抗瘧藥在狼瘡性腎炎治療中的應(yīng)用

王少凡 綜述 胡偉新 審校

抗瘧疾藥物用于治療風(fēng)濕病已有100多年歷史，隨著作用機(jī)制和療效逐漸被認(rèn)識(shí)，目前已越來越廣泛地應(yīng)用于風(fēng)濕病，尤其是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的治療。最常用的抗瘧藥是氯喹(CQ)和羥氯喹(HCQ)。HCQ起效較CQ緩慢，但副作用明顯低于CQ，耐受性和安全性較好，因此臨床中大多選用HCQ。研究表明抗瘧藥通過免疫調(diào)節(jié)、抗凝、避光、改善代謝等機(jī)制發(fā)揮多種治療作用，包括降低狼瘡活動(dòng)性、保護(hù)臟器、提高生存率和減少血栓、感染等并發(fā)癥［1］，且適用于妊娠患者。雖然KDIGO已推薦HCQ作為狼瘡性腎炎(LN)治療的基礎(chǔ)用藥，但腎臟科醫(yī)師使用率仍明顯低于風(fēng)濕科，相關(guān)的臨床研究也較少。本文對(duì)抗瘧藥在SLE和LN治療中的應(yīng)用做一概述。

抗瘧藥的作用機(jī)制

免疫調(diào)節(jié)

對(duì)自身抗原表達(dá)的抑制 抗瘧藥脂溶性強(qiáng)，易穿過細(xì)胞膜進(jìn)入包括溶酶體在內(nèi)的胞內(nèi)酸性囊泡，通過提高溶酶體囊泡的pH值(1～2個(gè)指數(shù))來改變其功能，由此減少抗原肽和Ⅱ類主要組織相容性復(fù)合體(MHC)的結(jié)合，而抗原肽－MHC復(fù)合物為刺激CD4+細(xì)胞所必需，因此可使針對(duì)自身抗原肽的免疫反應(yīng)性降低。由于高親和力抗原(如細(xì)菌)不受此影響，所以抗瘧藥不會(huì)實(shí)質(zhì)性抑制針對(duì)外來抗原的免疫應(yīng)答［2］。

對(duì)Toll樣受體信號(hào)的阻斷作用 Toll樣受體(TLR)是通過激活固有免疫系統(tǒng)來誘發(fā)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞受體。其活化使樹突細(xì)胞生產(chǎn)大量的干擾素α(IFN－α)，并刺激B細(xì)胞產(chǎn)生更多的免疫球蛋白和細(xì)胞因子。研究顯示抗瘧藥對(duì)溶酶體的堿化可干擾TLR內(nèi)涵體對(duì)抗原提呈細(xì)胞的信號(hào)，以抑制TLR的活化，從而減少炎癥反應(yīng)［3］。

減少細(xì)胞因子和前列腺素 抗瘧藥通過影響巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞來抑制腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素 6(IL－6)、IFN－γ、IL－1β 和 IL－18 的產(chǎn)生［4］。同時(shí)作為前列腺素的拮抗劑可抑制磷脂酶A2，減少花生四烯酸(多種炎癥介質(zhì)的前體)生成，由此減少炎癥反應(yīng)。

抗增殖作用 抗瘧藥通過激活半胱天冬酶來促進(jìn)細(xì)胞凋亡，也可能使細(xì)胞對(duì)Fas介導(dǎo)的凋亡致敏，從而使滑膜細(xì)胞凋亡，并抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和淋巴細(xì)胞的功能［5］。

降低金屬蛋白酶活性 金屬蛋白酶參與了炎癥和免疫應(yīng)答過程?？汞懰帨p少了血漿中金屬蛋白酶基質(zhì)并提高了其抑制因子的水平［6］。

干擾DNA功能 抗瘧藥可阻斷脫氧核糖核酸酶的解聚作用，并通過抑制DNA和RNA多聚酶反應(yīng)來抑制DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄，從而干擾蛋白質(zhì)合成，阻斷DNA與抗DNA抗體反應(yīng)。

