藥物還是超濾，均可改善心輸出量和腎臟灌注，因此有理由認為減輕腎靜脈高壓是AKI的治療靶點。

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