減少白細(xì)胞活化 使用抗瘧藥治療后血白細(xì)胞活化的標(biāo)記物減少，B細(xì)胞活化因子血漿平均水平降低［7］。同時(shí)抗瘧藥還可抑制中性粒細(xì)胞釋放超氧化物。

光防護(hù) 抗瘧藥可降低被紫外線照射的皮膚中IL－1β、IL－6 和 TNF 的 mRNA 水平，從而可能抑制UVB輻射產(chǎn)生的致炎細(xì)胞因子［8］。

抗凝作用 抗體介導(dǎo)的膜聯(lián)蛋白A5(AnxA5)抗凝保護(hù)物的破壞參與了血栓形成，而抗瘧藥通過顯著減少IgG連接而減少抗磷脂抗體與合包體滋養(yǎng)層的結(jié)合，也可直接減少抗磷脂抗體β2糖蛋白I復(fù)合物與磷脂雙分子層的結(jié)合，并修復(fù)AnxA5的表達(dá)［11］，同時(shí)還能抑制血小板聚集和黏附，從而預(yù)防血栓形成。

調(diào)節(jié)內(nèi)分泌代謝 抗瘧藥可以抑制內(nèi)源性膽固醇酯的水解，顯著降低三酰甘油、低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白，并提高高密度脂蛋白水平［9］。另外可以增加胰島素和受體的結(jié)合，從而提高糖耐量，減輕胰島素抵抗［10］。HCQ還可以減少25羥維生素D3羥化，由此減輕高鈣血癥。

在SLE治療中的作用

控制病情活動(dòng)、提高生存率及器官保護(hù) 1975年，首次有研究顯示服用HCQ者皮膚癥狀改善、激素用量減少、復(fù)發(fā)率降低［12］。后來的多項(xiàng)研究陸續(xù)證實(shí)了抗瘧藥對(duì)SLE病情控制、器官保護(hù)及減少并發(fā)癥方面的作用(表1)。1991年，加拿大一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究顯示相較于持續(xù)服藥者，停止HCQ治療的病人因病情惡化而必須退出研究的幾率增加(4%vs 23%，P=0.06)，復(fù)發(fā)率也明顯升高(36%vs 73%，P=0.02)［13］。而美國的 Hopkins隊(duì)列研究和LUMINA (Lupusin Minorities:Nature Versus Nurture)對(duì)照研究觀察了墨西哥和中美洲人、非裔美國人和歐洲白種人，結(jié)果表明HCQ可以減少已有臟器損害，并延長出現(xiàn)新發(fā)損害的時(shí)間，即對(duì)終末臟器提供長期保護(hù)，同時(shí)可以顯著提高人生存率［14，17］。研究者將此歸功于其心臟保護(hù)、減少復(fù)發(fā)，以及減輕慢性損傷和減少新生物形成的作用。另一項(xiàng)包括了9個(gè)拉美國家1 480例患者的GLADEL(Grupo latino Americano de Estudio del lupus Eritematoso)研究證實(shí)使用HCQ或CQ6個(gè)月以上可使總體死亡率降低38%，且效果存在時(shí)間依存性，延長用藥療程可達(dá)到更高的人存活率［20］。

表1 抗瘧藥對(duì)SLE及LN患者的病情控制及器官的保護(hù)作用

抗血栓作用 SLE患者伴發(fā)抗磷脂綜合征、血栓性微血管病及大血管血栓形成的情況并不少見，可能會(huì)造成嚴(yán)重的器官損害甚至生命危險(xiǎn)，同時(shí)長期抗凝治療帶來的出血風(fēng)險(xiǎn)及監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)帶來的依從性下降較為明顯。多項(xiàng)研究證實(shí)抗瘧藥可預(yù)防血栓形成(表2)，使用HCQ或CQ的患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于不接受此治療者［15，18］，Jung 等［22］研究顯示HCQ可使血栓的發(fā)生率減少68%。而且抗血栓作用在心磷脂抗體陽性或陰性的SLE患者中同樣顯著［23］。

在狼瘡性腎炎治療中的作用 抗瘧藥在LN的治療中作用多樣(表2)。加拿大HCQ研究組最早觀察了抗瘧藥在LN中的應(yīng)用效果，共隨訪3年，結(jié)果顯示持續(xù)服用HCQ者比停藥者腎臟復(fù)發(fā)率減少(4%vs 14%)［24］。由于此研究的樣本量較少(47例)，因此統(tǒng)計(jì)學(xué)意義較低，但其結(jié)果仍為HCQ減少腎臟復(fù)發(fā)提供了早期證據(jù)。

2005年LUMINA研究發(fā)現(xiàn)HCQ可減少SLE患者腎病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)［14］，在203例LN中79.3%接受了HCQ治療，這部分病例比未使用HCQ者更少發(fā)生Ⅳ型LN，狼瘡活動(dòng)度較低，使用的激素劑量也較?。?5］?？紤]到適應(yīng)征、用藥人次和其他未知偏差，研究者使用縱向方法進(jìn)行時(shí)間依從性分析，發(fā)現(xiàn)HCQ減少腎臟病變發(fā)生或減輕腎臟損害程度的作用依然顯著。Hopkins狼瘡協(xié)作組發(fā)表的研究報(bào)道顯示29例接受霉酚酸酯聯(lián)合HCQ治療的Ⅴ型或Ⅴ型合并增殖性病變的LN患者治療12個(gè)月時(shí)完全緩解顯著提高(64%vs 22%)［26］。另西班牙一項(xiàng)囊括206例患者的隊(duì)列研究表明LN患者服用HCQ后血清肌酐升高、高血壓、感染、血栓的發(fā)生率和死亡率均下降，發(fā)展至終末期腎病的時(shí)間也延長了［18］。GLADEL研究者報(bào)道1 141例(77%)患者接受CQ或HCQ治療超過6個(gè)月，這部分患者生存時(shí)間延長，腎臟損害發(fā)生率也較未服用抗瘧藥者顯著減少(28.4%vs 42.8%)［20］，這可能是因?yàn)榭汞懰帉?duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有益，并可減輕腎臟炎癥反應(yīng)。

這些研究結(jié)果表明抗瘧藥可能減少SLE患者腎臟損害的發(fā)生并延緩其進(jìn)展，與其他免疫抑制劑合用可提高腎臟緩解率、延長持續(xù)緩解的時(shí)間，并減少激素的累積用量。但因?yàn)檠芯繉?duì)象局限于部分人種且相關(guān)研究大多為隊(duì)列觀察，尚缺少對(duì)其他人種的及大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，是目前研究存在的不足。

在SLE患者妊娠中的應(yīng)用

妊娠可能導(dǎo)致狼瘡復(fù)發(fā)或加重腎損害，增加了母親和嬰兒發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)停用免疫抑制劑(包括抗瘧藥)更增加了這一風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)镠CQ易于穿過胎盤，孕婦和胎兒的血藥濃度相差無幾［3］，有體外試驗(yàn)表明HCQ可在胎兒小鼠的黑色素組織中沉積，因此妊娠SLE患者是否應(yīng)繼續(xù)使用抗瘧藥存在一定爭議。目前相關(guān)研究均是采用HCQ進(jìn)行治療和觀察，結(jié)果顯示HCQ沒有致畸作用，孕婦在妊娠期服用推薦劑量［＜4 mg/(kg·d)］HCQ的嬰兒發(fā)生視網(wǎng)膜病和耳毒性的風(fēng)險(xiǎn)并沒有增加［27］，同時(shí)HCQ可降低妊娠患者SLE活動(dòng)性和復(fù)發(fā)率，而停用HCQ者比妊娠期間持續(xù)服用者病情加重，需要更大劑量的激素維持。因此HCQ對(duì)妊娠期狼瘡患者安全、有效，但要把握服藥劑量，并對(duì)嬰兒進(jìn)行相關(guān)監(jiān)測(cè)。

抗瘧藥的副作用

最常見的副作用是胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉、厭食以及肝酶升高(少見)，或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(頭疼、頭暈)以及肌肉酸痛。其他副作用發(fā)生率較低，其中最重要的是視網(wǎng)膜病。

視網(wǎng)膜病 抗瘧藥與黑色素的結(jié)合性較強(qiáng)，其在黑色素儲(chǔ)存細(xì)胞中的累積易改變?nèi)苊阁wPH值，從而破壞視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的代謝，造成光感受器退化［28］。視網(wǎng)膜損害的早期癥狀是中央視野缺損和色覺缺失，該癥狀會(huì)隨著病變擴(kuò)展至中央凹和基底膜而加重。如果在最早期停用HCQ，此損害可能逆轉(zhuǎn)，但是黃斑病變大多不可逆。美國眼科協(xié)會(huì)(AAO)2011年發(fā)表的指南建議在抗瘧藥治療的第一年進(jìn)行基礎(chǔ)篩查，在累計(jì)治療5年內(nèi)不需年檢，但5年后需開始每年檢查。雖然視網(wǎng)膜病發(fā)生率較低(0.4% ～0.65%)，但有些因素可能增加其風(fēng)險(xiǎn)，包括累積服用劑量較大(＞1 000 g)、每日服用劑量較大［＞400 mg/d或＞6.5 mg/(kg·體重)］、高齡、肝/腎功能不全、已有視力受損或眼病。另外因?yàn)榭汞懰幉环e存于脂肪組織，所以肥胖患者的服藥劑量應(yīng)按去脂體質(zhì)量來計(jì)算［29］。

神經(jīng)肌肉和心臟毒性 表現(xiàn)為雙下肢進(jìn)行性肌無力，可伴有多發(fā)神經(jīng)病。急性心臟毒性包括心肌收縮力減弱、低血壓和傳導(dǎo)異常。慢性心臟毒性表現(xiàn)為心臟傳導(dǎo)阻滯，雙側(cè)心室肥厚和(或)心肌病(通常是限制性)。大多見于服藥劑量較大或腎功能不全的患者［30］。

皮膚的毒性反應(yīng) 表現(xiàn)為皮膚、黏膜黃褐色或青灰色色素沉著，多于用藥4個(gè)月后出現(xiàn)［31］?？汞懰幙赡苁剐〔糠只颊?1～2%)銀屑病加重，但尚未得到進(jìn)一步證實(shí)。

醫(yī)源性磷脂質(zhì)病 有個(gè)案報(bào)道使用HCQ治療的女性患者出現(xiàn)類似Fabry病的磷脂質(zhì)病，但DNA基因分析未見相關(guān)半乳糖苷酶基因的異常，考慮可能與長期服用HCQ抑制了半乳糖苷酶循環(huán)活性有關(guān)［32］。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 偶見引起精神失常、過度興奮或癲癇發(fā)作，所以抗瘧藥不宜用于未控制的精神異?；颊?，也不宜與中樞興奮劑或大量甲狀腺素藥物合用。對(duì)有癲癇病史的患者應(yīng)從推薦劑量的25% ～50%開始用藥，后緩慢增加劑量。

血液系統(tǒng) CQ可使葡萄糖－6－磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏者發(fā)生溶血，也可引起粒細(xì)胞缺乏和再生障礙性貧血［3］，而 HCQ則較少引起此類副作用。

小結(jié):抗瘧藥聯(lián)合其他免疫抑制劑已經(jīng)成為SLE的重要治療方案。抗瘧藥的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用能極大地改善SLE患者的療效和預(yù)后，包括提高緩解率和生存率，降低疾病活動(dòng)性，減少新發(fā)損害和感染率，延緩腎臟慢性病變，同時(shí)還有抗凝和血管保護(hù)作用。對(duì)接受抗瘧藥治療尤其是合并肝、腎功能不全的患者需密切監(jiān)測(cè)副作用的發(fā)生，其中最重要的是視網(wǎng)膜病、心臟毒性和神經(jīng)肌肉病變?？汞懰帉?duì)SLE患者包括妊娠期婦女都是有效和安全的，其益處遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)，是風(fēng)濕病及腎臟科醫(yī)師不應(yīng)忽視的治療藥物。

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